Do

1
ANTIANGINAL ILAÇLAR

• Doç.Dr.Murat KesIm
• KTÜ TIp FakültesI
• FarmakolojI AnabIlIm DalI

2
DERSIN AMACI VE HEDEFLERI

• Angina pektorisin tanimi yapar
• Angina pektoris fizyopatolojisini açiklar
• Anginal sendromlar nelerdir sayar
• Klinikte kullanilanilan antianginal ilaçlar
  nelerdir siniflandirir
• Antiianginal ilaçlarin antianginal etki
  mekanizmalari nelerdir açiklar
• Antianginal ilaçlarin kullanildiklari yerler,
  antianginal etkileri, farmakokinetik özellikleri,
  farmasötik sekilleri, yan etkileri nelerdir
  açiklar

3
ANGINA PEKTORIS

• Kalp dokusunun oksijenlenmis kana gereksinimi ile
  kalbe koroner arterler içinden sunulan kan
  miktari arasindaki dengenin bozulmasi sonucu
  meydana gelen ve kendini retrosternal siddetli
  agri ile gösteren semptomatik geçici myokard
  iskemisidir.

4
STABIL ANGINA
NORMAL
ATEROM PLAGI
TROMBUS
ATEROM PLAGIN BÜYÜMESI
STABIL OLMAYAN ANGINA
AKUT MYOKARD INFARTÜSÜ
5
ATEROSKLEROTIK PLAGA BAGLI KORONER DAMARLARDA
STENOZ OLUSUMU
STENOZA BAGLI ENDOTEL ZEDELENMESI VE DISFONKSIYONU

1. NITRIK OKSID VE PROSTOGLANDIN SALGILANMASININ
   AZALMASI VE VAZODILATATÖR ETKINLIGIN ORTADAN
   KALKMASI
2. EGZERSIZ SIRASINDA SEMPATOADRENAL SISTEMIN
   REFLEKS STIMÜLASYONUNA BAGLI SALIVERILEN
   KATEKOLAMINLERIN (ADRENALIN VE NORADENALIN)
   VAZODILATATÖR ETKINLIGININ ORTADAN KALKMASI

6
ANGINAL SENDROMLAR

1. STABIL ANGINA (efor anginasi veya klasik angina)
   ( 95)
2. STABIL OLMAYAN ANGINA (unstable angina)
3. AKUT MYOKARD INFARKTÜSÜ

7
STABIL ANGINA (EFOR ANGINASIKLASIK ANGINA)

• Olgularin 95ini olusturur.
• Efor (egzersiz), stres, anksiyete veya soguga
  maruz kalma gibi myokardin oksijen gereksinimini
  artiran durumlar geçici iskemiye ve angina
  nöbetlerine neden olur.
• Nöbete yol açan durumun geçmesi (eforu kesme
  gibi) iskeminin ona bagli ventrikül disfonksiyonu
  ile EKG bozukluklarinin düzelmesine neden olur.

8
STABIL OLMAYAN ANGINA (UNSTABIL ANGINA)

• Istirahat halinde ortaya çikar.
• Stabil angina nöbetine göre uzun sürer.
• Olgularin 30unda girisim yapilmazsa birkaç saat
  içinde akut myokard infarktüsüne dönüsür
  (preinfarksiyon angina).
• Istirahatte gelen 20 dakikadan fazla süren ve tek
  doz sublingual nitrogliserin ile düzelmeyen
  anginal agri tipik bir klinik özelligidir.

9
AKUT MYOKARD INFARKTÜSÜ

• Kalici miyokardiyal hasarla sonuçlanan akut
  miyokardiyal iskemi sürecidir.
• Anginal agri-Miyokard iskemisinin en belirgin
  bulgusu
• Sessiz iskemi bulgulari
• Agri yok
• EKG degisiklikleri (T dalgasi degisiklikleri, ST
  depresyonu) mevcut
• AMI olgularinin 25inde infarktüs sessiz
  (agrisiz) olusmakta.

10
AMI TIPLERI

• Q dalgasiz MI
• ST segment elevasyonsuz MI
• VARYANT NGINA
• AMInün enzimatik bulgulari olmadan istirahatte
  olusan ve reversible ST-segment yükselmesi olan
  bir klinik sendromdur.

11
ANTIANGINAL ILAÇLAR

• Angina pektoris nöbetlerinin önlenmesi ve
  geçirilmesi için kullanilan vazoaktif ilaçlara
  antianginal ilaçlar denir.

12
ANTIANGINAL ILAÇLAR

• Nitratlar (yinelenen dozlarda sublingual veya
  oral ya da i.v infüzyonla)
• Beta blokörler
• Kalsiyum kanal blokörleri
• Oral aspirin
• Glikoprotein IIb/IIIa reseptör blokörleri
  (antiagregant)
• Heparin (antikoagülan)

13
ANTIANGINAL ETKININ MEKANIZMALARI

• Koroner arterde ve damar yataginda vazodilatasyon
• Kalbin presarjinin ve postsarjinin azaltilmasi
  ile yaptigi isin hafifletilmesi
• Kalbin hemodinamiginin düzeltilmesi
• Kalp üzerindeki sempatik dürtünün azaltilmasi

14
KORONER ARTERDE VE DAMAR YATAGINDA VAZODILATASYON

• Iyi bir koroner dilatatör ilaç
• Koroner damar yataginda güçlü vazodilatatör etki
  yapmali
• Diger damar yataklarini ileri derecede
  genisletmemeli
• Arteriyel kan basincini fazla düsürmemelidir.
• Kan basincinin fazla düsmesi sadece koroner
  perfüzyon basincini düsürerek degil, kalbin atis
  hizini refleks olarak artirarakta koroner kan
  akimi üzerine olumsuz etki yapar.

15
KORONER ÇALMA (CORONARY STEAL) OLAYI

• Vazodilatör ilaç, myokardda saglam damarlari,
  organik obstriktif lezyon gösteren damarlara göre
  daha fazla genisleterek kanin iskemik bölgeden
  iskemik olmayan bölgeye dogru yönlendirilmesine
  neden olur. Bu olaya koroner çalma olayi denir.
• Tikanikligin ileri derecede oldugu olgularda
  koroner çalma olayi daha belirginlesir.
• Bu durum koroner dilatatörlerin ilerlemis angina
  olgularinda parodoksik olarak angina nöbetini
  siklastirmalarinin nedenidir.

16
KALBIN ART-YÜKÜNÜN VE ÖN YÜKÜNÜN AZALTILMASI ILE
YAPTIGI ISIN HAFIFLETILMESI

• Organik nitratlar ve kalsiyum kanal blokörleri
• Sistemik damar yataklarinda venülleri ve
  arteriyolleri genisleterek kalbe venöz dönüsü
  azaltirlar. Böylece kalbin art yükünü (presarj,
  preload) hafifletirler.
• Aorta içindeki basinci düsürüp kalbin sistolde
  yenmesi gereken yükü yani ön-yükü (postsarj,
  afterload) azaltirlar.
• Kalbin yaptigi mekanik isi iki yönden
  hafifletirler ve oksijen gereksinimini düsürürler.

17
KALBIN HEMODINAMIGININ DÜZELTILMESI

• Organik Nitratlar ve kalsiyum kanal blokörleri
  egzersiz sirasinda sol ventrikül diyastol sonu
  basincindaki anormal yükselmeleri düzeltirler.
• Bu durum ventrikülün diyastol sirasinda yeterince
  genisleyememesi, iskemi sonucu ventrikülün
  sistolik fonksiyonunun bozulmasi, kalbin kendine
  gelen kani disari pompalamakta güçlük çekmesine
  bagli olusur.

18
KALP ÜZERINDEKI SEMPATIK DÜRTÜNÜN AZALTILMASI

• Beta-blokör ilaçlar, myokarda hücrelerinin
  beta-adrenerjik reseptörlerini bloke ederek
  sempatik tonusu azaltirlar. Böylece oksijen
  gereksinimini düsürürler.

19
Antianginal ilaçlarin terapötik etkinliklerinin
degerlendirilmesi
Ilacin koroner
kan akim hizinda yaptigi degisme TERAPÖTIK
DEGER Kalbin yaptigi mekanik iste
olusturdugu degisme
Pay Myokarda saglanan oksijen miktari Payda
Myokardin gereksindigi oksijen miktari
Klinikte myokardin oksijen tüketiminin indirekt
bir göstergesi Sistolik kan basinci X kalp hizi
20
SINIFLANDIRMA

• ORGANIK NITRATLAR
• BETA ADRENERJIK RESEPTÖR BLOKÖRLERI (BETA
  BLOKÖRLER)
• KALSIYUM KANAL BLOKÖRLERI
• DIGER ILAÇLAR

21
ORGANIK NITRATLAR(NITROVAZODILATÖRLER)

• Anginapektoris nöbetinin geçirilmesi ve önlenmesi
  (primer kullanim yerleri)
• Diger ilaçlara yardimci olarak
• Akut koroner sendromlarin
• Konjestif kalp yetmezligi
• Hipertansif durumlar
• Kontrollü hipotansiyon olusturulmasi gibi
  durumlarda kullanilirlar.

22
VAZODILATATÖR ETKI MEKANIZMALARI

• Büyük arter ve venleri
• Arteriyolleri
• Venülleri (en duyarli olanlardir) düz kas
  hücreleri üzerindeki direkt etkisi ile
  gevsetirler.
• Organik nitratlarin vazodilatatör etkileri damar
  düz kas hücrelerinden NO (nitrik oksid)
  salivermelerine baglidir.
• Organik nitratlar, düz kas hücreleri içine
  girerler. Orada indirgenmis serbest sülfidril
  yani tiol (-SH) grubu içeren organik dogal
  maddelerle (sistein, asetilsistein gibi) stabil
  olmayan S-nitrozotiol türevlerine dönüsürler. Bu
  ara ürünler, organik nitratlarn NO
  salivermelerini potansiyalize eder.

23
R-(O-NO2)n R SH R-(O-NO2)n-1
R S-NO NO R-S-S-R

Inaktif Aktif GTP

s.g.siklaz s.g.siklaz

sGMP

(Düz kas gevsemesi) R-(O-NO2)n
Organik nitrat R SH Endojen tiyol
bilesikleri R S-NO Nitrozotiyol
bilesigi NO Nitrik oksid R S-NO
Inaktif disülfir bilesigi
24
ENDOTELIAL NITRIK OKSID

• Bu madde endojen nitrovazodilatatördür.
• Endotelial NOnun etkisini önleyenler
• Hemoglobin (NO yu baglayip inaktive eder)
• Metilen mavisi (guanilat siklazi inaktive eder)

25
NITRATLARIN ANTIANGINAL ETKILERI

• Esas olarak sistemik kan dolasiminda yaptiklari
  hemodinamik degisiklige baglidir.
• Koroner dolasimda yaptiklari etkilerin
  antianginal etkinlige katkilari ikinci plandadir.

26
NITRATLARIN ANTIANGINAL ETKILERI (I)

• Bu ilaçlar venül ve venleri genisleterek kanin
  periferde göllenmesine neden olurlar. Böylece
  kalbe venöz kan dönüsü azalir.
• Sonuçta ventriküllerin diyastol sonu hacmi,
  gerilimi, oksijen tüketimi azaltilmis olur.
• Nitratlar kalbin presarjini (preload)
  azaltirlar.Buna ikincil olarak kalp atis hacmi
  azalir.

27
NITRATLARIN ANTIANGINAL ETKILERI(II)

• Nitratlar arteriyolleri genisleterek total
  periferik damar rezistansini düsürürler.
• Böylece sistolde sol ventrikülün önündeki yükü
  yani postsarji (afterload) azaltirlar. Bu kalp
  atis hacminin azalmasi ve ortalama kan basincinin
  düsmesine neden olur.
• Kalbin kani aortaya pompalarken yenmesi gereken
  basincin ve yaptigi isin azalmasi oksijen
  tüketiminde düsmeye neden olur.

28
NITRATLAR

• Nitratlar kan basincini düsürdüklerinden refleks
  olarak tasikardi olustururlar.
• Diger düz kasli yapilar üzerindeki etkileri
• Nitratlar sadece damar düz kas hücrelerini degil,
  bütün düz kaslarida (mide-barsak kanali, brons,
  ureter) gevsetirler.
• Oddi sfinkterlerini ve safra kanallarini
  gevsetirler.
• Morfinin yaptigi safra koligine karsi
  nitrogliserin kullanilabilir.

29
FARMAKOKINETIK ÖZELLIKLERI

• Organik nitratlar liposolubl maddelerdir.
• Ciltten ve özellikle mukozalardan kolayca absorbe
  edilirler.
• Bu nedenle sublingual, transdermal ve oral
  uygulanirlar.
• Oral alindiktan sonra gastrointestinal kanaldan
  çabuk absorbe edilmelerine ragmen sistemik
  biyoyararlanimlari düsüktür (nitrogliserin 10
  dan az)
• Bunun nedeni KCde ilk geçisleri sirasinda büyük
  oranda hidrolizle inaktive edilmeleridir.
• Plazmadaki yarilanma ömürleri 2-8 dakika kadardir.

30
KULLANILDIKLARI YERLER (I)

• Stabil angina pektoris krizinin geçirilmesinde
  birinci sira ilaç- Profilaktik olarak düzenli
  olarak alindiklarinda nöbetlerin sikligini
  azaltirlar. Ekzersize toleransi artirirlar ve
  efor testinde ST segmenti depresyonu ve agri
  olusmasina kadar geçen süreyi uzatirlar.
• Stabil olmayan angina pektoris nöbetini
  geçirilmesinde birinci sira ilaç

31
KULLANILDIKLARI YERLER (II)

• Nitratlarin yaptigi refleks kalp stimülasyonunun
  angina üzerine olumsuz etkilerini ortadan
  kaldirmak için nitratlarla beraber beta bloker
  ilaç tedavisi yapilir.
• Akut myokard infarktüsü tedavisinde ilk sirada
  kullanilacak ilaçlardir. Ancak sistolik kan
  basinci 90 mmHg ve daha düsükse kullanilmamalidir.

32
KULLANILDIKLARI YERLER (III)

• Vazospastik angina (variant angina)-Nitratlarin
  profilaktik ve terapötik degeri vardir.
• Sessiz myokard iskemisi

33
SINIFLANDIRMA

• KISA ETKILI NITRATLAR
• Nitrogliserin
• Amilnitrit
• UZUN ETKILI NITRATLAR
• Izosorbid dinitrat
• Izosorbid mononitrat
• Pentaeritrol tetranitrat
• Eritril tetranitrat
• Mannitol heksanitrat

34
NITROGLISERIN

• Uçucu bir sividir.
• Özellikle sicak ortamda, hidroliz suretiyle kolay
  bozulur.
• Uzun süre saklanamaz.
• Nitrogliserin, sublingual tablet olarak
  hazirlanirlar.
• Bu tabletler isiktan ve asiri isidan
  korunmalidirlar.

35
NITROGLISERIN (II)

• Sublingual uygulandiktan sonra çabuk absorbe
  edilir.
• Antianginal etkisi 1-1,5 dakika içinde baslar.
• Plazma yarilanma ömrü 7 dakikadir.
• Etkisi 30-60 dakika kadar devam eder.
• Nitrogliserin sublingual olarak 0.3-0.6 mg
  kullanilir.

36
NITROGLISERIN MÜSTAHZARLARI

• Sublingual tabletler
• Agizdan uygulanan tabletler
• Transmukozal kontrollü saliverilen nitrogliserin
  tabletleri (Nitrogard gibi)
• Oral (yutulmak suretiyle) alinan
  kontrollü-saliveren nitrogliserin kapsüller
  (NItro-bid Plateau Caps gibi)
• Transdermal (cilt üzerine) uygulanmaya özgü
  farmasötik sekiller
• Transdermal terapötik sistem (TTS) veya flaster
• Nitrogliserin merhemi (2lik)

37
IZOSORBID DINITRAT

• Eliminasyon yarilanma ömrü nitrogliserinden çok
  daha uzundur.
• KCde hidrolizle izosorbid mononitratlara
  dönüsür. Izosorbid mononitratin eliminasyon
  yarilanma ömrü 45 dakikadir.
• Izosorbit 5-nitrat ana metabolitidir. Eliminasyon
  yarilanma ömrü 5 saattir.

38
KULLANILMA SEKILLERI

• Sublingual (nöbet sirasinda)
• Agizdan-Etkisi 15-45 dakikada baslar. Toplam 2-6
  saat sürer.
• Modifiye salan tablet
• Agiza püskürtmek suretiyle uygulanan sprey sekli
  (cilde uygulanan transdermal sprey seklide
  yapilmistir)
• Injeksiyonluk sekilleri (i.v infüzyon)

39
IZOSORBID MONONITRAT

• Antianginal etkisi izosorbid dinitratinkine
  benzer.
• Oral verildiginde sistemik biyoyararlanimi tama
  yakindir.
• Daha uzun etkilidir.
• Izosorbid dinitratin kismi hidrolizi sonucu,
  ondan vücutta bir metabolit olarakta olusur.

40
NITRATLARIN ETKILERINE TOLORENS GELISMESI

• Nitratlar uzun süre devamli kullanildiklarinda
  bunlarin vazodilatatör ve diger bazi hemodinamik
  etkilerine karsi tolerans gelisebilir.
• Tolerans genellikle kismidir.Etkinligin tamamiyle
  kaybolmasi nadirdir.
• Toleransin diger bir özelligi bütün hastalarda
  görülmemesi ve kisiler arasinda toleransin
  derecesinin farkli olmasidir.
• Toleransin önlenmesi için nitratlarin etkili olan
  en küçük dozda verilmesi, günlük verilis
  sikliginin mümkün oldugu kadar azaltilmasi ve
  dozlar arasinda vücutta nitratsiz intervaller
  (intermitent uygulama) birakilmasi gerekir.

41
NITRATLARIN ETKILERINE TOLORENS GELISMESI (II)

• Toleans olusmasinda, nitratlarin etkisinde rol
  oynayan tiyollu yani sülfidrilli (-SHli)
  bilesiklerin nitrata maruz kalma sonucu azalmasi
  rol oynamaktadir.
• Uzun süre nitrat uygulanan hastalarda ilacin
  kesilmesi gerekirse, bunu birden degil, dozu
  giderek azaltmak suretiyle yavas yapmak tavsiye
  edilir.
• Sebep Ilacin birden kesilmesi sonucu olusan
  rebaund vazokonstriksiyona bagli olarak istirahat
  sirasinda gelen angina agrilari ve akut myokard
  infartüsüdür.

42
KOMBINE TEDAVI

• BETA BLOKÖRLERORGANIK NITRATLAR
• Sinerjistik etkilesme
• Beta blokör ilaç devamli alinir.
• Nitrat ise ya akut tedavi için nöbet sirasinda
  uygulanir veya kronik profilaksi için oral veya
  transdermal yoldan intermitant sekilde uygulanir.
• Beta blokör ilaçlar, nitratlar gibi kalbin
  oksijen tüketimini azaltirlar, ayrica nitratlarin
  yaptigi refleks tasikardiyi önlerler.
• Nitratlarda, beta blokörlerin olumsuz etkilerini
  (ventrikül diyastol sonu basinçta
  yaptigi artma, refleks sempatoadrenal stimülasyon
  etkileri gibi) önlerler.

43
ORGANIK NITRATLARIN ORTAK KLINIK INDIKASYONLARI

• A-Koroner kalp hastaligi
• Stabil angina pektoris
• Stabil olmayan angina pektoris
• Sessiz iskemi
• Akut miyokarda iskemisi
• Koroner vazospazm (variant angina)
• B- Konjestif kalp yetmezligi
• Vazodilatatör tedavi
• Mitral yetmezligi
• Infarktüs sonrasi sol ventrikül dilatasyonunun
  önlenmesi

44
ORGANIK NITRATLARIN ORTAK KLINIK INDIKASYONLARI
(II)

• C-Arteriyel kan basincinin kontrolü
• Hipertansif kriz ve vazokonstriktör ilaca bagli
  akut hipertansiyon
• Nörosirürji, kardiyovasküler ve ortopedik cerrahi
  girisimleri sirasinda kontrollü hipotansiyonla
  kanamanin kontrolü
• Yaslilarin sistolik hipertansiyonu
• D-Diger durumlar
• Üfürümlerin ayirici teshisi

45
NITRATLARIN YAN TESIRLERI

• Kan basincinda ileri derecede düsme sonucu senkop
• Refleks tasikardi
• Yüz ve boyundaki cilt damarlarinda vazodilatasyon
  sonucu kizarma (flushing)
• Zonklayici tipte bas agrisi (Menenj damarlarinin
  ve koroid pleksuslarin genislemesi sonucu BOS
  salgisinin artisi ve kafa içi basincinda artma)
• Göz içi basincinda artma (Aköz hümör salgisinda
  artma)

46
NITRATLARIN YAN TESIRLERI (II)

• Organik nitratlar (Sodyum nitrit , amil nitrit)
  vücutta nitrit iyonuna dönüsürler. Nitrit iyonu
  hemoglobini methemoglobine oksidlemesi nedeniyle
  yüksek dozlarda verildiklerinde methemoglobinemi
  yapabilirler. Buna bagli siyanoz gelisebilir.
• Alkol, nitratlarin hipotansif etkisini
  potansiyalize edebilir.

47
NITRATLARIN KONTRINDIKASYONLARI

• Hipertrofik obstriktif kardiyomiyopati
• Cor pulmonale (hipoksemiyi artirir)

48
NIKORANDIL

• Nitrat benzeri etki yapan potasyum kanal açici
  bir ilaçtir.
• Nitratlar gibi hem arteriyolleri hem de venüllari
  genisletir.
• Yan tesirleri bakimindan nitratlara benzer.
• Oral kullanilir.
• Yan etksi olarak bas agrisi yapar.
• Birkaç günde bas agrisi yapici etkisine tolerans
  gelisir.

49
BETA BLOKÖRLER

• Kalbin beta1 reseptörlerini bloke ederler.
• Kalbin atis hizini, kontraktilitesini, debisini
  düsürerek myokardin oksijen gereksinimini
  azaltirlar.
• Koronerlerin diyastolde dolma süresini uzatirlar.
• Kronik stabil anginada nöbet sikligini
  azaltirlar.
• Olumsuz etkileri
• Damarlarin beta2 reseptörlerini bloke
  ettiklerinden arteriyoler rezistansi artirirlar.
• Koroner kan akimini azaltabilirler.

50
BETA BLOKÖRLER (2)

• Kronik stabil angina tedavisinde nitratlardan
  sonra ikinci sira ilaçtir.Devamli alinmak
  suretiyle nöbetlerin kronik profilaksisi için
  kullanilir.
• Stabil olmayan anginada myokard oksijen
  tüketimini, kalp atis hizini ve kontraktilitesini
  ve duvar gerilimini azaltmalari ve antiagregan
  etkileri nedeniyle terapötik yarar saglarlar.
• Akut myokard infartüsü tedavisinde ilerde tekrar
  bir infarktüs olusmasini (reinfarksiyon) önleme
  (sekonder profilaksi) için kullanilir.

51
BETA BLOKÖRLER (3)

• Antianginal etkinlikleri ve yararlari bakimindan
  kardiyoselektif beta blokör ilaçlarla
  (metaprolol, atenolol, asetobutolol) nonselektif
  olanlar (propranolol) arasinda belirgin bir fark
  yoktur.
• Ancak beta2 reseptör blokajindan dogan yan
  etkilerinden (bronkokonstriksiyon gibi) dolayi
  kardiyoselektif olanlar belirli bazi durumlarda
  daha az sakincali olabilirler.

52
BETA BLOKÖRLER (4)

• Beta blokörlerle yapilan angina pektoris
  tedavisine birden son verilmemelidir.
• Sebep
• Angina nöbetlerinin siklasmasi
• Ventriküler aritmiler
• Infarktüs olusmasina neden olabilir.

53
KOMBINASYON TEDAVISI (I)

• BETA BLOKÖRNITRAT
• BETA BLOKÖRKALSIYUM ANTAGONISTLERI
• Kardiyak depresan etkisi diltizeminkine göre
  fazla olan verapamilin beta blokörlerle kombine
  kullanilmasi genellikle tavsiye edilmez.

54
KOMBINASYON TEDAVISI (I)

• BETA BLOKÖRKALSIYUM ANTAGONISTI KOMBINASYONUNUN
  KULLANILMAMASI GEREKEN DURUMLAR
• Kalpte iletim sistemi bozuklugu veya sol
  ventrikülde orta veya agir derecede fonksiyon
  bozuklugu olan (ejeksiyon fraksiyonu 40in
  altinda) hastalarda kullanilmamalidir.

55
KALSIYUM KANAL BLOKÖRLERI

• Damarlarin özellikle arteriyollerin düz kaslarini
  gevseterek güçlü vazodilatatör etki yaparlar.
• Antianginal ilaç olarak kullanilan
  dihidropridinler ve diger kalsiyum antagonistleri
  sadece L-tipi kanallari bloke ederler.

56
KALSIYUM KANALLARI

1. Voltaja-bagimli kalsiyum kanallari
2. Reseptöre bagimli kalsiyum kanallari

57
VOLTAJA-BAGIMLI KALSIYUM KANALLARI

1. Düsük voltajla aktive edilen (LVA, low-voltage
   activated) kalsiyum kanallari
2. Yüksek voltajla aktive edilen (HVA, high-voltage
   activated) kalsiyum kanallari

58
DÜSÜK VOLTAJLA AKTIVE EDILEN KALSIYUM KANALLARI

• T kanallarini kapsar.
• Bu kanallarin açilmasi için membran
  potansiyelinin istirahat düzeyinden (yaklasik
  -80mV), en fazla -70mV gibi düsük bir esik düzeye
  yükseltilmesi yeterlidir.
• Bu kanallar diüretik olarak kullanilan amilorid
  ile bloke edilirler.

59
YÜKSEK VOLTAJLA AKTIVE EDILEN KALSIYUM KANALLARI
(1)

• L-tipi, N-tipi, P-tipi, R-tipi ve Q-tipi
  kanallardir.
• N-tipi kanallar, santral ve periferik sinir
  sisteminde akson uçlarinda (presinaptik)
  yerlesmis olan ve bu uçlardan nöromediyatör
  saliverilmesi için kalsiyumun içeri girisini
  saglayan kanallardir.

60
YÜKSEK VOLTAJLA AKTIVE EDILEN KALSIYUM KANALLARI
(2)

• R- ve Q-tipi kanallar esas olarak santral sinir
  sistemindeki nöronlarda bulunur.
• P-tipi kanallar yerlesme yeri ve fonksiyonlari
  bakimindan N-tipi kanallara benzer.
• Santral ve periferik sinir sisteminde bazi
  yerlerde presinaptik uçtan nöromediyatör
  saliverilmesine P-tipi kanallar aracilik eder.
• N-tipi kanallar, omega-konotoksin-GVIA adli bir
  toksin tarafindan bloke edilirler.

61
YÜKSEK VOLTAJLA AKTIVE EDILEN KALSIYUM KANALLARI
(3)

• Antianginal olarak kullanilan dihidropridinler ve
  diger kalsiyum kanal blokörleri, sadece L-tipi
  kanallari bloke ederler.
• Bu kanallar, T-tipi kanallarla birlikte damar düz
  kaslarinin, myokard ve kalbin iletim sistemi
  hücrelerinin kalsiyum ile aktive edilmelerini
  saglayan ve KVSde önemi olan kanallardir.
• Aktive edilmeleri (açilmalari) için
  transmembranal potansiyeli 90mva çikaracak kadar
  yüksek voltaj stimulusu uygulanmasi gerekir.
• L-tipi kanallar konduktansi en yüksek ve
  inaktivasyon (kapanma) süreleri uzundur.
• Kalsiyum antagonisti ilaçlar T-, N- ve P-tipi
  kalsiyum kanalarina etkisizdir.

62
KALSIYUM KANALLARI

• 3 kinetik durumda bulunurlar.
• Açik (aktive edilmis)
• Istirahat (kapali, fakat aktive edilebilir)
• Inaktive (açik, fakat kalsiyumun geçmesine
  elverisli degil)
• Kanal bu durumlardan birinden digerine geçebilir
  (membran potansiyeli ve stimulus frekansina
  bagimli)
• Kalsiyum kanal blokörleri istirahat durumundaki
  hiperpolarize olmus kanallara baglanmazlar veya
  çok düsük afiniteli (yani yüksek konsantrasyonda)
  baglanirlar.

63
RESEPTÖRE BAGIMLI KASIYUM KANALLARI

• Bunlar hücre membraninda bulunan özel bir
  G-proteini araciligiyla bir reseptöre kenetlenmis
  bulunan ve reseptörün kendine uyan agonist madde
  tarafindan aktivasyon sonucu açilan kanallardir.

64
SINIFLANDIRILMASI

• Selektif kalsiyum kanal blokörleri
• Nonselektif kalsiyum kanal blokörleri
• Selektif kalsiyum kanal blokörleri
• 1,4-dihidropridinler Nifedipin, nikardipin,
  nizoldipin, isradipin, lerkanidipin, nitrendipin,
  amlodipin ve felodipin
• Fenilalkilaminler Verapamil ve gallopamil
  (metoksiverapamil)
• Benzotiazepin türevleri (diltiazem)

65
Non-selektif kalsiyum kanal blokörleri

• Voltaja bagli kalsiyum kanallarinin yaninda
  sodyum kanallarini da bloke ederler.
• Non-selektif olanlar flunarizin, perheksilin ve
  prenilamin.
• Bunlar günümüzde artik antianginal olarak
  kullanilmamakta

66
KALSIYUM KANAL BLOKÖRLERI

• Iyon kanalina selektiflikleri
• Vazoselektiflikleri (dihidropiridinler)
• Kalsiyum kanal blokörlerin vazoselektif oluslari
  hipertansiyon ve periferik damar hastaliklarinin
  tedavisinde önemlidir. Antianginal etkinlik
  bakimindan fazla önemi yoktur.

67
KALSIYUM ANTAGONISTLERININ NISBI KARDIYOVASKÜLER
ETKILERI
ILAÇ ANTANGINAL ETKI PERIFERIK VAZODILATÖR ANTIARITMIK ETKI
NIFEDIPIN AMLODIPIN VE DIGER DIHIDRO PRIDINLER 0
VERAPAMIL
DILTIAZEM
68
KALSIYUM KANAL BLOKÖRLERININ KLINIK KULLANILISLARI

• Stabil anginada ve vazospastik anginada güçlü
  terapötik etkinligi olan ilaçlardir.
• Stabil olmayan angina ve AMIde kalsiyum
  antagonistlerinin yeri nitratlar ve beta
  blokörlerden sonra gelir.

69
ANGINA TEDAVISINDE KULLANILAN KALSIYUM
ANTAGONISTLERI

• NIFEDIPIN
• NITRENDIPIN
• NIKARDIPIN
• NIZOLDIPIN
• AMLODIPIN
• FELODIPIN
• LASIDIPIN
• ISRADIPIN
• VERAPAMIL
• DILTIAZEM

70
KALSIYUM ANTAGONISTLERI

• Angina tedavisinde kalsiyum antagonistleri tek
  basina veya nitratlarla kombine olarak
  kullanilabilirler.

71
ANTIANGINAL ETKI MEKANIZMALARI

• Myokardin oksijen tüketiminin hemodinamik olarak
  azaltilmasi
• - Kalsiyum antagonistleri periferik arteriyolleri
  gevseterek kan basincini düsürürler. Böylece
  ventrikülün önündeki yükü (postsarjini)
  azaltirlar
• Koroner dilatörü etki
• Vazodilatör etkileri ile koroner damarlari
  genisletirler.
• Iskemik myokardin kanlanmasini artirirlar.
• Negatif inotrop etki
• - Kalbin isini azaltarak oksijen tüketimini
  düsürür.
• Negatif dromotrop etki (A-V iletimin
  yavaslamasi-Verapamil, diltiazem)

72
DIGER ETKILER

• DHP türevleri kan basincini düsürmeleri nedeniyle
  baroreseptör refleksini uyararak sempatoadrenal
  stimülasyon ve tasikardi yapabilirler.
• Diltiazem ve özellikle verapamil kalbi
  yavaslatir.
• Hiperkalemiye egilim yaratabilirler.
• Iskemik myokard bölgesinde metabolik bozulmaya,
  reperfüzyon aritmileri ve diger aritmilerin
  olusmasina karsi myokardi korurlar.
• Kalsiyum kanal blokörlerinin deney hayvanlarinda
  uzun süre verilmesinin ateroskleroz gelisimini
  yavaslattigi gösterilmistir (antiaterojenik etki).

73
FARMAKOKINETIK ÖZELLIKLERI

• Agiz yolundan alindiklarinda iyi absorbe edilirle
  (90)
• KCde ilk geçiste belirgin derecede
  biyoaktivasyona ugradiklarindan sistemik
  biyoyararlanimlari düsüktür (nifedipin 30-60)
• Plazma proteinlerine 90dan fazla baglanirlar.
• KCde CYP3A4 enzimi ile metabolize edilirler.
• Önemli etkilesme Digoksin alan hastalarda
  digoksin plazma düzeyini artirirlar.
• Böbreklerden itrah edilirler.

74
Dihidropridin türevi ilaçlarin farmakolojisi

• Dihidropridinler, arteriyoller üzerindeki güçlü
  ve venüller üzerindeki daha az güçlü
  vazodilatatör etkileri nedeniyle arteriyel kan
  basincini düsürürler. Antihipertansif ilaç olarak
  esansiyel hipertansiyonun bütün derecelerinde ve
  hipertansif kriz tedavisinde kullanilirlar.
• Antiaritmik ilaç olarak kullanilmazlar.
• Stabil angina ve vazospastik angina olgularinda
  angina nöbetlerinin profilaksisi için
  kullanilirlar. Anginal kriz sikligini ve
  sublingual nitrat kullanim gereksinimini
  azaltirlar. Hastanin ekzersiz toleransini
  artirirlar.
• Tek bir antianginal ilaca cevap vermeyen
  refrakter olgularda dihidropridinler
  beta-blokörler ile veya nitratlarla kombine
  edilebilirler.

75
Kalsiyum kanal blokörlerinin koroner kalp
hastaliklarinda klinik kullanimi (1)

• Kalsiyum kanal blokörleri stabil anginada güçlü
  terapötik etkinligi olan ilaçlardir.
• Isradipin, lasidipin, ve lerkadipin sadece
  hipertansiyonda kullanilir.
• Kalsiyum kanal blokörleri tek baslarina veya
  nitratlarla kombine kullanilabilirler.
• Dihidropridin türevi olanlar beta-blokörlerle
  kombine edilebilirler.
• Stabil olmayan angina tedavisinde kalsiyum kanal
  blokörleri beta-blokör ilaçlar kadar fazla
  terapötik etkinlik göstermezler ve miyokard
  infarktüsüne dönüsme riskini azaltmazlar. Bu
  durumda, kalpte direkt depresyon yapan ve myokard
  oksijen tüketimini azaltan verapamil ve diltiazem
  tercih edilir.

76
Kalsiyum kanal blokörlerinin koroner kalp
hastaliklarinda klinik kullanimi (2)

• Stabil olmayan anginada verapamil ve diltiazem
  gibi kalsiyum kanal blokörlerinin yeri nitratlar
  ve beta blokörlerden sonra gelir.
• Akut myokard infartüsü tedavisinde kalsiyum kanal
  blokörlerinin yeri nitratlar ve beta-blokörlerin
  gerisindedir.
• AMInin akut dönemi geçtikten sonra sekonder
  profilaksi için, dihidropiridin türevi kalsiyum
  blokörleri (amlodipin, felodipin, yavas salan
  nifedipin, nikardipin ve nizoldipin)
  kullanilabilir.

77
VERAPAMIL

• Koroner dilatatör olarak çikartilan ilk kalsiyum
  antagonistidir.
• Kullanildigi yerler
• Paroksismal supraventriküler tasikardi
• Atriyum fibrilasyon ve flatter
• Hipertansiyon

78
VERAPAMIL (2)

• Verapamil, koroner dilatör ve periferik
  vazodilatatör olarak etkili bir ilaçtir.
• Mide-barsak kanalindan çabuk ve tam olarak
  absorbe edilir.
• KCde ilk geçiste ileri derecede inaktive edilir.
• Kronik stabil anginada ve vazospastik angina
  olgularinda angina krizlerinin sayisini azaltir.
  Egzersiz toleransini artirir. Ve sublingual
  nitrat alma geregini azaltir.
• Stabil olmayan anginada da terapötik degeri
  vardir.

79
KONTRINDIKASYONLARI

• Sinus bradikardisi
• A-V blok
• Kardiyomegali
• Kardiyojenik sok
• Kalp yetmezligi
• Hasta sinus sendromu

80
YAN TESIRLERI

• Konstipasyon (en sik görülen yan etkisi)
• Ciltte vazodilatasyon
• Yüzde kizarma
• Bas agrisi
• Bas dönmesi
• Ayak bileginde ödem
• Ortastatik hipotansiyon
• Bradikardi
• A-V Blok (2.,3. derece)
• Glukoza toleransta azalma
• Hiperprolaktinemi (nadiren)

81

• VERAPAMIL VE DIGER KALSIYUM ANTAGONISTLERININ
  ASIRI DOZDA ALINMASINA BAGLI AKUT ZEHIRLENMELERIN
  TEDAVISINDE ANTIDOT OLARAK KALSIYUM GLUKONAT
  KULLANILIR.

82
NIFEDIPIN

• Dihidropridin türevi
• Kalp üzerindeki etkileri verapamilden zayiftir,
  fakat damarlar üzerine gevsetici etkisi daha
  güçlüdür.
• Nifedipin güçlü vazodilatör etkisi nedeniyle
  antihipertansif olarak hipertansiyonun bütün
  tiplerinde ve hipertansif krizde kullanilir.
• Verapamilden daha güçlü koroner dilatördür.
• Primer pulmoner hipertansiyon tedavisinde
  kullanilir.
• Antiaritmik ilaç olarak kullanilmaz.

83
NIFEDIPIN (2)

• Kronik stabil angina ve vazospastik angina
  olgularinda anginal kriz sikligini ve sublingual
  nitrat kullanma gereksinimini azaltir. Hastanin
  egzersize toleransini artirir.
• Tek bir antianginal ilaca yeterli cevap vermeyen
  refrakter hastalarda nifedipin ve diger
  dihidropiridinler, beta blokörler veya
  nitratlarla kombine edilebilirler.

84
FARMAKOKINETIK ÖZELLIKLERI

• Mide-barsak kanalindan çabuk absorbe edilir.
• KCde ilk geçiste verapamil kadar fazla yikilmaz.
• Sistemik biyorarlanimi yaklasik 65tir.
• Dil altindan uygulandiginda çabuk absorbe olur.
• Eliminasyon yarilanma ömrü 5 saattir.
• Vazodilatör etkisi dil altindan veriliste 5 dak.
  agizdan veriliste 20 dak. baslar.

85
DILTIAZEM

• Benzotiazepin türevi kalsiyum antagonistidir.
• Farmakolojik etki profili, yan tesirleri ve
  kontrindikasyonlari bakimindan dihidropiridin
  türevleri ile verapamil arasinda yer alir.
• Mide-barsak kanalindan düsük oranda absorbe
  edilir.
• Eliminasyon yarilanma ömrü 4 saat kadardir.

86
DIGER ILAÇLAR

• Stabil anginali hastalarda ve myokard
  infarktüsünün primer profilaksisi ve AMI
  geçirenlerde sekonder profilaksi için
• Düsük doz aspirin
• Statinler (altta yatan aterosklerotik sürecin
  ilerlemesini yavaslatmak ve kolesterolemisi
  yüksek olan hastalarda) verilir.