L

1
LEDEMA che vien dal rene
2
SINDROME NEFROSICA

• proteinuria
• ipoalbuminemia
• edemi
• iperlipidemia

• caratteristiche minime
• Proteinuriagt40 mg/h/m2
• Alb siericalt2.5 g
• nelle urine della notte
• Primarie 90
• Secondarie 10
• Prevalenza 15/100.000
• Incidenza2 casi/100.000

3
Proteinuria gt 40 mg/h/m2
ipoalbuminemia
Bassa pressione oncotica
Trasudato nell interstizio
ipovolemia
EDEMA
Stimolazione renina-aldosterone
Assorbimento distale di Na e H2O
4
Ledema

• Allesordio è presente in gt90 dei casi
• periorbitale
• arti inferiori
• scroto
• Più raramente diffuso
• ascite
• versamento pleurico e/o pericardico
• Può essere aggravato da un ipoaldosteronismo
  secodario allipovolemia

5
Proteinuria

• proteine piccole
• albumina
• transferrina
• INDICE DI CAMERON
• IgG urinarie x transferrina sierica
• IgG sieriche x transferrina urinaria

• grandi
• IgG

lt 0.1 lesioni minime gt0.2 corticoresistente
Ipogammaglobulinemia perdite difetto di
sintesi
6
Patogenesi della proteinuriaPediatric Neprology,
May 2003
Endotelio Membrana basale podociti
7
ipoalbuminemia
stimolazione della sintesi epatica delle proteine
di trasporto dei grassi (elevato PM non vengono
perse con le urine)
COLESTEROLO e TRIGLICERIDI
Fibrinogeno aumento sintesi epatica
Fattore VIII AT III perdite urinarie

8
P.A. (moderato) DIURESI
ipovolemia

• ..cioè in fase acuta sono espressione in genere
  di IRA funzionale (prerenale) e non preoccupano
  dal punto di vista prognostico.
• Indice di danno istologico rilevante quando sono
  persistenti

Lematuria Se modesta e transitoria non ha
significato prognostico Importante se
macroematuria ogt 300/mm3 FDP presenti nella
SN a lesioni minime solo se complicata da
trombosi sono frequenti invece nelle SN
corticoresistenti
9

• Quando e come
• Albumina e furosemide?

10
Proteinuria gt 40 mg/h/m2
ipoalbuminemia
recupero
Bassa pressione oncotica
rientra
Trasudato nell interstizio
si corregge DIURESI
ipovolemia
EDEMA
Stimolazione renina-aldosterone
Assorbimento distale di Na e H2O
11
Efficacy of albumin and diuretic therapy in
children with nephrotic syndromePediatrics 93

• Retrospettivo 35pt
• Peso -1,2-0,2 efficacia transitoria
• Ipertensione 46-----terapia antidiuretica
• Distress respiratorio 4/35
• 1 insufficienza respiratoria grave, 1 scompenso
  cardiaco congestizio
• Iponatriemia 40, ipocaliemia 17 ipercalcemia
  11

12
Diuretic effect of furosemide in patients with
nephrotric syndrome is it potentiated by
intravenous albumin?BMJ 95

• 12 b LM
• prospettico
• Alb da sola poco
• Albfurosemide
• furosemide

13
Does albumin an furosemide therapy effects plasma
volume in nephrotic children?Pediatric Neprology
2001
14b, prospettico Grave edema in SNLM
volemia
14
Combined furosemide and human albumin treatment
for diuretic-resistant edemaAnn Pharmacother
2003

• Review Medline 1966-2002
• Risultati contrastanti
• Conclusioni indicato in pazienti selezionati
• -con edema recalcitrante o ascite
• -con ipoalbuminemia grave

15
Pro e contro

• In casi selezionati se ne avverte la necessità
• Efficace, anche se per poco
• In infusione lenta seguita da furosemide ben
  tollerato

• Costosa
• Collaterali potenziali trasmissione infezioni

-edemi importanti anasarca, ascite, versamento
pleurico, edema scrotale grave -edemi
ingravescenti -fissurazioni cutanee, con rischio
infezione
16
FUROSEMIDE DA SOLA

• Rischio ipovolemia e shock
• (che puo essere anche presentazione dinizio SN)
• Ma
• Dimostrata anche SN con ipervolemia
• Diversa istologia? Ritenzione primaria Na
• riguarderebbe di più gli adulti

17
ANTIALDOSTERONICI

• Non indicati
• Liperladosteronismo è una risposta utile
  allipovolemia
• Inefficaci

18
Adulti e bambini
Bambini N1066 Adulti N428
Lesioni minime 66 21
Glomerulosclerosi focale 8 8
Proliferativa mesangiale diffusa 3 2
Membranosa 4 32
Membranoproliferativa 9 5
Proliferativa endocapillare 6 30
varie 4 2
19
Distribuzione geografica
ISKDC (1978) n521 Indiani N56 Africani N74
Lesioni minime 76.4 75 13.5
Glomerulosclerosi focale 8.6 1.8 5.4
Membranoproliferative 7.5 3.6 8.1
Proliferative 4.6 10.6 27
Membranose 1.5 3.6 36.5
Varie 1.4 5.4 9.5
20
Possibili modificazioni in quadri istologici
(biopsia iterativa)
Proliferativa mesangiale diffusa
Lesioni minime
Lesioni minime con GSF
Proliferativa mesangiale diffusa GSF
21
Andamento clinico e risposta agli steroidi dei
bambini con SN a lesioni minime
100
Corticosensibili 93
Corticoresistenti iniziali 7
Non recidive 36
Infreq Recidive 18
Freq Recidive 39
Cortico Sensibili 5
Cortico Resistenti 2
Non risposta successiva 5
22
Corticoresistenza
Classificazione Istologica pazienti Cortico- resistenti Cortico- resistenti
Lesioni minime 363 25 6.9
Glomerulosclerosi focale 37 26 70.3
Ipercellularita mesangiale diffusa 9 4 44.4
Membranoproliferativa 29 27 93.1
Sul totale 16 corticoresistenti
23

FATTORI DI PROGRESSIONE PROTEINURIA ED
IPERTENSIONE SONO I FATTORI PIU IMPORTANTI,
PRESENTI IN ASSOCIAZIONE NELLA GRAN PARTE DELLE
NEFROPATIE CRONICHE GLOMERULARI. Ma la
proteinuria DERIVA dalla malattia evolutiva
oppure CAUSA levolutività
?
24
DATI SPERIMENTALI Glomerulosclerosi focale in
ratti di ceppo FH Sono ratti che sviluppano
spontaneamente prima un quadro di proteinuria
elevata (10a settimana) e solo in seguito (35a
settimana) ipertensione arteriosa.
Liperfiltrazione e LAUMENTO DELLA PRESSIONE
INTRAGLOMERULARE SONO IL MOVENTE DELLA
PROTEINURIA E DELLESPANSIONE DEL MESANGIO CON
GLOMERULOSCLEROSI.
25
i RATTI fh TRATTATI CON ACE-INIBITORI
SVILUPPAVANO MINORE PROTEINURIA E RIDUZIONE DELLA
GLOMERULOSCLEROSI
LEFFETTO ANTIPROTEINURICO E DI LIMITAZIONE DELLA
SCLEROSI NON SI VERIFICAVA SE TRATTATI CON
ANTIIPERTENSIVI DIFFERENTI DAGLI ACE-INIBITORI
26
ACE inibitori
27

Effect of angiotensin-converting enzyme
inhibitors on the progression of nondiabetic
renal disease a meta-analysis of randomized
trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition
and Progressive Renal Disease Study Group.Ann
Intern Med 1997 Sep 1127(5)337-45

• Metanalisi RCT con 1 anno follow up
• Esclusi il diabete ed i trapianti renali
• Inclusi 10 studi, 1594 pazienti
• Gruppo in terapia con ACE inibitori (806p)
  Controlli (788p)
• IRC terminale 52 (6.4)
  72 (9.1)
• Decessi 17 (2.1)
  12 (1.5)
• RR 0.70 (95 CI, 0.51 to 0.97) per IRC terminale
  
• RR 1.24 (CI, 0.55 to 2.83) per morte
• Sulla pressione valori di PA media sistolica
  4,9 mmHg inferiori ai controlli
• 
  diastolica-1,3 mmHg inferiori ai controlli
• CONCLUSIONI Gli ACE inibitori sono efficaci nel
  ridurre la progressione dellIRC e non aumentano
  la mortalità
• Non è determinabile se leffetto è dovuto
  allefficacia antiipertensiva o ad un altro
  effetto degli ACE inibitori.

28
Angiotensin-converting enzyme inhibitors and
progression of nondiabetic renal disease. A
meta-analysis of patient-level data.Ann Intern
Med 2001 Jul 17135(2)73-87

• Metanalisi RCT Escluso il diabete ed i
  trapianti
• Inclusi 11 studi, 1860 pazienti Durata media di
  follow up 2,2 aa
• Valori di PA inferiori sistolica (-4.5 mm Hg
  95 CI, 3.0 vs -6.1 mm Hg)
• diastolica (-2.3 mm Hg
  CI, 1.4 e -3.2 mm Hg
• Proteinuria inferiore (-0.46 g/d CI, 0.33 vs
  -0.59 g/d)
• Dopo aggiustamento per caratteristiche di
  partenza, valori di PA e proteinuria
• RR per IRC terminale 0.69 (CI, 0.51 to 0.94)
• RR per tempo di raddoppio della creatininemia
  0.70 (CI, 0.55 to 0.88)
• Pazienti con maggior proteinuria beneficiano di
  più (P 0.03 vs P 0.001)
• CONCLUSIONI
• Gli ACE inibitori sono efficaci nel ridurre la
  progressione dellIRC
• La loro efficacia è mediata da effetti anche
  diversi ed in aggiunta a quello ipetensivo e anti
  proteinurico
• Sono indicati nel trattamento dei pazienti con
  IRC non diabetica e proteinuria, ed eventualmente
  anche in pazienti senza proteinuria

29
Effect of ACE inhibitors in diabetic and
nondiabetic chronic renal disease a systematic
overview of randomized placebo-controlled
trialsAm J Kidney Dis 2000 Apr35(4)695-707

• Metanalisi RCT, almeno 1 anno follow up, escluso
  il diabete
• 9 studi
• RR per albuminuria 0.35 (95 confidence interval
  CI, 0.24 to 0.53)
• 7 studi (30 diabetes, 70 nondiabetes)
• RR per tempo di raddoppio della creatinina o
  sviluppo IR terminale 0.60 (95 CI, 0.49 to
  0.73)
• Conclusioni gli ACE inibitori rallentano il
  tempo di progressione dellIRC

30
Ace inibitori Sartani COOPERATE Study, Lancet
Jan 2003
Endpoints IR terminaletempo raddoppio
creatinina
31
Il caso di Luca S

• Esordio a 11 mesi
• deltacortene
• Ig ev a dose 2 g/Kg
• minimal change disease con prominenza
  mesangiale
• Ciclofosfamide
• tre boli di metilprednisolone (30 mg/Kg) ev
• Ciclosporina Cibacen 2.5 mg/die
• nuova infusione di Ig ev(1 g/Kg)
• Tacrolimus (1 mg/die)
• Aumenta ACE-inibitore fino alla dose di 7,5 mg x
  2/die
• Novembre 2002 associamo al captopril il
  losartan, antagonista recettoriale
  dellangiotensina (Losaprex 12.5 mg/die)

32
La proteinuria cala gradualmente Prot/creat
14.9 11.6 8.7 4 3.06 0.69 Le IgG si
mantengono stabili su valori di circa 550 mg/dl
protidemia sui 6 g/dl P.A. sempre nella norma
33
Altre novità sulla patogenesi?
34
Tumor necrosis factor alfa production from
mononuclear cells in nephrotic syndrome Ped
Nephrology April 2003

• 54b
• ITF (ELISA) in monociti sierici
• Predittivo per la risposta allo steroide
• Al cut off di 50pg/ml valore predittivo negativo
  93,2

35
Pathogenesis of proteinuria Pediatr Nephrology,
May2003
36
Diabetic nephropathy in children and
adolescents a critical review with particular
reference to angiotensin-converting enzyme
inhibitors.Acta Paediatr Suppl 1998

• La microalbuminuria è lindice più precoce di
  nefropatia diabetica
• Quando si rileva in un bambino o adolescente una
  microalbuminuria, e se non recede dopo 6-12 mesi
  di controllo metabolico, si dovrebbe iniziare
  terapia con ACE inibitore, anche es il bambino è
  normoteso.