adren

1
(No Transcript)
2
(No Transcript)
3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
Adrenérgicos

• Ph.D. Randolph Alonso

7
OBJETIVOS DOCENTES

• - Recordar la fisiología del sistema nervioso
  autónomo.
• - Lenguaje electroquímico de las neuronas, para
  comunicarse entre sí y con las células que
  inervan.
• - Conocer las distintas etapas del proceso de
  neurotransmisión.
• - Valorar la importancia de las etapas del
  proceso de neurotransmisión adrenérgica
  (catecolaminérgica), síntesis, almacenamiento,
  liberación, recaptación, inactivación y acciones
  a nivel de receptores de las catecolaminas.

8
OBJETIVOS DOCENTES

• SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
• TIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS
• LOS RECEPTORES a se subdividen en a1 y a2 y
  éstos, a su vez en
• a1A,a1B, a1D y a2A, a2B, a2C. Pertenecen a la
  superfamilia de
• receptores con siete segmentos trasmembrana,
  acoplados a proteínas G,
• a fosfolipasas y a canales de calcio activados
• LOS RECEPTORES ß se subdividen en ß1, ß2, y ß3.
  Pertenecen
• también a la superfamilia de los receptores con
  siete segmentos
• transmembrana acoplados a proteínas G.
• Sus efectores fundamentales son la adenilil
  ciclasa y los canales de
• calcio L.

9
OBJETIVOS DOCENTES

• FÁRMACOS QUE AFECTAN LA NEUROTRANSMISIÓN
  ADRENÉRGICA
• A nivel central, por acción sedante (reserpina) o
  bien por estímulo de un receptor alfaadrenérgico
  (alfa-metil-dopa, clonidina).
• Bloqueando la transmisión ganglionar
  (hexametonio, trimetafán, clorisondamina).
• Inhibiendo la biosíntesis de noradrenalina
  (alfa-metil-para-tirosina).
• Provocando la depleción de los depósitos
  endógenos de noradrenalina y
• adrenalina (reserpina).
• Bloqueando la liberación de noradrenalina
  (guanetidina).
• Bloqueando los receptores adrenérgicos, evitando
  así la acción de la noradrenalina liberada
  (bloqueantes alfa fentolamina, fenoxibenzamina,
  prazosin bloqueantes betapropranolol).
• Estimulando los receptores a2 presinápticos e
  inhibiendo así la liberación de noradrenalina
  (clonidina), o los receptores postsinápticos a1
  (fenilefrina, metoxamina) o ß (isoproterenol,
  salbutamol).
• Inhibidores de la MAO, enzima responsable de la
  inactivación metabólica de noradrenalina
  (pargilina, iproniazida).
• Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone).

10
Introducción

• En el siglo XX Hormona Adrenalina (Epinefrina)
• Adrenalina ? Neurotransmisor SN Simpático
• 1940 ? se identificó a la Norepinefrina en el SN
  Simpático

11
Introducción
Norepinefrina y Epinefrina ? Catecolaminas
Norepinefrina R H Epinefrina R CH3
12
(No Transcript)
13
Introducción

• La ACh es el neurotransmisor entre la fibra pre
  ganglionar
• La fibra post ganglionar libera Norepinefrina ?
  que actúa
• uniéndose al receptor.

14
Adrenérgicos

• ? rata y fuerza de la contracción
  cardiovascular
• SN Simpático ? presión Cardiovascular,
  dilatación de la pupilas , dilatación
  de los bronquios
• ? glucosa en la sangre

15
Adrenérgicos

• Recantación y metabolismo de la Norepinefrina
  seguido de liberación.

16
Neuro-transmisión
17
Regulación pre-sináptica
18
Dianas
19
Recantación y metabolismo de la Norepinefrina
20
Biosíntesis
21
Receptores Adrenérgicos

• Se clasifican en a1 (postsinápticos en el sistema
  simpático), a2 (presinápticos en el sistema
  simpático y postsinápticos en el cerebro), ß1 (en
  el corazón) y ß2 (en otras estructuras inervadas
  por el simpático).

22
(No Transcript)
23
TIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• LOS RECEPTORES a (en número de 6) se subdividen
  en a1 y a2 y éstos, a su vez en a1A, a1B, a1D y
  a2A, a2B, a2C. Pertenecen a la superfamilia de
  receptores con siete dominios trasmembrana,
  acoplados a proteínas G, a fosfolipasas y a
  canales de calcio activados por voltaje.
• - LOS RECEPTORES ß se subdividen en ß1, ß2, y ß3.
  Pertenecen también a la superfamilia de los
  receptores con siete dominios transmembrana
  acoplados a proteínas G. Sus efectores
  fundamentales son la adenilil ciclasa y los
  canales de calcio.

24
Receptor Adrenérgico

• Norepinefrina (NEP) actúa sobre los receptores ?
  y ?,
• Estos receptores ? y ?, están acoplados a la
  PG-GTP
• cadena polipeptídica tiene 7 dominios
  transmembrana TMD-1 TMD-7
• Loop TMD-5 y TMD-6 están asociados a la proteína G

25
Subtipos de receptores adrenérgicos
26
Receptor Adrenérgico

• Epinefrina unida la receptor ?2 adrenérgico

27
Receptor Adrenérgico
28
Mecanismo efector del receptor adrenérgico

• Son proteínas que son capaces de trasladar el
  cambio de conformación que causa la activación de
  eventos químicos en la célula.
• Todos los receptores ? adrenérgico están
  acoplados a PG y activan a la Adenilato ciclasa y
  AMPc ? fosforilación de proteínas

29
Receptores ?-adrenérgicos

• ?1 receptor ? PGi inhibe la adenilatociclasa
• activa DAG ? PKc
• Activa fosfolipasa C la catálisis de PIP2 ?
  IP3 ? ?Ca ? contracción músculo liso

30
Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR)
31
SAR
32
noradrenalina es rápidamente metabolizada
33
(No Transcript)
34
SAR
35
SAR
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
(No Transcript)
40
Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR)

• Amina alifática 1ria y 2ria cadena con 2 átomos
  de carbono
• R1 H, CH3 afinidad por ? ? receptor
• R1 CH(CH3)2 ? afinidad por ? receptor ?
  afinidad por ? receptor
• R1 (CH2)3CH3 Butil bloqueante ?1 receptor
• R1 t-Butil ? receptor selectivo
• R1 isopropil ?1 y ?2 receptor no selectivo

41
Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR)

• R2 metabolismo mas lento por parte de la MAO
• R2 etil- ? afinidad ? receptor ? ? afinidad ?
  receptor
• R2 1R, 2S-CH3 afinidad ?2 receptor ? ?1
  receptor ?-metildopa antihipertensivo

42
Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR)

• R3 Monocatecol MAO resistente
• OH 3-5 ?2 receptor selectivo
• OMe 2-5 ?-agonista, ?-bloqueante

43
Clasificación según su actividad

• Agonista Adrenérgico
• Antagonista Adrenérgico

44
Agonistas selectivos a1

• h la resistencia vascular periférica y h PA
• Fenilefrina
• Descongestionante nasal y midriático.
• 48 especialidades
• Metoxamina.
• IV, IM. 1 especialidad
• Tratamiento Hipotensión y en algunas taquicardias
  supraventriculares
• Mefentermina, Metaraminol, Midodrina

45
Agonistas selectivos a1
Estimula el músculo liso vascular, mantenimiento
de la presión arterial
46
Agonista Adrenérgico

• ?-Adrenérgico
• ?1-Agonista-Adrenérgico-selectivo arilimidazoles
  vasoconstrictor oximetazolina y nafaxolina

47
Otros agonistas adrenérgicos a

• Congestión nasal alivio sintomático (agonistas
  a y b).
• Efedrina (30 espec.)
• Fenilefrina (48 espec.)
• Pseudoefedrina (50 espec.)
• Nafazolina (24 espec)
• Oximetazolina (32 espec.)
• Xilometazolina (8 espec.)
• Tramazolina (1 espec.) / Pemolina (1 espec.)

48
Agonistas selectivos a1
49
Agonistas selectivos a1
50
Agonistas selectivos a2

• CLONIDINA. (Catapresan),
• Efecto agonista a2 (receptor Imidazolina) en
  centros de control
• CV en el SNC, que suprime la activación simpática
  del tronco del
• encéfalo.
• Vía oral biodisp100 T1/2 12h (6-24 h)
• Tratamiento del Glaucoma en colirio
• i Formación humor acuoso (efecto vasoconstrictor)
• Otros usos tratamiento de dependencia
• Narcóticos, alcohol, tabaco,
• Boca seca y sedación, disfunción sexual. S.
  Abstinencia Otros Guanfazina (Estulic),
  Tizanidina (relajante muscular), Brimonidina
  (glaucoma)

51
Agonistas selectivos a2
52
Agonista Adrenérgico

• ?2-Agonista-Adrenérgico (imidazolina)
• Clonidina ? afinidad ?1 receptor
  (vasoconstricción)
• ? afinidad ?2 receptor (Hipotensor)

53
Síntesis Clonidina
54
?2-Agonista-Adrenérgico

• Guanfacina Anillo imidazol abierto
  (antihipertensivo)

55
(No Transcript)
56
?2-Agonista-Adrenérgico

• L-?-Metildopa (antihipertensivo) sintetizado
  para Parkinson

57
Otros agonistas adrenérgicos

• Anfetamina
• (Efectos a y b y estimulante SNC y del centro
  respiratorio bulbar)
• Activación cortical y del S. Reticular Activador
  A.
• Liberan aminas simpáticas de sus vesículas
  pre-sinápticas
• Liberación de NA Alerta, anorexia, parte de la
  activación locomotora
• Liberación de DA (neoestriado) Activación
  locomotora y mov. Estereotipados. Cambios de
  comportamiento.
• Liberación de 5HT y DA (mesolímbico) a dosis
  altas comportamiento psicótico También tiene
  efecto directo sobre 5HT

58
Otros agonistas adrenérgicos

• Anfetamina (El isómero d es 3-4 más potente que
  el l-)
• Estado de vigilia, alerta, disminución sensación
  de fatiga, Aumento de iniciativa y autoconfianza,
  capacidad de concentración, euforia, aumento
  actividad motora y lenguaje.
• Seguido de depresión y fatiga (cefalea,
  palpitaciones, mareos, agitación, confusión,
  disforia, delirio o fatiga. Comportamientos
  estereotipados). Con dosis altas comportamiento
  psicótico
• Depresión del apetito y de la sensación de hambre
• Dependencia y Tolerancia

59
Continuamos
60
Agonistas b-adrenérgicos (inespecíficos)

• Isoproterenol
• agonista b, no selectivo, con muy baja afinidad a
• Efectos cardiovasculares
• Disminuye la resistencia vascular periférica
• Disminuye la presión diastólica
• Gasto cardíaco Aumenta (Inotropo y Cronotropo )
• Relajación de músculo liso (Bronquial)

61
(No Transcript)
62
(No Transcript)
63
(No Transcript)
64
Agonistas b-adrenérgicos (inespecíficos)

• Dobutamina
• Agonista a y b. (no libera adrenalina y actúa en
  receptores dopaminérgicos). Parecía b1
• Racémica.
• L ó es agonista a1 (presor)
• D ó es antagonista a1. Es 10 veces más potente
  como agonista b que la forma (L,-)
• Cardiovascular
• Desarrolla tolerancia. T1/2 es de 2 minutos

65
?-Adrenérgico

• ?-Adrenérgico
• ?1-Agonista Adrenérgico
• Dopamina (catecolamina) ?estimula ?1 cardiacos y
  ?estimula los receptores Dopaminergicos ?
  dilatación de los vasos renales

Dopamina
66
Agonistas b2 selectivos ASMA

• Salbutamol
• (Salbutamol, Ventolin, Airomir, Aldobronquial,
  Respiroma, Aerosoma, Butoasma, Butosol, Ventadur,
  Emican, Dipulmin, Asmasal)
• Terbutalina
• (Terbasmin, Tedipulmo)
• Orciprenalina
• (Alupent)
• Fenoterol (4-6 horas)
• (Berotec)
• Formoterol (hasta 12 horas)
• (Oxis, Neblik, Broncoral, Foradil)
• Salmeterol (hasta 12 horas)
• (Betamican, Beglan, Inaspir, Serevent)

67
Vía inhalatoria
68
Espaciadores o cámaras
69
Moteluca
70
Agonistas b2 selectivos UTERO

• Ritodrina
• RELAJANTE UTERINO (PRE PAR)
• Se absorbe rápida pero incompletamente (30) y el
  90 es eliminada en la orina como conjugados
  inactivos. Alrededor del 50 se elimina sin
  modificación. Su cinética no se conoce todavía
  completamente.
• Se utiliza para cortar las contracciones de parto
  prematuras. Primero por vía IV y luego por vía
  oral
• Aunque retrasan el parto, no se ha comprobado que
  tengan un efecto claro en la mortalidad perinatal
  y algunos datos indican un posible aumento en la
  mortalidad materna. (The Canadian Preterm Labor
  Investigators Group, 1992 Higby et al., 1993
  Johnson, 1993).

71
?2 Agonista Adrenérgico

• ?2 Agonista Adrenérgico
• Albuterol (No catecol) LogP 0.66 4 horas
• Salmeterol LogP 3.88 12
  horas

72
Antagonistas Adrenérgicos

• Antagonistas a
• Antagonistas a1 (prazosin)
• Antagonistas a1A (tamsulosina)
• Antagonismo irreversible (fenoxibenzamina)
• Alcaloides cornezuelo del centeno (ergotamina)
• Otros antagonistas a (Urapidilo)
• Antagonistas a2 (yohimbina)
• Antagonistas b
• Antagonistas b no selectivos
• Antagonistas b1
• Aplicaciones terapéuticas

73
Inhibición irreversible

• Fenoxibenzamina
• Bloqueo irreversible a1 y a2
• Relacionados con las mostazas nitrogenadas
• Disminución progresiva de RP y h GC (reflejo)
• h taquicardia por h la liberación NA (bloqueo a2)
• Vasodilatación por adrenalina
• Hipotensión ortostática
• Uso limitado a investigación.

74
Antagonista ?-Adrenérgico

• Antagonista ?-Adrenérgico
• Compuestos ?-Agonistas ? vasoconstricción
• ? presión arterial
• Fenoxibenzamida (ión aziridinium) bloquea al
  receptor ? (Tumor la medula adrenal)

75
(No Transcript)
76
Antagonista ?-Adrenérgico

• Tolazolina Antihipertensivo ? liberación
  Histamina ? ? secreción gástrica H

77
Antagonista a1 selectivo

• Prazosina (Minipres)
• Afinidad 1.000 veces mayor por a1 que a2 y
  similar para a1A, a1B y a1D.
• Es también inhibidor de la fosfodiesterasa
• Disminución marcada de la RP por vasodilatación
  arterial y venosa i retorno venoso, sin aumento
  de FC.
• Disminuye el tono simpático central y los
  baroceptores.
• Síncopes e Hipotensión ortostática (cefalea,
  mareos y astenia)
• Gran unión a proteínas plasmáticas (5 libre)

78
Antagonista ?-Adrenérgico

• Prazosin Antagonista ?1-Adrenérgico
  (Hiperplasia Prostática Benigna)

79
(No Transcript)
80
(No Transcript)
81
Antagonista ?-Adrenérgico

• Yohimbina alcaloide indólico Antagonista ?2-
  Adrenérgico ? ?1-Adrenérgico
• Antagonista de la serotonina
  5HT.

82
Otros a1 bloqueantes

• Urapidilo (Elgadil) HPA
• Estructura diferente a Prazosina
• Labetalol
• Se estudia como bloqueante b, pero también es a1
• Bunazosina

83
Tipos de b bloqueantes

• Propranolol
• Afinidad relativa b1 b2
• Actividad simpático-mimética intrínseca
• Capacidad de bloqueo a
• Diferencias en liposolubilidad
• Capacidad de inducir vasodilatación
• Propiedades farmacocinéticas

84
Tipos de b bloqueantes

• Selectividad (Agonista b1 gtgtb2)
• Metoprolol, Atenolol
• Actividad Intrínseca (Agonista parcial)
• Pindolol, Acebutolol
• Bloqueo a1 y b
• Labetalol, Carvedilol

85
Otros efectos de b Bloqueantes

• Pulmonar
• Bronco-constricción, potencialmente grave en
  asmáticos o EPOC
• Los selectivos b1 menos riesgo, pero
• Antagonistas b1y agonismo b2 parcial (celiprolol)
• Metabólicos
• Ojo en pacientes diabéticos. Usar b1 selectivos.
• Enmascaran la taquicardia de la hipoglucemia
• Bloquean el temblor inducido por catecolaminas

86
B Bloqueantes NO selectivos

• Propranolol (sumial).
• Muy lipofílico y muy buena absorción oral.
• Primer paso hepático!. Biodisponibilidad 25
  (Variabilidad interindiv).
• 90 unión a Prot Plasm y entra en SNC.
• Vida media corta (4h) pero efecto 12h!

87
b Bloqueantes NO selectivos

• Nadolol
• Vida media larga. BD 35. Menos liposolubilidad
• Pindolol
• Con AI (Actividad Intrínseca). Menos bradicardia
• Labetalol
• Antagonista a1 y b1 -b2 . Agonista parcial b2.
  Muchas más potente antagonista b (5-10) que a.
  Cuatro isómeros con propiedades distintas. BD 20
• Carvedilol
• Antagonista a1 y b1 -b2 .
• Timolol
• Más usado en colirio para el tratamiento del
  Glaucoma

88
Antagonista ?-Adrenérgico

• Antagonista ?-Adrenérgico
• Propranolol LogP 20.4 S-? antagonista
• R-
  inespecífico
• Ansiolítico, ? la frecuencia cardiaca

89
Síntesis Propranolol
90
b Bloqueantes selectivos b1

• Metoprolol
• Sin AI. BP 40 (Primer paso hep.)
• Atenolol
• Sin AI. Muy poco lipofílico y no entra en SNC
• Mala absorción, pero poco metabolismo hepático
• Esmolol
• Sin AI. Acción muy breve (Sólo IV) (entre 6 y
  20)
• Acebutolol
• Con AI. Metabolito activo (diacetolol)

91
(No Transcript)
92
(No Transcript)
93
(No Transcript)
94
Alcaloides del Cornezuelo del centeno

• Conocidos desde 1906. Agonistas parciales a, 5HT
  y DA.
• Derivados de la ergotamina/ergotoxina
• Ergocornina, ergocristina y ergocriptina
• Ergotamina (Cafergot, Hemicraneal),
• dihidroergotamina vasoconstricción cerebral y
  coronaria
• Dihidroergotoxina contracción espástica
  intestinal
• h PA por vasoconstricción periférica
• USOS
• Estimulo contracción del útero (tras el parto)
• metil-ergometrina o ergonovina (METHERGIN)
• Jaqueca o migraña

95
Alcaloides de la Ergotamina

• Alcaloides indólico Clavices purpurea
• Agonista Periferia
• Antagonista Central
• Ejemplo Metilsergide (Migraña)
• LSD (dietilamina-ácido lisérgico
  alucinógeno)

96
Horas de estudio independiente para este tema 10
horas
97
FÁRMACOS QUE AFECTAN LA NEUROTRANSMISIÓN
ADRENÉRGICA

• Los fármacos que disminuyen o bloquean la
  neurotransmisión adrenérgica lo hacen a través de
  los siguientes mecanismos
• A nivel central, por acción sedante (reserpina) o
  bien por estímulo de un receptor a adrenérgico (a
  -metil-dopa, clonidina).
• Bloqueando la transmisión ganglionar
  (hexametonio, trimetafán, clorisondamina).
• Inhibiendo la biosíntesis de noradrenalina (a
  -metil-para-tirosina).
• Provocando la depleción de los depósitos
  endógenos de noradrenalina y adrenalina
  (reserpina).
• Bloqueando la liberación de noradrenalina
  (guanetidina).

98

• Bloqueando los receptores adrenérgicos, evitando
  así la acción de la noradrenalina liberada
  (bloqueantes a fentolamina, fenoxibenzamina,
  prazosin bloqueantes ß propranolol).
• Estimulando los receptores a2 presinápticos e
  inhibiendo así la liberación de noradrenalina
  (clonidina), o los receptores postsinápticos a1
  (fenilefrina, metoxamina) o ß (isoproterenol,
  salbutamol).
• Inhibiendo la MAO, enzima responsable de la
  inactivación metabólica de noradrenalina
  (pargilina, iproniazida).
• Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone).
• Simpatectomía química con 6-OH-dopamina

99
(No Transcript)
100
TIPOS DE a -BLOQUEANTES

• Los más clásicos son los bloqueantes naturales
  derivados de los alcaloides del cornezuelo de
  centeno (ergotamina)
• Existen bloqueantes sintéticos no selectivos,
  reversibles (fentolamina) e irreversibles (la
  betahaloalquilamina fenoxibenzamina)
• Los bloqueantes selectivos de los receptores a1
  están representados por el prazosín, terazosín,
  doxazosín y trimazosín, y los a2 por la yohimbina

101
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS a -BLOQUEANTES

• Bloqueo competitivo de receptores a adrenérgicos
• Bloqueo no competitivo de receptores a
  adrenérgicos el caso de la fenoxibenzamina

102
ACCIONES CARDIOVASCULARES DE LOS
ALFA-ANTAGONISTAS

• Dependen del tono simpático basal
• Inhibición de las respuestas presoras inducidas
  por aminas simpaticomimética selectivas y no
  selectivas el fenómeno de reversión de la
  respuesta presora a la adrenalina (Henry Dale)
• El problema de la vasodilatación, la hipotensión
  y la taquicardia refleja (baroreceptores) con
• - Bloqueantes a no selectivos
• - Bloqueante a1 selectivos
• El tema de los receptores presinápticos a2
  (clonidina, yohimbina)

103
ACCIONES NO CARDIOVASCULARES DE LOS a
ANTAGONISTAS

• Relajación de los músculos del trígono y esfinter
  vesicales, con disminución de la resistencia al
  flujo urinario (hipertrofia benigna de próstata).
• Inyección intracavernosa de fentolamina (y
  administración oral) para la disfunción eréctil.
• Efectos metabólicos escasos. Seguridad a largo
  plazo de los a1-bloqueantes.

104
ß-BLOQUEANTES

• No selectivos (propranolol, alprenolol, pindolol,
  sotalol)
• Cardioselectivos ß1 (atenolol, metoprolol)
• - Bloqueantes a y ß labetalol
• - ASI (actividad simpatimomimética intrínseca
  acebutolol, oxprenolol)
• - ß -bloqueantes vasodilatadores (carvedilol)

105
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ß-BLOQUEANTES

• Bloqueo competitivo de los receptores
  ß-adrenérgicos (gran selectividad).

106
Norepinefrina R H Epinefrina R CH3
107
(No Transcript)
108
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109
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