PADR

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PADRÕES DE HERANÇA Complicações nos Padrões
Clássicos

• Genética Humana
• Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

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DOENÇAS MONOGÊNICAS

• -mendelianas
• -padrões de transmissão
• Autossômica dominante
• recessiva
• Ligadas ao X dominante
• recessiva
• Ligadas ao Y
• história familiar
• Heredograma
• Cada indivíduo carrega
• 10 alelos mutantes (heterozigose)

Qual o risco ?
Qual a doença ?
3
Exemplo de variabilidade em uma família. (Desenho
de Iuri Tavares de Souza Casaes).
http//www.qualibio.ufba.br/txt072.html
4
HEREDOGRAMA representação de indivíduos
relacionados por ascendência comum, através
de símbolos
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HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE homens
mulheres   transmissão de pais para filhos
presente em todas as gerações         afetados
têm pais afetados não afetado não transmite o
caráter risco - 50
Acondroplasia Neurofibromatose Doença de
Huntington S. Marfan S. Ehlers Danlos
6
afetado
normal
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• Acondroplasia
• Tipo de nanismo (defeito no
• Crescimento ósseo matriz de
• colágeno) - 4p16.3 Gene FGFR3
• (receptor 3 do fator de crescimento)
• Incidência ? 1 em 10.000
• membros curtos
• macrocefalia
• nariz em sela
• tórax achatado
• lordose lombar
• Homozigoto - fenótipo mais grave
• 80 - mutações novas

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(No Transcript)
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Variações de dominância

• Dominância incompleta ou semidominante o
  fenótipo do heterozigoto é intermediário aos dos
  dois homozigotos.
• Ex. acondroplasia o homozigoto afetado é
  mais grave e morre (letal)
• Codominânciaa expressão de cada alelo pode ser
  detectada
• Ex. grupo sanguíneo ABO (A e B codominantes e
  dominantes sobre O)
• -Traço falcêmico HbAS
• Quase-dominante progênie de um casamento de um
  portador heterozigoto (Aa) de uma doença
  recessiva com um homozigoto afetado (aa) ? 50
  afetados ? imita uma doença AD

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Herança Quase Dominante
OU
Herança Pseudodominante
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HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA homens
mulheres   afetados com genitores normais risco
- 25 genitores freqüentemente
consagüíneos casais afetados 100 de filhos
afetados
12
portador
portador
Fenilcetonúria Hemocromatose Fibrose
cística Albinismo D. Tay-Sachs
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ALBINISMO
pele clara e rosada, olhos azul acinzentados ou
róseo-claros e cabelos esbranquiçados
Tirosina ? Dopamina tirosinase ?
MELANINA
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MEDIDA DA CONSANGUINIDADE COEFICIENTE DE
PARENTESCO

• Possíveis consequências do casamento
  consanguíneo proporção de genes em comum
  (compartilhado)
• Coeficiente de parentesco medida da proporção de
  genes em comum ? uma pessoa recebe metade de seus
  genes de cada genitor
• Coeficiente de correlação entre o genitor x
  prole 1/2

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Aconselhamento Genético para Primos em 1o. Grau

• Casamento consanguíneo (A E) favorece
  homozigose de um gene recessivo ? compartilham um
  par de avós (C e F)
• a P de que o casal A E compartilhe o mesmo
  alelo de uma possível doença é 1/8 ? este é o
  coeficiente de parentesco para primos em 1o. Grau

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Aconselhamento genético para Primos em 1o. Grau

• Criança nascida de pais não consanguíneos corre
  risco de 1 de apresentar qualquer doença
  recessiva (homozigose por origens distintas), e
  2 de ter defeitos condicionados por outros
  mecanismos.
• Total 3
• criança nascida de casal de primos em 1o. Grau
  corre este mesmo risco 3 6 (de homozigose
  por origem comum) Total 9
• Se o casal já tiver filho afetado por doença AR
  risco de 25

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HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X homem gt
mulher        afetados são filhos de mulheres
portadoras         afetados têm 100 de filhas
portadoras e nenhum filho afetado portadoras têm
50 de filhos afetados e 50 de filhas
portadoras afetados são ligados por elo feminino
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• Exemplos
• Daltonismo verde-vermelho
• - genes em Xq28
• Hemofilia
• -gene do fator VIII em Xq28
• Síndrome do X Frágil
• -gene FRAXA em Xq28
• Distrofia Muscular Duchenne
• -gene em Xp21.2

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(No Transcript)
20

• Distrofia Muscular Duchene (DMD)
• Incidência 1 em 3.500 meninos
• gene distrofina Xp21
• proteína da fibra muscular
• 1/3 mutações novas (deleções)
• 3-5 anos fraqueza muscular, dificuldade de
• correr e subir escadas
• progressão da doença lordose lombar,
• pseudo-hipertrofia das panturrilhas
• falha respiratória e cardíaca
• morte na segunda década (18 anos)

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(No Transcript)
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Gene DMD 2,4Mb 79 éxons 14 Kb transcrito 2/3
deleção mutação frameshift (altera módulo de
leitura) Hot spots primeiros 20 éxons, e 45-53
Distrofina músculo e neurônios do córtex
cerebral Ligador entre a laminina extracelular e
actina intracelular
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Imunohistoquímica para Distrofina
Padrão Normal
Distrofia Muscular Duchene
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HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X mulheres gt
homens     pai afetado tem 100 de filhas
afetadas e nenhum filho afetado         mãe
afetada heterozigota tem 50 de filhos de ambos
os sexos afetados mãe afetada homozigota tem
100 de filhos afetados
Raquitismo Hipofosfatêmico Incontinência
pigmentar
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• Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina
  D ligado ao X
• retardo do crescimento ossificação anormal
• baixa estatura
• raquitismo grave
• arqueamento dos membros inferiores
• absorção renal de fosfato ?
• fenótipo suave em mulheres

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• Herança ligada ao Y
• genes herdados apenas pelos homens, com os pais
  passando para seus filhos
• Ex bordas cabeludas das orelhas (homem
  porcupine)

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• Caracteres Limitados ao Sexo
• são transmitidos autossomicamente, porém só se
  expressam em um sexo.
• Ex Puberdade precoce limitada ao sexo masculino
  (AD) ? não penetrante em mulheres heterozigotas
• -meninos afetados ? caracteres sexuais
  secundárias e surto de crescimento aos 4 anos
• - mutação no gene do receptor de hormônio
  luteinizante ? ativa a ação sinalizadora dos
  receptores mesmo na ausência do hormônio

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• Caracteres Influenciados pelo Sexo
• se expressam em ambos os sexos, mas com
  frequências bem diferentes
• Exemplos
• Hemocromatose (AR)
• (defeito no metabolismo do ferro)
• Calvície

mais comum nos homens
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Alopécia feminina Autossômica recessiva
Alopécia masculina Autossômica dominante com
penetrância variável
http//www.sandro.com.br/Calvicie/body_calvicie.ht
ml
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COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES GENEALÓGICOS CLÁSSICOS
Penetrância Expressividade Pleiotropia He
terogeneidade genética Antecipação Expansão
de Trinucleótídeos Imprinting
genômico Mosaicismo Germinativo Mosaicismo
Somático
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PENETRÂNCIA (P) de indivíduos com o gene e
que manifesta a doença Penetrância completa
NF1 (P 100) Penetrância incompleta - síndrome
da mão fendida (P 70) Retinoblastoma (P
90)
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Penetrância relacionada à idade

• Doenças com início tardio ? o fenótipo pode
  manifestar até o vida adulta ? penetrância
  relacionada à idade
• Ex. Doença de Huntington ? sintomas a partir de
  30 anos
• ? alguns portadores do gene jamais
  desenvolverão os sintomas ? penetrância reduzida

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EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL intensidade da
expressão do fenótipo da doença fenótipos de
gravidade variável com genótipos iguais causas
efeitos ambientais, interação de outros genes
(modificadores), tipos diferentes de mutações
(alelos diferentes) NEUROFIBROMATOSE  TIPO
I               
34
http//home.t-online.de/home/dr.katalinic/home_eng
.htm
http//www.bium.univ-paris5.fr/sfhd/musee/image19.
htm
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Outros exemplos de expressividade variável

• Osteogênese imperfeita defeito do colágeno tipo
  I
• tipo I (AD) forma mais leve
• tipo II (AR) forma mais grave (morte
  intra-uterina)
• tipo III (AD) forma rara (não é letal)
• tipo IV (AD)
• S. Marfan

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PLEIOTROPIA ? um gene mutante ? efeitos
fenotípicos diversos


Síndrome de Marfan sistema ocular miopia e
descolamento da retina sistema
esquelético membros longos e finos peito de
pombo escoliose aracnodactilia sistema
cardiovascular prolapso de válvula
mitral defeito fibras elásticas tecido
conjuntivo (gene FBN-1 fibrilina 1
15q21) Osteogênese imperfeita ossos, dentes e
esclerótica
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HETEROGENEIDADE GENÉTICA

• Fenótipos similares, mas determinados por
  diferentes genótipos
• Heterogeneidade de Lócus único fenótipo da
  doença causado por mutações em diferentes lócus
  em famílias diferentes
• Heterogeneidade Alélica fenótipos aparentemente
  diferentes causados por diferentes mutações
  alélicas no mesmo lócus

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HETEROGENEIDADE DE LÓCUS
Osteogênese Imperfeita defeitos na formação dos
ossos fraturas ósseas desenvolvimento anormal dos
dentes escleróticas azuis diferentes genes
(cromossomos 8 e 17) ?subunidades da tripla
hélice do pró-colágeno
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Osteogêneses Imperfeita
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HETEROGENEIDADE DE LÓCUS
Surdez (S. Usher) mutações em 8 lócus
diferentes- AR Casamento de dois afetados
(mutações em genes diferentes) ? prole normal
(heterozigotos compostos)
S. Ehlers-Danlos defeito da estrutura do
colágeno Formas 10 tipos (AD, AR e XL)
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HETEROGENEIDADE ALÉLICA

• Diferentes mutações alélicas no mesmo lócus
  causam quadros clínicos distintos
• Anemia Falciforme (HbS) e HbC
• mutação no 6o. aminoácido da cadeia beta da
  globina
• Gene da distrofina D. Muscular Becker
• D. Muscular Duchenne

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ANTECIPAÇÃO EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS

• Tendência que algumas condições dominantes e
  variáveis têm de se tornarem mais graves em
  gerações sucessivas (Mutação Dinâmica)
• Espansões instáveis de trinucleotídeos
• Número de trincas aumenta a cada geração ?
  anomalias na expressão e no funcionamento do gene
  ? Antecipação
• A gravidade ou a idade de início têm correlação
  com o número de repetições tende a aumentar à
  medida que o gene vai sendo transmitido às novas
  gerações
• Mecanismo pareamento desalinhado
• Síndrome do X Frágil (CGG)
• Distrofia Miotônica (CTG)
• Doença de Huntington (CAG)

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Síndrome do Cromossomo X Frágil

• Principal causa de RM hereditário
• Frequência 11250 RN masculinos
• Quadro Clínico RM, orelhas grandes em abano,
  face alongada, prognatismo,
• macroorquidismo, hiperatividade

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Síndrome do Cromossomo X Frágil

• Marcador Citogenético fra(X)(q27.3)

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Síndrome do Cromossomo X Frágil

• Molecular Gene FMR1 (Fragile X Mental
  Rertadation 1) FRAXA
• Expansão de trinucleotídeos CGG região 5 do
  primeiro éxon
• Número de cópias de CGG polimórfica
• -normal 7 52 repetições
• -pré-mutação 60 200 repetições
• -mutação completa gt 200 1000 repetições

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(No Transcript)
47

• Distrofia Miotônica (19)
• fraqueza muscular
• palpebras caídas
• Calvície frontal
• expressividade variável
• idade de início variável
• Congênitatransmissão materna
• mutação dinâmina (CTG?3)
• 5-30 repetições normal
• 50-2000 afetado

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• Doença de Huntington (4p16)
• repetições CAG (região codificante do gene)
  ?poliglutaminas
• 10-26 normal,
• 27-35 pré-mutação,
• 36-41 penetrância reduzida,
• gt 40 (média 46) afetados
• idade de manifestação inversamente proporcional
  ao nº repetições ? antecipação a cada geração
• Precoce herança paterna
• Tardia herança materna
• demência progressiva
• movimentos coréicos

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Repetições GTC Alça na cadeia recém
sintetizada Introdução 3 repetições GTC
PAREAMENTO DESALINHADO POR DESLIZE DAS FITAS
provoca variação na extensão das repetições em
tandem ? causa inserção ou deleção na fita
recém-sintetizada
50
IMPRINTING GENÔMICO Processo em que genes
específicos são diferencialmente marcados
durante a gametogênese parental ? expressão
diferencial de alelos dependendo da origem
materna ou paterna
Imprinting confirmado Materno 7, 14 e
15 Paterno 6, 11, 14 e 15
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IMPRINTING GENÔMICO Certas características só se
manifestam quando herdadas do genitor de
determinado sexo
Síndrome de Prader-Willi gene SNRPNm del(15q11q1
3)pat (70) ou dissomia maternaupd(15)mat
(30) Baixa estatura Mãos e pés
pequenos Obesidade severa Polifagia RM brando a
moderado
Síndrome de Angelman gene E6-APp del(15q11q13)ma
t (70) ou dissomia paterna upd(15)pat
(3-5) Síndrome da criança feliz RM grave Boca
grande
52
http//www.assis.unesp.br/egalhard/Estruturais.
htm
53
Processo do imprinting evento epigenético
?alterações na cromatina que afeta a expressão
gênica, sem alterar a sequência de DNA? Forma
reversível de inativação gênica Metilação do
DNA?Empacotamento da cromatina ?Replicação do DNA
Metilação pré-existente apagada ? desmetilação
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MOSAICISMO

• Duas ou mais linhagens celulares geneticamente
  diferentes mutações pós-zigóticas
• mosaicismo somático mutação somática clone de
  células mutantes ? anomalia segmentar
• Ex Neurofibromatose segmentar tipo II

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MOSAICISMO

• Mosaicismo Germinativo
• genitor não afetado transmitindo uma doença para
  os descendentes ? doença hereditária de novo
• mutação em uma célula da linhagem germinativa ou
  precursora ? atingindo parcela dos gametas
• Ex Osteogênese imperfeita
• tipo II
• Hemofilias A e B
• DMD