Instituto Superior de Ciencias M

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Instituto Superior de Ciencias Médicas de la
HabanaFacultad Enrique Cabrera

• TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA CON
  GLIVEC EN PACIENTES RESISTENTES O INTOLERANTES AL
  INTERFERÓN ? RECOMBINANTE.

Autor Dr Edgardo E. Espinosa Estrada. Especialist
a de 1er Grado en Medicina General
Integral. Residente de 3er año de
Hematología. Tutor Dr. Edgardo E. Espinosa
Martínez. Especialista de 2º Grado en
Hematología. Profesor Auxiliar. Investigador
Auxiliar. Asesores Dra. Marianela Estrada del
Cueto. Dra. en Ciencias Biológicas. Profesor
Titular y Consultante. Investigador Titular. Dra.
Maura Wade Mateo. Especialista de 2º Grado en
Bioestadística. Profesor Auxiliar. Investigador
Auxiliar.
Trabajo para optar por el título de Especialista
de 1er Grado en Hematología. Noviembre 2008
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• La leucemia mieloide crónica (LMC) es una
  enfermedad clonal de las células madres
  hematopoyéticas en la cual una traslocación
  recíproca, t(922)(q34q11) da lugar a la
  formación del cromosoma Philadelphia (Ph) y crea
  un nuevo gen fusionado BCR-ABL
• INCIDENCIA
• 1-2x100 000 habitantes/año
• 15 de las leucemias del adulto.
• Edad frecuente 45-55 años
• 1ra patología con alteración cromosómica que se
  relaciona con la leucogénesis.
• TERAPIAS EMPLEADAS
• Citorreducción
• supresión no específica de la hematopoyesis.
• Transplante de médula ósea.
• 1996 medicamentos inhibidores de Tirosin kinasa
  (diana)
• 1999 1er ensayo clínico con glivec

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OBJETIVOS

• GENERAL
• Evaluar la respuesta al tratamiento con Glivec en
  pacientes con LMC resistentes o intolerantes al
  INF ? recombinante.
• ESPECÍFICOS
• Evaluar la respuesta hematológica, citogenética y
  molecular al tratamiento con Glivec en pacientes
  con LMC resistentes y/o intolerantes al INF ?
  recombinante.
• Comparar la sobrevida global (SG) de nuestros
  pacientes con los grupos históricos con
  INF/Citosar y Glivec primera y segunda línea.
• Comparar la SG y la sobrevida libre de eventos
  (SLE) de nuestros pacientes desde el inicio con
  Glivec con los que utilizaron este tratamiento
  como droga de primera y segunda línea.
• Conocer las reacciones adversas al tratamiento
  con Glivec en pacientes con LMC que previamente
  recibieron INF ? recombinante.

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MATERIAL Y METODO

• Pacientes adultos con LMC Filadelfia positivo
  (Ph) en fase crónica resistentes o intolerantes
  al INF?-r atendidos en IHI y en otros servicios
  del país.
• Período abril del 2003 hasta julio del 2008.
• Estudio retrospectivo y longitudinal.
• Recolección de datos Revisión de las historias
  clínicas.
• Criterios de inclusión
• Pacientes adultos que se encontraban en fase
  crónica al inicio de la enfermedad y al comienzo
  con glivec y que recibieron previamente
  tratamiento con INF?-recombinante.
• Presencia de reordenamiento del gen BCR/ABL.
• Presencia del cromosoma Ph.
• Que cumplan con los criterios de resistencia o
  intolerancia al IFN ? recombinante.
• Criterios de exclusión
• Pacientes que iniciaron la enfermedad en fase
  acelerada o en crisis blástica.
• Enfermos que recibieron diversos esquemas
  terapéuticos previo o posterior al tratamiento
  con INF ? recombinante.

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CRITERIOS EVALUADOS PARA EL CAMBIO DE TRATAMIENTO
DE INF ?-r POR GLIVEC
INTOLERANCIA
TIPO DE RESISTENCIA
HEMATOLOGICA
CITOGENETICA
1. Toxicidad grado 3 ó 4, hematológica o no
hematológica y que persista por un mes o
más. INCancer. Criterios Efectos Adversos.
v3.0. Agosto 2006.

• Ausencia de RHC
• a los 6 m de tratamiento.
• 2. Recaída con conteo
• de leucocitos igual o
• mayor a 20x109/l.

1. Ausencia de RCM en 12 m. 2. Recaída con
36-65 de incremento de metafases Ph. 3. Se
eleven a 66 o más después de haber alcanzado
una RC completa, mayor o menor.
RHC respuesta hematológica completa RCM
respuesta citogenética mayor RC respuesta
citogenética.
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CRITERIOS DE EVALUACION DE LA RESPUESTA AL
TRATAMIENTO CON GLIVEC
HEMATOLOGICA
CITOGENETICA
RHP Alguna respuesta, excepto para 1. Presencia
de células inmaduras. 2. lt50 de reducción del
conteo de plaquetas pre tratamiento gt 450 x
109/l. 3. Reducción de la esplenomegalia menos lt
50 .
RHC 1. Leucocitos lt 10 x 109/L diferencial
normal. 2. Plaquetas lt 450 x 109/L. 3. No células
inmaduras en periferia. 4. No síntomas de
enfermedad no esplenomegalia

• RCC 0 Ph en 20 ó más metafases analizadas.
• RCP 1 a 35 Ph en 20 ó más metafases
  analizadas.
• RCM incluye los pacientes con RCC y RCP.
• RCm 36 a 65 Ph en 20 ó más metafases
  analizadas.

RHC respuesta hematológica completa RHP
respuesta hematológica parcial RCC respuesta
citogenética completa RCP respuesta
citogenética parcial RCM respuesta citogenética
mayor RCm respuesta citogenética menor.
7
Respuesta hematológica al glivec como droga de
segunda línea en los pacientes con leucemia
mieloide crónica.
RHC respuesta hematológica completa RHP
respuesta hematológica parcial
8
Respuesta citogenética al tratamiento con
gliveccomo droga de segunda línea en pacientes
con leucemia mieloide crónica.
RCm respuesta citogenética menor RCC
respuesta citogenética completa RCM respuesta
citogenética mayor m - meses
9
Respuesta molecular al tratamiento con glivec
como droga de segunda línea en los pacientes
con leucemia mieloide crónica.
NRM no respuesta molecular RM INF respuesta
molecular con interferón ? recombinante RM G
respuesta molecular al Glivec RM G recaída
respuesta molecular al Glivec y recaída
Evaluados 39 pacientes RT-PCR cualitativo
10
Sobrevida global de pacientes con leucemia
mieloide crónica tratados con Glivec como droga
de segunda línea desde el inicio de la enfermedad
hasta julio del 2008.
SOBREVIDA GLOBAL A LOS 5 AÑOS SOBREVIDA GLOBAL A LOS 5 AÑOS
GRUPO
Italiano INF/Ara. C Francés INF/Ara. C Glivec. 1ra línea. Druker y cols. Glivec. 2da línea. Kantarjian y cols. (4 años) Grupo estudio. IHI 68 70 89 86 90.7
11
Sobrevida global con Glivec en pacientes con
leucemia mieloide crónica resistentes o
intolerantes al interferon ? recombinante.
SOBREVIDA GLOBAL A LOS 3 AÑOS SOBREVIDA GLOBAL A LOS 3 AÑOS
GRUPO
Glivec 2da línea. Kantarjian y cols. Estudio IHI 92 91.2
12
Sobrevida libre de eventos desde el inicio del
tratamiento con glivec en pacientes con leucemia
mieloide crónica resistentes o intolerantes al
interferon ? recombinante.
SLE Sobrevida libre de eventos
SOBREVIDA LIBRE DE EVENTOS A LOS 3 AÑOS SOBREVIDA LIBRE DE EVENTOS A LOS 3 AÑOS
GRUPO
Glivec 1ra línea. Druker y col (5 años) Glivec 2da línea. Kantarjian y cols) Estudio IHI Glivec 2da línea. Lucas y cols. 83 90 81.8 51
13
Sobrevida global en pacientes resistentes o
intolerantes al interferon ? recombinante desde
el inicio del tratamiento con glivec según índice
pronóstico de Sokal.
BR bajo riesgo RI riesgo intermedio RA riesgo
alto SG sobrevida global P0.012
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Reacciones adversas al tratamiento con glivec en
pacientes con leucemia mieloide crónica
resistentes o intolerantes al interferon alfa
recombinante.
MANIFESTACIONES NO HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES NO HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES NO HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES NO HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES NO HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES NO HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES NO HEMATOLÓGICAS
n n
No reacciones 21 48.8 48.8 Cefaleas 2 4.7
Dolores óseos y/o musculares 10 23.3 23.3 Vómitos 2 4.7
Edemas 10 23.3 23.3 Vasculitis 2 4.7
Hipopigmentación de la piel 9 20.9 20.9 Lesiones eritematosas 2 4.7
Nódulos subcutáneos 5 11.6 11.6 Úlceras orales 1 2.4
Síntomas generales 3 7.0 7.0 Acroparestesia 1 2.4
Fiebre 2 4.7 4.7 Hirsutismo 1 2.4
Diarreas 2 4.7 4.7 Parotiditis 1 2.4
MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
n n
Anemia hemolítica autoinmune 6 14.0 Manifestaciones hemorrágicas Manifestaciones hemorrágicas 4 9.3
Trombocitopenia 5 11.6 Anemia Anemia 3 7.0
Bicitopenia 4 9.3 Aplasia Aplasia 3 7.0
15
CONCLUSIONES

1. En la mayoría de los pacientes se logró la
   respuesta hematológica completa.
2. El mayor por ciento de respuesta citogenética
   mayor y completa se alcanzó a los 18 y 24 meses
   de evolución respectivamente.
3. El 74.3 no mostraron respuesta molecular al
   Glivec y el 5.1 ya presentaban respuesta
   molecular antes de comenzar este tratamiento.
4. La sobrevida global (SG) desde el inicio del
   tratamiento fue de 90.7, 83.3, 82.6 y 78.9 a
   los 5, 6, 7 y 8 años de evolución,
   respectivamente.

16
CONCLUSIONES

• 5. La SG y sobrevida libre de eventos (SLE) a
  los 3 años de iniciada la terapia con Glivec fue
  de 91.2 y 81.8 respectivamente.
• 6. Se observó diferencia significativa en la
  SG y el índice pronóstico de Sokal durante el
  tratamiento con Glivec.
• 7. Las reacciones clínicas adversas más
  frecuentes al Glivec fueron dolores óseos,
  musculares o ambos y las hematológicas anemia
  hemolítica autoinmune y trombocitopenia.
• 8. El Glivec es un método terapéutico eficaz
  como droga de segunda línea en pacientes con LMC
  resistentes o intolerantes al INF ? recombinante.
  

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AGRADECIMIENTOS

• Espinosa Martinez E, Ávila Cabrera O, Ramón
  Rodríguez L, Izquierdo Cano L, Hernandez Padrón
  C, Pavón Morán V, Hernández Cabezas A, Amor Vigil
  AM, Lavaut Sánchez K, Estrada del Cueto M,
  Bencomo Hernández A, Wade Mateo M, Aponte
  Espinosa F1, Díaz Durán CV2, Carnot Úria J2,
  Cristo Pérez V2, Alonso Mariño OL3, Fernández
  Ávila JD4, Paneque Contreras I5, Cruz Tamayo F6,
  Laguna Salvia L6, de la Uz Ruesga B7. Instituto
  de Hematología e Inmunología. La Habana, Servicio
  de Hematología de los Hospitales Provinciales de
  Pinar del Río1, La Habana2, Villa Clara3,
  Cienfuegos4, Las Tunas5, Holguín6 y Santiago de
  Cuba7. Cuba.