O clenbuterol

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AVALIAÇÃO IN VITRO DE UM INJECTÁVEL PARA
LIBERTAÇÃO PROLONGADA DE CLENBUTEROL C.
Lavrador1, A.J. Almeida2, L. Alfaro Cardoso3
1Hospital Veterinário, Polo da Mitra,
Universidade de Évora 2Unidade de Ciências e
Tecnologia Farmacêuticas, Faculdade de Farmácia,
Universidade de Lisboa 3Centro de Zootecnia
Tropical, Faculdade de Medicina Veterinária,
Universidade Técnica de Lisboa
O clenbuterol é um fármaco b-agonista, que tem
demonstrado ser um dos mais intervenientes no
anabolismo proteico e no catabolismo lipídico, no
sentido da limitação da lipogénese e da indução
da lipólise1. Na União Europeia, está autorizado
para fins veterinários exclusivamente como
broncodilatador em equídeos e bovinos e como
tocolítico em vacas, sendo proibida a sua
utilização como promotor de crescimento. Podendo
ser causa de toxicidade para os consumidores, são
exigidos intervalos de tempo mínimos entre o fim
do tratamento e o abate dos animais, existindo
valores máximos para os resíduos permitidos por
lei em produtos para consumo humano2,3. Tem sido
demonstrada a sua acção anabólica sobre o
metabolismo proteico em espécies de interesse
pecuário. Em ratos subalimentados, a sua função
anabólica encontra-se significativamente
acrescida relativamente ao seu efeito em animais
alimentados ad libitum4. Estes fenómenos, a
considerarem-se em espécies pecuárias,
perspectivam uma intervenção terapêutica ou
profiláctica do clenbuterol em situações de
carência alimentar aguda, o que pode ser
particularmente interessante em espécies
exploradas em regimes extensivos em regiões
tropicais e subtropicais, que representam cerca
de 60 do efectivo pecuário do planeta5 e que
estão sujeitos a depressões sazonais de
disponibilidade de alimentos. Face a estas
condições, a administração de fármacos com
intervenção sustentada no metabolismo dos animais
deverá ser compatível com o tipo de maneio
extensivo praticado, o que pressupõe
administrações espaçadas e, portanto, libertação
prolongada das substâncias activas. Isto faz
prever a utilização do clenbuterol sob uma forma
injectável de acção prolongada. O presente
trabalho descreve os estudos de formulação de um
injectável de clenbuterol, a administrar por via
subcutânea ou intramuscular, tendo em vista a
libertação prolongada do fármaco. Os estudos
incluem a selecção dos excipientes adequados para
uma formulação que permita a libertação
sustentada de 250 mg/dia/kg de peso
vivo. Foram testados três excipientes para a
suspensão injectável de clenbuterol azeite (FP
VI), e misturas de azeite e lanolina (FP VI)
contendo 9 (p/p) e 18 (p/p) desta última. A
preparação foi realizada por aquecimento conjunto
dos dois constituintes a 60ºC, homogeneização e
dispersão de uma quantidade apropriada de
clenbuterol q.b.p uma concentração final de 1
(p/v). Para melhorar a estabilidade física das
suspensões, procedeu-se previamente à redução do
tamanho dos cristais de clenbuterol por
liofilização. A viscosidade dos excipientes foi
estudada (Brookfield RVTDV-II) antes e após
esterilização a 150ºC/2h. Os possíveis efeitos da
temperatura de esterilização sobre os excipientes
foram também investigados por calorimetria
diferencial de varrimento (DSC). A libertação
in vitro do clenbuterol a partir das suspensões
foi estudada utilizando células de difusão de
tipo vertical com dois compartimentos separados
por uma membrana de acetato de celulose (Fig. 1).
No compartimento superior foram colocados 4 ml da
suspensão, contendo cerca de 50 mg do fármaco. O
meio de dissolução (tampão de fosfato isotónico,
pH 7,4), sob agitação magnética, foi colocado no
compartimento inferior. O sistema foi mantido a
37ºC e a intervalos de tempo apropriados foram
colhidas amostras para determinação do teor de
clenbuterol por espectrofotometria a 241,5 nm.
Após cada colheita o volume inicial do líquido
receptor foi reposto com 4 ml de solução tampão.
Resultados e Discussão
Introdução
Materiais e Métodos
A
B
Figura 4 - (A) Perfis de cedência in vitro do
clembuterol a partir dos excipientes testados
(B) Aplicação do modelo matemático de Higushin
aos perfis de cedência in vitro do clembuterol ?
- azeite (r20,9914), ? - lanolina (9) em azeite
(r20,9863) ? - lanolina (18) em azeite
(r20,9944). (? ? desvio padrão).
Bibliografia 1. Kuiper, H.A. et al. (1998). J.
Anim. Sci., 76 195-207. 2. Meyer, H.H.D. e
Rinke, L.M. (1991). J. Anim. Sci., 69
4538-4544. 3. EMEA/MRL/723/99 (2000).
Clenbuterol Summary Report (2). 4. Cardoso, L.A.
(1993). Tese de doutoramento, Universidade
Técnica de Lisboa. 5. FAO Statistical Databases
(2000). http//apps.fao.org/. 6. Murdan, S. e
Florence, A.T. (2000). In Sustained-Release
Injectable Products. Interpharm Press, Denver,
pp. 71-108. 7. Brossard, C. and Wouessidjewe, D.
(1990). STP Pharma. Sci., 6 728-741.
Figura 2 - Influência da temperatura de
esterilização (150ºC/2h) sobre a viscosidade dos
excipientes. ? - antes do aquecimento ? - após
aquecimento (? ? desvio padrão).