Sin t

1
NEUROENDOCRINOLOGÍA
Div. Endocrinología -Hospital C. Durand
2
(No Transcript)
3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
Enfermedades Suprahipofisarias

• Destrucción del tallo hipofisario
• Tumoral - Cirugía - Trauma - Vascular
• Lesión hipotalámica
• Tumoral - Cirugía - Trauma - Vascular
• Irradiación - Tóxicos
• Sarcoidosis - Infección
• Idiopática - Genética
• Panhipopituitarismo
• Déficit aislado de gonadotrofinas
• Déficit aislado de hormona de crecimiento

8
Enfermedades Hipofisarias

• Prolactinoma
• Acromegalia
• Enfermedad de Cushing
• Tumor productor de gonadotrofinas
• Tumores no funcionantes
• Craneofariengeoma - Quistes
• Sindrome de Sheeham
• Hipofisitis - Histiocitosis X - Sarcoidosis
• Aracnoidocele
• Infecciones - Hemocromatosis
• Aneurismas - Trombosis seno cavernoso

9
Eje Hipotálamo-HipofisarioEvaluación
Endocrinológica basal y pruebas funcionales
10
GnRH
CRH
GHRH
TRH
(-) SS
(-) DA
ACTH
PRL
GH
TSH
LH - FSH
Determinaciones basales
Pruebas funcionales
11
Evaluación de la función hipofisaria

• Estructura química
• Métodos de medición
• Limitaciones metodológicas

• Hormonas a evaluar
• Estímulos / inhibición a aplicar
• Interpretación de resultados

Resultados precisos
12
Sector Tirotrófico

Prueba de estímulo TRH
Determinación basal de TSH
Medición de TSH ultrasensible VN 0,5- 4.5U/L -
Sens. inferior a 0,01 U/L
13
Sector Adrenocorticotrófico

• Dosajes basales Cortisol (8 hs) Cortisol (23
  hs) ACTH Cortisol libre urinario
• Pruebas de estímulo/inhibición
• Prueba de ACTH rápido - Hipoglucemia insulínica -
  Prueba de CRH Inhibición con dexametasona (1
  mg, 2 mg, 8 mg)

14
CATETERISMO DE SENOS PETROSOS BILATERAL Y
SIMULTÁNEO
Vena yugular der
Vena yugular izq
ACTH ?
Senos petrosos
ACTH SD 3000 pg/ml ACTH SI1700pg/ml
Gradiente 18
Gradiente 10
ACTH Periferia170pg/ml
Cateter
Cateter
ACTH B, 2, 5 y 10 Post-estímulo
c/DDAVP Gradiente SP / P gt 2
15
Sector Gonadotrófico
Pruebas de estímulo GnRH Clomifeno HCG (LH)
Medición de LH- FSH - testosterona
16
Sector Prolactínico
Pruebas de estímulo ?
TRH
Dosaje de PRL en condiciones basales
Medición de PRL
17
Sector Somatotrófico

• Pruebas de estímulo
• Hipoglucemia insulínica
• Ejercicio-Propanolol
• Clonidina
• Arginina
• Glucagon
• Carbi Dopa
• GHRH

• Prueba de inhibición
• TTOG

Medición de GH
IGF-1 / BP-3
18
Adenomas Hipofisarios
19
Clasificación de Adenomas Hipofisarios

• La 1ª. clasificación de adenomas hipofisarios,
  distinguía por afinidad tintorial del citoplasma
• Acidófilos , Basófilos y Cromofobos
• Clasificación según tamaño tumoral y grado de
  invasividad
• G I, G II, G III, G IV
• Clasificación Funcional por tipo celular,
  secreción tumoral y citogenética.
• INMUNO-HISTOQUÍMICA Y MICROSCOPIO ELECTRONICO
• Se identifican 17 tipos de adenomas, c/u con su
  propia morfología, inmunohistoquímica y
  características biológicas

20
Clasificación Funcional de Adenomas Hipofisarios

• GH adenomas
• Densamente Granulados 8
• Poco Granulados 9
• PRL adenomas
• Densamente Granulados 0,5
• Poco Granulados 30
• GH y PRL adenomas
• Mixtos 4,5 Stem cell 3,5 Mamosomat 1,
  5
• ACTH adenomas
• Densamente granulados 8
• Poco Granulados lt0,5
• Silentes 6
• Adenomas Glicoproteicos
• LH/FSH/Sub alfa 2,5
• TSH adenomas lt1
• Null Cell adenomas 17
• Oncocitomas 6
• Plurihormonales 2,5

21
Adenoma Hipofisario. Clasificación clínica
Clinicamente No Funcionantes
Funcionantes PROLACTINOMA Sind. de
Amenorrea-Galactorrea SOMATOTROPINOMAS
Acromegalia CORTICOTROPINOMAS Sind. de
Cushing TIROTROPINOMAS Hipertiroidismo
secundario GONADOTROPINOMAS Sind. de
hiperestimulación ovárica y Pubertad precoz
(Diagnóstico Inmunohistoquímico)
GONADOTROPINOMAS FSH , LH, Sub-alfa , FSH b,
LHb silentes ACTH ACTH silente GH GH
silente INACTIVOS - para todas las hormonas
(cromófobos veros) NULL CELL
22
Diagnóstico por imágenes
23
Borde Superior convexo
24
Hipófisis en el Embarazo
25
Hiperplasia hipofisaria
26
Micro-adenoma
27
Macroadenoma
28
(No Transcript)
29
(No Transcript)
30
(No Transcript)
31
Macroadenoma
32
Macroadenoma
33
APOPLEJÍA HIPOFISARIA RMI inicial
34
APOPLEJÍA HIPOFISARIA RMI a 6 meses del
tratamiento corticoideo
35
APOPLEJÍA HIPOFISARIA RMI a 3 años del cuadro
inicial
36
PROLACTINA
37
HIPOTÁLAMO
DOPAMINA (-)
LACTOTROPO
38
Familia PRL/GH/LP PRL, GH y LP tienen secuencias
similares de a.a. Comparten homología genómica,
estructural, inmunológica y biológica
39
EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN LA MUJER
MAMA
Con otras hormonas estimula el desarrollo del
tejido mamario y la lactancia
Durante el embarazo, junto con estrógenos,
progesterona y lactógeno placentario (en
presencia de insulina y cortisol) induce un
crecimiento adicional del tejido mamario, para la
producción de leche





Después del parto, la caída abrupta de estrógenos
y progesterona, permite la iniciación de la
lactancia
40
EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN LA MUJER
MAMA
Junto con otras hormonas estimula el desarrollo
del tejido mamario y la lactancia

Durante el embarazo, en conjunción con
estrógenos, progesterona y lactógeno placentario
(en presencia de insulina y cortisol) induce un
crecimiento adicional del tejido mamario, para la
producción de leche


Después del parto, la caída abrupta de estrógenos
y progesterona, permite la iniciación de la
lactancia


41
(No Transcript)
42

• PRL
• Recientemente se la asoció a una gran familia de
  citoquinas hematopoyéticas
• PRL como Citoquina
• su receptor es miembro de superfamilia del
  receptor de citoquinas
• adopta estructura postranslacional similar a la
  de citoquinas
• actúa sobre células del sistema inmune

43
(No Transcript)
44
Causas de Hiperprolactinemia

• Enfermedades Hipotalámicas
• Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma, Glioma,
  Hamartoma, Quistes
• Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis,
  Histiocitosis X)
• Radiación cerebral

45
Causas de Hiperprolactinemia

• Enfermedades hipofisarias
• Prolactinoma
• Acromegalia
• Enfermedad de Cushing
• Gonadotrofinoma
• Tumores no secretorios
• Sección del tallo hipofisario
• Silla turca vacía
• Otros tumores (MTS, Meningioma, Germinoma)
• Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC)

46
Causas de Hiperprolactinemia

• Drogas
• Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida,
  clorpromazida, flufenazina, haloperidol,
  domperidona, metoclopramida)
• Otras (reserpina, metildopa, verapamil,
  estrógenos, opiáceos, cimetidina)
• General
• Hipotiroidismo
• Insuficiencia renal crónica
• Cirrosis
• Lesiones de pared torácica

47
Causas de Hiperprolactinemia

• Fisiológicas
• Estrés
• Embarazo
• Lactancia
• Período neonatal
• Ejercicio
• Sueño
• Relación sexual
• Idiopática

48
HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER
Sindrome de Amenorrea-Galactorrea Chiari-Frommel
(postparto), Ahumada-Del Castillo ó
Forbes-Albright
Oligo/amenorrea
Galactorrea
Retraso puberal
Infertilidad
Cefalea
Alteración del campo visual
Oftalmoplejía
Hipogonadismo hipogonadotrófico
49
HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON
SINTOMAS Y SIGNOS
Disminución de libido y erección
Cefalea
Ginecomastia - Galactorrea
Alteración del campo visual
Oligospermia - Astenospermia
Oftalmoplejía
Disminución volumen del ejaculado
Retraso puberal
Hipogonadismo hipogonadotrófico
50
PROLACTINOMA

• Es el adenoma hipofisario más frecuente
• El cuadro clínico depende de
• sexo
• edad de presentación
• tiempo de hiperprolactinemia
• tamaño del tumor

51
Hiperprolactinemia Tumoral e IdiopáticaAlternati
vas terapéuticas- Agonistas Dopaminérgicos
- Cirugía
52
(No Transcript)
53
Tratamiento de la Hiperprolactinemia Tumoral e
Idiopática con Cabergolina

• Levalle O. y col.
• División Endocrinologia, Hospital Durand
• Revista de la Sociedad Argentina
• de Endocrinología y Metabolismo, 1999

54
Objetivos

• Evaluar
• la efectividad de CAB en hiperprolactinemia
  tumoral e idiopática
• la evolución del tamaño tumoral
• la tolerancia y su efectividad ante resistencia a
  otros agonistas dopaminergicos

55
Población

• Pacientes 39 32 mujeres, 7 varones
• Edad 17 a 49 años
• Diagnósticos Macroadenomas 8 Microadenomas
  21 Idiopáticos 10

• Tratamientos previos BEC 22
• Intolerancia 18/24
• Resistencia 5/24

56
Población Síntomas pretratamiento

• Amenorrea-galactorrea 18/32
• Oligomenorrea 8/32
• Oligomenorrea-galactorrea 4/32
• Amenorrea 1/32
• Disfunción sexual 7/7
• Cefalea 17/39
• Trastornos visuales 2/39
• Déficit de talla 1/39
• Retraso puberal 1/39
• Hipotiroidismo 1/39

57
Métodos

• Duración 6 meses
• Dosis inicial 0.25-0.5 mg/sem
• Dosis máxima hasta 5 mg/sem

• PRL basal y cada mes
• RNM basal y 6to. mes en macroadenomas
• Campimetría basal y 6to. mes en macroadenomas
• Registro de efectos adversos

58
Prolactina sérica bajo cabergolina
XEE
59
Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en los
tres grupos de pacientes
60
Evaluación cualitativa tratamiento con CAB
Macroadenomas n8

• Reducción del tamaño tumoral en 4 casos (1
  desarrolló fístula de LCR)
• 2 con resistencia a BEC no mejoraron
• 5 normalizaron PRL
• Efectos colaterales leves-moderados en 4

61
Evaluación cualitativa tratamiento con CAB
Microadenomas n21

• 18 normalizaron los niveles de PRL
• De 3 con resistencia a BEC, 1 obtuvo mayor
  descenso de PRL sin normalizarla
• Efectos adversos leves-moderados en 6 (2 debieron
  suspender por efectos adversos severos)

62
División Endocrinología, Hosp. Durand
63
N

Normal
6
18,2
Grande
8
24,2
Doble Piso
12
36,4
Destruída
4
12,1
Fantasma
3
9,1
64
TRATAMIENTO DEL PROLACTINOMA
DEL VARON - (
N 62)
CIRUGIA 16 pac.
AGONIST. DOPAMINERG. 46 pac.
65
(No Transcript)
66
Trat. Inicial
Mejoría
Post Cx
Mejoría
Cirugía
1/14
Agon.Dopam.
9/13
Agon.Dopam
29/37 (78.4)
39/51 (76.5)
Mejoría Total
67
(No Transcript)
68
MACROPROLACTINEMIAFRECUENCIA Y HALLAZGOS
CLÍNICOS PRECIPITACIÓN CON POLIETILENGLICOL
(PEG)

• División Endocrinología
• Hospital Durand, Buenos Aires

69

• La PRL circula en 3 formas moleculares
• 1) PRL nativa
• 2) PRL grande (Big PRL)
• 3) Macroprolactina (Big-Big PRL)
• Formas 2 y 3 baja o nula actividad biológica
• Método ideal de detección cromatografía
• Test de precipitación con PEG se usa en clínica
  para identificar Macroprolactinemia (big-big PRL)

70
(No Transcript)
71

• MACROPROLACTINEMIA
• Se asocia a falta de síntomas atribuídos a la
  hiperprolactinemia trastornos del ciclo,
  galactorrea y disfunción sexual masculina
• Objetivo analizar las características clínicas y
  los hallazgos de imágenes en pacientes con
  hiperPRL en los cuales se constató el predominio
  de macroPRL y compararlos con pacientes con
  predominio de PRL Nativa

72
Conclusiones

• Frecuencia de MacroPRL en pacientes con
  hiperPRL 21
• Galactorrea
• hallazgo habitual que se asoció a transtornos del
  ciclo en la mayoría de los casos con PRL Nativa
• pero fue un síntoma aislado en el grupo con
  MacroPRL
• Frecuencia de imágenes patológicas en hipófisis
  muy inferior en el grupo con macroPRL

73
Funciones de la Prolactina
REPRODUCCION
OSMO-REGULACION
COMPORTAMIENTO
INMUNO-REGULACION
ACTUA A NIVEL
Endocrino
Paracrino
Autocrino
74
Prolactina y Sistema inmune
75
PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE

• Estructura relacionada con la familia de
  citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH,
  factor estimulante de granulocitos-macrófagos)
• Síntesis hipófisis, placenta, mama y linfocitos
  T
• Receptores en Linfocitos T y B y en Macrófagos.
  Modula la función del sistema inmune, estimulando
  la proliferación y supervivencia de aquéllas
  células

76
PRL COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA

• En el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a
  CRH
• Los corticoides mantienen el metabolismo global y
  la supervivencia durante el estrés, pero inhibe
  la respuesta inmune (el mecanismo principal es la
  inducción de apoptosis de progenitores de
  Linfocitos T)
• PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona

• CONCLUSION a nivel neuro-inmune, PRL y
  glucocorticoides antagonizan sus acciones

77
FUNCION DE PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA
INMUNE

• Estructura relacionada con la familia de
  citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH,
  factor estimulante de granulocitos-macrófagos)
• Síntesis hipófisis, placenta, mama y linfocitos
  T
• Receptores en Linfocitos T y B y en Macrófagos.
  Modula la función del sistema inmune, estimulando
  la proliferación y supervivencia de aquéllas
  células

78
PROLACTINA COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA

• En el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a
  CRH
• Los corticoides mantienen el metabolismo global y
  la supervivencia durante el estrés, pero inhibe
  la respuesta inmune (el mecanismo principal es la
  inducción de apoptosis de progenitores de
  Linfocitos T)
• PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona

• CONCLUSION a nivel neuro-inmune, PRL y
  glucocorticoides antagonizan sus acciones

79
Balance between the counteracting effects of PRL
and glucocorticoids of lymphocyte progenitors
Dex - PRL
- Dex PRL
Survival
Immune system balance
Lymphocyte Death
Lymphocyte Proliferation
From Clevenger C. et al, J Endocrinol (1998)
80
APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURAS

• La manipulación de los niveles de PRL pueden ser
  de utilidad clínica
• 1) Hay niveles elevados de PRL en pacientes con
  rechazo al transplante cardíaco
• 2) La disminución de niveles de PRL con dopamina
  (en UTI) disminuye la respuesta inmune
• 3) La PRL modularía la sobrevida de los injertos
• 4) Existe asociación entre niveles elevados de
  PRL y severidad del Lupus Eritematoso Sistemico

81
APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURAS

• Estos datos sostienen la utilidad potencial de
  intervenir farmacológicamente sobre el complejo
  PRL/r-PRL
• El desarrollo de fármacos capaces de bloquear la
  expresión de PRL/r-PRL y/o la acción a nivel
  endocrino, paracrino, autocrino parece tener un
  gran futuro

82
Incidentaloma Hipofisario
83
Definición

• - Masa tumoral en la región selar
• - Hallada incidentalmente a través de estudios
  neuroradiológicos
• - En ausencia de síntomas y/o signos
  endocrinológicos o neurológicos relacionados con
  la misma

84
Incidentaloma HipofisarioHallazgos de Autopsia

• 1936 Costello 22,5 225/1000)
• 1982 Chambers 24 (24/100)
• Lesiones gt3 mm Microadenomas (14 ), Quistes de
  la pars intermedia, Infartos, Focos de MTS,
  Abscesos y Quistes epidermoides
• Lesiones lt 3 mm Quistes de Pars intermedia y
  microadenomas
• 1990 Molitch de 9472 sujetos, 81 imágenes
• 34/81 (42) tuvieron IH positiva para PRL
• Solo se hallaron 3 macroadenomas

85
Incidentaloma HipofisarioHallazgos
Neuroradiológicos

• Hall RMI en 100 individuos asíntomáticos, 10
  lesiones 3-6 mm
• Chambers 10/50 sujetos asintomáticos con zonas
  hipodensas (gt3 mm) por TAC
• Altura de hipofisis normal 3 a 9 mm en series
  neuroradiológicas en mujeres sanas de 15-30 años
• En 600 pacientes de varias series, 6, excede 7
  mm, en 1 excede los 8 mm y en 0,5 excede los 9
  mm

86
(No Transcript)