Constipation - Syndrome de l

1
Constipation - Syndrome de lintestin
irritableActualitésS Bruley des Varannes

• Alger
• 25 avril 2010

2
IBS
Simren. Gastroenterology 20091361487-90.
3
IBS pathogenesis
4
Hypothèses physiopathologiques concepts actuels
Altérations BEI
Modifications interactions microflore - hôte
Etat inflammatoire - bas grade
Anomalies sensitivo-motrices
5
SII et perméabilité paracellulaire
6
SII Augmentation de la perméabilité
paracellulaire
Piche et al. Gut 200958196-201.
7
SII Perméabilité muqueuse et score douloureux
Piche et al. Gut 200958196-201.
8
SII micro-inflammation de la muqueuse

• Infiltration mastocytes, cellules
  entérochromaffines
• Nombreux lymphocytes intra épithéliaux
• ? lymphocytes T CD4 - CD25
• ? polynucléaires neutrophiles
• Surexpression IL-1 et autres IL tissulaires
• IL-6 et IL-8 sériques ?

Sensibilisations terminaisons mécano-sensibles Con
traction FML intestinale douloureuse
9
Infiltration mastocytaire et IBS
Cellules tryptase sur biopsies coliques
Volontaire sain
Patient SII
Dégranulation accrue
Barbara et al. Gastroenterology 2004126693-702.
10
IBS association nerve fibers - mast cells
Volontaire sain
Patient SII
MC mast cells ? nerve fiber
Barbara et al. Gastroenterology 2004
11
Localisation nerveuse périmastocytaire et
symptômes douloureux
Sévérité
Fréquence
Barbara et al. Gastroenterology 2004126693-702.
12
SII évolution des concepts
résumé

• Rôle central de la perméabilité intestinale
• Réaction micro-inflammatoire locale
• Activation mastocytaire
• Redistribution mastocytaire péri-nerveuse

13
Lincoordination abdomino-phrénique
Contraction of the diaphragm
Relaxation of the anterior abdominal wall
14
Ballonnements fonctionnels / organiques Lincoordi
nation abdomino-phrénique
15
La flore digestive un rôle central dans le SII ?
  A healthy gut microbiota is an indispensable
component of gut barrier function 

• Modèle T. Spiralis
• Survenue SII au décours infections digestives
  (PI-IBS)
• Manipulations flore (antibiotiques
  probiotiques)
• Altérations quantitatives qualitatives flore
  au cours SII

16
IBS Cibles thérapeutiques potentielles
? Opioid antagonist
CB agonists
Cl- Channel Agonist
SSRIs / SNRIs/ Tricyclics
Anti-muscariniques
Serotoninergic (5-HT)
CRF antagonists
NK antagonists
Neurotrophin
CCK antagonists
CRF antagonists
Serotoninergic (5-HT)
Somatostatin analogs
a2 Adrenergic agents
GC-C agonists
2,3 benzodiazepine
k Opioid agonist
Melatonin
NK antagonists
Mesalamine Sucralfate Antibiotiques -
Probiotiques anti-protéases - stabilisateurs des
mastocytes

17
IBS axe sérotoninergique

• 5-HT3 antagonists
• alosetron - FDA approved 2000 in abdominal pain
  and discomfort in IBS-D - Ischemic colitis
  bowel perforation
• cilansetron not approved
• ramosetron not tested
• 5-HT4 agonists
• tegaserod FDA approved IBS-C female patients - CV
  effects - removed
• ATI 7505 (cisapride)
• Prucalopride in constipation (IBS ?)
• Mixed 5-HT4 agonist/5-HT3 antagonist
• renzapride mozapride.

18
SII Evolution quotidienne du pourcentage de
patients soulagés  complètement  ou
 beaucoup  lors dune poussée douloureuse
Chassany et al. Aliment Pharmacol Ther
200725111523
19
IBS Effets du métronidazole (400mgx3/j pendant
15 jours)
Symptômes


Score Ballonnement Douleur Total
Dear et al. Dig Dis Sci 200550758
20
IBS - Rifaximin
Subjective global relief at the end of each phase
Sharara et al. Am J Gastroenterol 2006101326-33.
21
Probiotiques
Souche n Durée Efficacité
(sem)
symptomatique
L.Acidophilus 29 6 OUI
L.Casei 25 20
NON L.plantarum 60 4
OUI L.plantarum 40 4
OUI L.plantarum 12 4
NON VSL 3 25 8
OUI L.salivarius B.infantis 67 8
OUI L.reuteri 54 24 NON
22
Probiotiques et IBS meta-analyse
Moayyedi et al. Gut (In press)
23
IBS Quelques futurs agents potentielsrésultats
préliminaires à confirmer

• Mélatonine
• Prégabaline
• Octréotide
• .
• Anti tachykininergiques anti NK1-NK2
• Agonistes antagonistes opioïdes (m, k, d)
• Anti CCK A (dexloxiglumide)
• Antagoniste CRF
• Activateurs canaux Cl- (lubiprosotne,
  linaclotide).
• Inhibiteurs sérine protéases

24
A suivre .
25
SII Des anomalies de la flore sont elles
détectables ?

• Flore de transit (selles)
• Altérations quantitatives - qualitatives (/-)
• Cause ou conséquences ?
• Difficulté de culture - Travaux insuffisants
  (effectifs)
• Microflore adhérente (biopsies)
• Nombre de bactéries adhérentes plus élevé
• Défaut de certaines populations (bacteroïdes
  fragilis)
• Biofilm moins diversifié (Swidsinski et al 2005)
• Travaux insuffisants

26
Agonistes 5-HT4 Amélioration du score de
ballonnement
Variation par rapport à la basale
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1









Placebo Tegaserod 6 mg b.i.d.
1 2 3 4 5 6 7 8
9 10 11 12
Semaines
ITT population - P lt0.05 versus placebo 6-point
scale 0absent, 1very mild, 2mild, 3
moderate, 4severe, 5very severe.
Lefkowitz et al. Am J Gastroenterol 199994266
27
IBS other compounds

• Adrenergic modulators
• Somatostatin
• Opioid agents
• CRH receptor antagonists
• Chloride channel activators
• CCK antagonists
• Neurokinin antagonists
• Antidepressants
• Antispasmodics
• Antidiarrheals
• Benzodiazepines
• Antibiotics
• Probiotics

28
PI-IBS Prevalence and risk factors
5 à 36 of patients following GI infection
Spiller et Garsed Gastroenterology
20091361979-88.
29
SII fermentations et pullulations bactériennes
grêles
A Tests respiratoires (lactulose glucose)
B Culture liquide daspiration du liquide
jéjunal
Posserud et al. Gut 2007 - identiques dans les 2
groupes IBS et contrôles 4
30
SII Evolution des concepts
SII-Post infectieux
Fonctions digestives
Douleur sensations
Contractions simultanées
Alimentation douleur/motricité
Hypersensibilité viscérale
SNC / SNE SN autonome
Mécanismes
Brain-Gut
Motricité
Marqueurs myoélectriques
Inflammation
Hypersensibilité viscérale
www.pubmed.gov
31
SII les mastocytes périnerveux sont plus souvent
dégranulés
Barbara et al. Gastroenterology 2004126693-702.
32
PI-IBS Prevalence and risk factors
Spiller and Garsed. Gastroenterology
20091361979-88.
33
L'intervention de la sensibilité digestive
de patientsayant une douleur
100
TEMOINS
80
60
40
20
100
200
ml
0
Ritchie. Gut, 1973