Nieuwe ontwikkelingen systemische kankerbehandeling (betekenis voor Suriname)

1
Nieuwe ontwikkelingen systemische
kankerbehandeling(betekenis voor Suriname)

• Anneke Westermann
• Internist-oncoloog

2
Indeling

• Nieuwe chemotherapie
• Nieuwe middelen targeted drugs
• Selectie van patienten voor chemotherapie

3
Nieuwe cytostatica

• Oxaliplatin
• Gemcitabine
• Capecitabine
• Paclitaxel
• Docetaxel
• Irinotecan
• Topotecan
• Vinorelbine
• Fludarabine
• Ifosfamide

• Ontwikkelingen laatste jaren veel minder in
  richting nieuwe cytostatica
• Alle aandacht op nieuwe targeted drugs

4
Hoe goed doen die nieuwere cytostatica het
eigenlijk?

• Leef je er echt veel langer mee?
• Genezen er meer mensen dankzij de nieuwere
  chemotherapie?
• Voorbeelden van standaardbehandeling in NL anno
  2008

5
Adjuvant oxaliplatinbij colorectaal carcinoom st
II-IIIASCO 2008 Wolmark 4005
NSABP C-07 5FU-LV 5FU-LV-oxaliplatin
3 jr DFS 71.5 76.1
5 jr DFS 64.2 69.4
5 jr OS 78.3 80.3
6 jr OS 73.5 77.7

• Er is 5 winst in ziektevrije overleving
• Er is 2-4 winst in totale overleving
• Dit bevestigt de MOSAIC data

6
Adjuvant gemcitabine bij pancreascarcinoom ASCO
2008 Neuhaus 4005
CONKO-001 Observatie Gemcitabine
Mediane DFS 6.9 m 13.4 m
Mediane OS 22.8 m 20.2 m
5 jr OS 9 21

• Significante winst
• Toch is deze winst zeer bescheiden

7
Capecitabine vs. 5FU

• Effectiviteit vergelijkbaar met 5FU voor alle
  onderzochte indicaties
• Geen infuus nodig
• Zijn er ook nadelen te bedenken?

8
Capecitabine vs. 5FU
5FU wekelijks Capecitabine
Biologische beschikbaarheid 100 Afh. absorptie
Therapietrouw 100 ?
Polibezoek Wekelijks 1x/3 w
Toxiciteit Diarree, mucositis Handvoet S, diarree
Kosten
9
Nieuwe cytostatica

• Overlevingswinst meestal 2-5 m
• Palliatieve winst vooral bij lage RR
  (pancreasca), pijn/moeheid
• Curatieve (adjuvant) winst meestal enkele
• Kosten toxiciteit van acceptabel (bv.
  gemcitabine) tot aanzienlijk (bv. irinotecan)
• Kosten hoog, gemiddeld 1000-1500 per kuur,
  meestal 3-6 kuren

10
Conclusies nieuwere cytostatica

• Marginale invloed op overleving
• Soms aanzienlijke bijwerkingen
• Hoge kosten
• In feite maar marginale winst
• ?Hier gaan we de oorlog niet mee winnen
• Waarmee dan wel?

11
Het codewoord hierbij is
12
Het codewoord hierbij is

• Targeted therapy

13
Wat is targeted therapy?

• Wat is het verschil met chemotherapie?
• (wat is het target van chemotherapie?)

14
Even tussendoor

• Welke targeted therapy wordt al decennialang met
  succes toegepast bij de behandeling van kanker?

15
Rationale voor targeted therapies kenmerken van
de kankercel en voorbeelden van eiwitten die
daarbij een rol spelen

• Zelfvoorzienend in groeisignalen EGFR
• Ongevoeligheid voor anti-groei signalen
• RB
• Vermijden van apoptose IGFs
• Onuitputtelijk replicatievermogen telomerase
• Angiogenese VEGF
• Weefselinvasie en metastasering E-cadherin

Hanahan Weinberg, Cell, 2000
16
Potentiele voordeel van TT

• Het target bevindt zich alleen in de kankercel
• Specifiekere werking
• Minder bijwerkingen

17
Targeted therapies

• Small molecules of TKI remmen ATP-binding
  sites van tyrosine kinases (ibs)
• Monoclonale antilichamen tegen celoppervlakeiwitte
  n (abs)
• Momab mouse Ab
• Ximab chimeric Ab (30-35 mo)
• Zumab humanized Ab (lt 10 mo)

18
Tyrosine kinase inhibitors

• Elke cel bevat 200-300 protein kinases
• Reguleren celprocessen upstream en downstream van
  oncogenen en tumor suppressor genen
• De plaats waar ATP bindt (om een fosfaatmolecuul
  af te geven) is zelden gemuteerd ? aantrekkelijk
  doelwit om de functie van het enzym te remmen
• Veel TKI vertonen een kruisreactie met de
  ATP-binding site van verscheidene TK

19
(No Transcript)
20
Tyrosine kinase familie
Tyrosine kinase familie
21
Voorbeeld van een target

• Epidermale Groei Factor Receptor
• (EGFR)

22
Adapted from Harari PM, Huang S-M, Clin Cancer
Res 5323,2000.
23
Gefitinib longkanker
24
Voorbeelden van geregistreerde TKI
TKI Target Indicatie Winst
Imatinib BCR-ABL c-KIT, PDGFR CML GIST 20 ? PFS 14 m 65 RR 36 m OS 68 RR
Gefitinib EGFR NSCLC QoL
Erlotinib EGFR NSCLC 2 m OS
Sunitinib VEGF PDGFR Niercel kanker 4-8 m OS
Sorafenib VEGF PDGFR HCC 2m OS
Lapatinib Her2, EGFR Mammaca 2-4 m
25
Bijwerkingen TKI

• Imatinib
• fluid retention, GI-side effects, GI-bleeding,
  arthralgia, myalgia, bone pain, skin reactions,
  liver toxicity, myelosuppression
• Gefitinib
• diarrhea, rash, acne, mild liver toxicity,
  interstitial lung disease
• Erlotinib
• diarrhea, rash, acne, mild liver toxicity,
  interstitial lung disease

26
TK inhibitors (TKI) and monoclonale antilichamen
(Mabs) vergelijking
TKI Mabs
Toediening Oraal IV
Distributie Snel Traag
Specificiteit Kruisreactie met andere TKI Specifiek
Toxiciteit Systemisch dose limiting Niet dosis-gebonden
27
Voorbeelden vangeregistreerde monoclonale
antilichamen

• Rituximab Mabthera NHL CD20
• Trastuzumab Herceptin Mammaca HER2
• Alemtuzumab Campath CLL CD52
• Cetuximab Erbitux Colorectaal ca EGFR
• Bevacizumab Avastin Colorectaal ca VEGF

28
Klinische winst monoclonalen

• Rituximab NHL gt 60 jr absoluut
• (CHOP) OS voordeel at 2-yrs 13
• Trastuzumab Mammaca OS ? 5 m M1
• ( chemotherapie) RRR 30 adjuvant
• Alemtuzumab CLL 33 RR,
• mediane PFS 7 m
• Cetuximab Colorectaal PFS ? 4 mths
• ( Irinotecan)
• Bevacizumab Colorectaal OS ? 5 mths,
• ( Irinotecan/5-FU/LV) PFS ? 4 mths

29
Bijwerkingen monoclonale Abs

• Rituximab anaphylactic shock, severe
• ( CHOP) mucocutaneous reactions, reversible
  immunosuppression, tumor lysis
• Trastuzumab anaphylactic shock, fever, chills, GI
  problems, heart failure, pulmonary effects
• Cetuximab anaphylactic shock, rash, fever,
• ( Irinotecan) constipation, insterstitial lung
  disease (rare)
• Bevacizumab hypertension, GI problems, thrombo-
• ( Irinotecan/5-FU/LV) embolic events, (GI)
  bleeding, heart failure, renal failure,
  leucopenia

30
Trastuzumab in her2 breast cancer

• Adjuvant therapie
• DFS ? 12 na 3 jr, RRR 33
• Romond et al. NEJM 2005
• Gemetastaseerde ziekte
• OS ? 5 mths Slamon et al. NEJM 2001

31
(No Transcript)
32
Conclusies targeted drugs

• Moleculare biologie gekoppeld aan bioinformatica
  heeft duidelijk gemaakt wat de driving force
  van sommige tumoren is
• Monoclonale antilichamen gericht tegen HER2, EGFR
  en VEGF hebben activiteit tegen mammaca,
  colorectaal ca, hoofdhalsca en bronchusca
• TKI zijn actief tegen CML, GIST, nierkanker en
  longkanker
• Muv trastuzumab en rituximab is de
  overlevingswinst vooralsnog bescheiden
• Volgende vragen hoe combineren we deze middelen
  met cytostatica, andere targeted drugs,
  hormonen?
• Hoe kunnen we de effectiviteit verbeteren?
• Patient selectie
• Predictoren van respons ontwikkelen

33
Selectie van patienten voor systemische
behandeling geschiedenis

• Tot jaren 1980 bij gemetastaseerde ziekte
• Weinig effectieve middelen
• Geen goede supportive care
• Vanaf jaren 1990 in adjuvant situatie
• Betere middelen, betere supportive care
• Kennis van situatie waarin de meeste winst
• Vanaf jaren 2000 afhankelijk van kenmerken van
  tumor en/of patient

34
Selectie van patienten voor systemische
behandeling geschiedenis

• Minder bijwerkingen
• Minder patienten die zinloze chemotherapie
  krijgen
• Meer patienten die dankzij chemotherapie
  gecureerd worden
• Maar
• Nog steeds veel patienten die weinig baat hebben
• Nog steeds aanzienlijke bijwerkingen
• ? Er blijft behoefte aan betere selectie

35
Selectie op basis van klinische kenmerken

• Hoe hoger het risico op recidief/sterfte, des te
  groter de winst van adjuvant therapie
• De relatieve risicoreductie van een behandeling
  is vaak voor alle stadia even groot
• Conventionele kenmerken tumorgrootte,
  differentiatiegraad, klierstatus
• ? Adjuvant! on line voor colonca en mammaca
• Klinische kenmerken geintegreerd in programma
• Gevolgen van adjuvant keuzes voor prognose (10
  jr)
• Inzichtelijk in kleurenschema ook voor patient
• www.adjuvantonline.com

36
Adjuvant online
37
Vergelijken therapeutische opties in Adjuvant
online
38
Selectie van behandeling op basis van kenmerken
van de tumor

• Als een middel op een specifiek target gericht
  is, zal het alleen effect hebben als dat target
  ook in de tumor aanwezig is.
• Bekendste voorbeeld Tamoxifen werkt alleen bij
  hormoonreceptor-positief mammacarcinoom
• Hoe gaat dat bij targeted therapy?

39
Valkuil bij onderzoekmet targeted drugs

• Alleen effect te verwachten als het target in de
  tumor aanwezig is
• Als het target maar in 10 van de tumoren
  aanwezig is, en je geeft alle patienten het
  middel, wordt het heel moeilijk om een effect te
  zien
• Kunnen we wel betrouwbaar meten of het target in
  de tumor aanwezig is?

40
Voorbeeld EGFR remming
41
EGFR-remming tumoren met hoge EGFR expressie

• NSCLC
• Head Neck
• Breast cancer
• Prostate cancer
• Ovarian cancer

• Colon cancer
• Pancreatic cancer
• Bladder cancer
• Synovial sarcoma
• Glioblastoma multiforme

42
Fase II studies met gefitinib in andere tumoren
dan longkanker

• Colorectaal ca RR 0
• Mammaca RR 0-6
• Hoofd-halsca RR 20
• Niercelkanker RR 0
• ? Hoge EGFR expressie zegt niets over de
  responskans

43
Welke longkankerpatientenhebben baat bij
gefitinib?

• Kenmerk response rate
• Niet rokers 29 vs 5
• Vrouwen 18 vs 5
• Adenocarcinoom 12 vs 7
• bronchoalveolair subtype
• Specifieke EGFR mutatie 0 vs 90

44
Gevolgen van dit onderzoek

• Meer onderzoek naar EGFR mutatiestatus bij EGFR
  remmers
• Dit specifieke effect van deze specifieke mutatie
  lijkt alleen voor bronchuscarcinoom op te gaan
• Erlotinib wordt bij bronchusca alleen
  voorgeschreven als de EGFR mutatie aanwezig is

45
Ander voorbeeld cetuximab

• Antilichaam tegen EGFR
• Wekelijks IV toediening
• Is geregistreerd voor colorectaal carcinoom in
  gemetastaseerde setting
• Na falen 1e lijn chemotherapie

46
(No Transcript)
47
Moet je patienten selecteren op EGFR expressie in
de tumor?
RR 9
48
Selectie patienten voor cetuximab

• EGFR expressie zegt niets
• Cetuximab remt via EGFR het KRAS pathway
• KRAS is vaak gemuteerd bij colontumoren
• Gemuteerd KRAS wordt niet aangestuurd via EGFR,
  maar staat altijd aan
• Remming van EGFR heeft dan niet zoveel zin

49
Als KRAS aan staat, groeit de tumor zonder
stimulans via EGFR
50
PFS en OS afhankelijk van KRAS bij cetuximab
behandeling
Lievre, A. et al. J Clin Oncol 26374-379 2008
51
Bevestiging KRAS mutatiestatus impact op
overleving

• n108 behandeld met cetuximab in studieverband
• Retrospectieve analyse KRAS status

KRAS Response OS (weken)
wt n66 27 (41) 43
mt n42 0 27
KRAS wild-type state predicts survival and is
associated to early radiological response in
metastatic colorectal cancer treated with
cetuximab. De Roock, W et al. Ann Oncol
200819508-515
52
Samenvatting van de data

• Cetuximab is alleen effectief bij KRAS wt
  coloncarcinoom
• 50-60 van alle coloncarcinomen heeft wt KRAS, en
  in deze groep is
• de RR van single agent cetuximab ? 20-30
  (extrapolerend)
• de RR van cetuximab-irinotecan ? 40-60
  (afhankelijk van 1e of 2e lijn)
• het overlevingsvoordeel mogelijk 6-9 maanden met
  toevoeging van cetuximab

53
Wat kost dit nu eigenlijk?

• 1 flacon van 100 mg 212,52
• Wekelijkse dosis 250 mg/m2
• 400 mg 850,08
• Mediane PFS ongeselecteerde groep 4.1 m
• 4.1 maanden behandeling 15 301,41
• Maar je geeft natuurlijk alleen de wt KRAS
  patienten (en die leven langer!)

54
Eerstvolgende op de BOM agenda cetuximab bij het
colorectaal carcinoom. We zijn benieuwd!
http//www.nvmo.org/diagnostiek_en_behandeling_bom
_bom_agenda.htm
55
Voorbeelden van praktisch toegepaste selectie van
behandeling op basis van kenmerken van de tumor
anno 2008 in NL

• Tamoxifen bij hormoonreceptor-positief
  mammacarcinoom
• Cetuximab bij wt K-RAS coloncarcinoom
• Imatinib bij c-kit positief sarcoom
• Zwaardere chemotherapie bij bepaalde chromosomale
  tumorkenmerken bij acute leukemie

56
Vereisten voor deze selectie Diagnostische
mogelijkheden

• Immunohistochemie
• Hormoonreceptor bij mammacarcinoom
• Mismatch repair genen bij coloncarcinoom
• c-kit bij sarcoom
• Mutatie analyse
• EGFR bij bronchuscarcinoom
• K-RAS bij coloncarcinoom
• Fenotypering
• AML
• Glioblastoom

57
Conclusies

• Nieuwe middelen veelbelovend, maar vooralsnog
  meestal geen grote overlevingsvoordelen
• Nieuwe middelen zeer kostbaar
• Patientenselectie op klinische en moleculaire
  gronden steeds grotere rol
• Moleculaire typering van tumoren zal de
  oncologische praktijk ingrijpend veranderen

58
Wat kunnen we in Suriname?