Focus su Drospirenone

1
Focus su Drospirenone

• V.Bruni

2
Classificazione farmacologica dei Progestinici
Correlati al Progesterone
Correlati al Testosterone
Attività progestinica Residua attività
estrogenica e androgenica (estrani)
Attività progestinica Attività antiandrogena
Noretisterone / acetato
Ciproterone acetato Clormadinone
acetato Nomegestrolo acetato
Attività progestinica Residua attività
androgenica
Levonorgestrel Desogestrel- Etonogestrel Gestodene
Norgestimate-Norelgestromina
Attività progestinica modesta attività
glicocorticoide
Medrossi Progesterone ac
Attività progestinica Attività antiandrogenica
Dienogest
Attività progestinica Attività
antialdosteronica Attività antiandrogena
drospirenone
Correlati a Spironolattone
3
1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg
di noretinodrel
2001 EP con EE 15 mcg Gestodene 60 mcg
1973 Microgynon 50 mcg di EELng 150mcg
1932 isolato lestradiolo
2006 Belara in Italia
Clormadinone acetato
1930
1990
2000
1960
1970
1980
2010
1950
1940
2006 YAZ drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4
regimen
2000OC con drospirenone 3mg/ EE 30mcg Yasmin
1938 Schering sviluppa Etinilestradiolo
1961 Anovlar EE 50 mcg NETA 4mg
1971 anno di legalizzazione delluso come
contraccettivo e non solo come regolarizzatore
del ciclo
4
Drospirenone
Derivato dello spironolattone
Emivita 30 ore
Ricadute cliniche
Impiego in ?contraccezione ormonale
combinata EE 30 / DRSP 3mg In regime 217 EE 20 /
DRSP 3mg In regime 21 7 24
4 ? In regime esteso ? In regime flessibile
Specifiche indicazioni PMDD, acne
Impiego in TOS
5
Attività antiandrogena
?Contraccezione Ormonale combinata Sindromi
Iper- androgeniche funzionali ?TOS
Attività antimineralocorticoide (Blocco
adipogenesi in adipociti )
PMDD
Effetti neuroattivi
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Caratteristiche di un progestinico non
androgenico o con attività antiandrogena
Inibizione competitiva legame recettore
androgenico
Blocco attività 5? reduttasi ( Conversione T in
DHT )
In associazioni con estrogeni
Release nitrossido con azione su muscolatura
liscia e vasodilatazione
No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti
su parete vasale

• Ricadute cliniche
• Legame androgeni circolanti
• Androgeni liberi

No opposizione alleffetto di stimolo esercitato
dallEE sulle SHBG
?SHBG

• Manifestazioni cliniche
• iperandrogenismo

No opposizione alleffetto di stimolo esercitato
dallEE sui fattori della coagulazione
Ricadute cliniche ?TEV ?
7
Lenham et Al , 2006 Fenton et Al. ,
2007 Dronavalli e Ehrman 2007 Kimball
2008 Koltun et Al
2008 Lucky et Al 2008 Mathur et
Al 2008 Rich
2008 Maloney et Al 2009 Zouboulis
e Rabe 2010 Lello et Al
2010 Bremer 2010 Vuguin
2010 Massicotte et Al
2010 Koltun et Al 2011
Iperandrogenismo funzionale (
Acne) ed associazioni con Drospirenone
PCOS
Acne
PCOS
Dati in letteratura
Acne
Acne
Acne
PCOS
Acne
Acne
Acne
Acne
PCOS
PCOS
PCOS
Acne
8
Risposta vascolare ed associazioni con
Drospirenone
No impairment in endotelium dependent vasodilatati
on
Meendering J.R., Contraception, 2010
Dati in letteratura
Change in the brachial artery diameter 15
seconds after reactive hyperemia in PCOS
Battaglia et aL., Fertility Sterility, 2010
No impairment the endothelial function or the
cardiovascular risk in lean patients with PCOS.
In overweight women with PCOS it does not seem
to counteract the loss of weight due to
healthier lifestyle changes
F. Mancini, Am. J. of Obst Gynecol 2010
Thrombotic Stroke and Myocardial Infarction with
Hormonal Contraception
Lidegaard NIJM 24 june 14, 2012
9
Lidegaard NIJM 24 june 14, 2012
10
Lidegaard NIJM 24 june 14, 2012
11
Attività antiandrogena
Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS
Attività antimineralocorticoide
(Blocco adipogenesi in adipociti )
Effetti neuroattivi
PMDD
12
TOS
Regime monofasico
E2V 1 mg / DSP 2mg
13
Jurgen Dinger
Inizio trattamenti antiipertensivi HR 0.4 (
95 CI 0.3 0.5)
Rischio TEV HR adj 0.76 ( 95 CI 0.51-1.26)
Rischio IMA HR adj 0.5 ( 95 CI 0.2-1.2
) HR crude 0.5 ( 95 CI
0.2- 0.9 )
Rischio stroke ischemico HR adj 0.5 ( 95 CI
0.2-1.0 ) plt0.05
HR crude 0.3 ( 95 CI 0.2-
0.6 )
14
?No modificazioni sensibilità insulina ?
Miglioramento profilo lipidico ? Miglioramento
reattività vascolare
Fertil Steril, 2010
15
E2 DRSP
Controlli
35 donne 35 controlli

• PA sistolica
• HOMA

Gambacciani et Al 2011
16
Attività antiandrogena
Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS
Attività antimineralocorticoide
(Blocco adipogenesi in adipociti )
Effetti neuroattivi
PMDD
17
Drospirenone Steroide neuroattivo ?
Aumento allopregnalolone e beta-endorfine

(Genazzani et.al)
Sindrome premestruale
sintomi premestruali
Disturbo disforico premestruale
80
3-8
13-26
18
Miglioramenti dal basale di tutte le voci
DRSP con YAZ Studio a gruppi paralleli
PMDD

• a) Depressa b) Disperata c) Senza
  valore/colpevole
• Ansiosa/tesa
• a) Sbalzi dumore b) Sentirsi sensibile
• a) Irritata/irritabile b) Conflitti
• Diminuzione degli interessi
• Difficoltà a concentrarsi
• Stanca/affaticata
• a) Aumento appetito b) Bisogno impellente di
  mangiare
• a) Aumento durata sonno b) Sonno
  disturbato
• Travolta dagli eventi/mancanza di controllo
• a) Dolenzia mammaria b)
  Gonfiore del seno

plt0,05 per tutti i confronti Yonkers et al.
2005
19
Sindrome premestruale Disturbo disforico
premestruale
Freeman et Al 2001 2002
Yasmin
Dati in letteratura
Pearlstein et Al 2005
YAZ
Fenton et Al 2007
De Berardis et Al 2007
Lopez et Al 2008 2009 (Cochraine),
Rapkin 2008
Breek e Braverman 2010
Marr et Al 2011
20
Progestinici non androgenici o con attività
antiandrogena
Inibizione competitiva legame recettore
androgenico / Blocco attività 5? reduttasi
In associazioni con estrogeni
Release nitrossido con. azione su muscolatura
liscia e vasodilatazione
No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti
su parete vasale

• Ricadute cliniche
• Legame androgeni circolanti
• Androgeni liberi

No ostacolo a ? SHBG estrogeno indotto

• Manifestazioni cliniche
• iperandrogenismo

Ricadute cliniche ?TEV ?
Mancata opposizione alleffetto di stimolo
esercitato dallEE sui fattori della coagulazione
21
Progestinici ed emostasi
In mono-somministrazione la maggior parte dei
progestinici non interferisce con i fattori
della coagulazione
In analisi multivariata per associazione fattori
di rischio e TEV Progestin alone Odds ratio
1.20 ( 0.40- 3.63 ) p 0.7430
Barsoum et Al 2010

• Problemi connessi con uso di MPA
• Up regulation recettore trombina
• Incremento attività procoagulatoria a livello
  parete vasale per attività glucocorticoide

Kuhl 2004
Nelle associazioni EP leffetto dell EE sembra
predominante e capace di rendere ragione dei
vari dati pubblicati in letteratura
22
Lassenza di androgenicità o lanti-androgenicità
del progestinico nelle associazioni EP può non
opporsi alleffetto di stimolazione esercitato
dallEE sui fattori della coagulazione e su
altre proteine di produzione epatica quali le
SHBG
Marker di equilibrio tra effetti estrogenici
ed effetti androgenici delle associazioni EP
Tchaikovski SN Rosing Thromb Res
2010126(1)5-11
SHBG
correlazione positiva Con PC resistance
Indicatori del rischio TEV in corso di
associazioni EP stante la correlazione tra SHBG
e PC resistance
23
Stima di correlazione tra incidenza di TEV
/100.000 donne anno ed SHBG
Le SHBG come espressione del profilo estrogenico
di una associazione EP
Odlind, 2002 citato da Kluft ISGE 2006
24
Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis,
10 992997, 2012
Correlazione con APC resistance
DRSP
SHBG /OR per TEV
25
Nonostante l acquisizione che I livelli di
SHBG correlano con APC resistance possiamo
affermare soltanto che le SHBG
riflettono leffetto predominante
dellestrogeno presente nell associazione EP
e non possono essere correlate con il rischio
trombotico
Sitruk - Ware
Substrato renina
estrogeno
SHBG
CBG
E2 (100 mcg) transdermico ? ? ?
E2 per os 1 mg 60 ? 85
E2 per os 2 mg 120 20 50
EE 5 mcg 100 ? 100
EE 10 mcg 200 ? 150
EE 20 mcg 240 60 200
Kuhl,1998
Effetti dei differenti estrogeni ( a varie dosi )
su SHBG , CBG , Substrato renina
26
Incremento medio SHBG ( ) nelle associazioni
E/P
CPA EE
Associazioni con EE
Associazioni con E2 e Nomac
DNG EE
DRSP EE
DSG EE 30
DSG EE 20
Norgestimate EE
Lng EE
NOMAcE2 LNGEE NMGEE
tv ETN EE GSDEE
td NMGGEE DSGEE DRSPEE
DNGEE CPAEE
Modified from ODLIND V et al., Acta Obstet
Gynecol Scand, 200281482-90.
27
Rischio tromboembolico venoso ed associazioni
EE/DRSP vs

EE/Lng
Studio Anno DRSP /EE Lng / EE o altre
EURAS ( Dinger et Al ) 2007 9.1 / 10.000 8 / 10.000
INGENIX ( Seeger et Al) 2007 15 / 10.000 15 / 10.000
Lidegaard et Al. 2009 7.8 / 10.000 4.5 / 10.000
MEGA Study 2009
(RR 6.2 per DRSP)
(RR 2.8 per Lng)
Jick et Al. ( BMJ) 2011 3.8 / 10.000 1.2 / 10.000
Parker et Al ( BMJ) 2011 2.3 / 10.000 0.9 / 10.000
Lidegaard et Al 2011 10 / 10.000 3.5 / 10.000
Studio prospettico
Studio prospettico
Studio retrospettivo su Database nazionale
lt 30 a 3.7 / 10.000
Studio Caso/ controllo su popolazione
30-40 a 10.0 / 10.000
40-50 a 13.3 / 10.000
Studio Caso/ controllo e di coorte
Caso controllo
Revisione Studio retrospettivo su Database
nazionale
Desogestrel / gestodene 6.8 su 10.000
28
Lidegaard et Al BMJ 10 maggio 2012
v
29
Lidegaard et Al BMJ 10 maggio 2012
v
Studio TASC
33.704 new users di Vaginal ring o COC
incidenza VTE 9.0 / 10.000 per VR
10.6 / 10.000 per COC s
Dinger et Al 2011 ASRM 67 Annual Meeting 15-19
0ttobre Orlando , Florida
30
Lidegaard et Al BMJ 10 maggio 2012
31
Attività antiandrogena
Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS
Attività antimineralocorticoide
(Blocco adipogenesi in adipociti )
Effetti neuroattivi
PMS PMDD
Particolari regimi di somministrazione
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Attività antiandrogena
?Contraccezione Ormonale combinata Sindromi
Iper- androgeniche funzionali ?TOS
Attività antimineralocorticoide (Blocco
adipogenesi in adipociti )
PMDD
Effetti neuroattivi
Particolari regimi di somministrazione
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(No Transcript)
34
Menstruation what is natural?
35
(No Transcript)
36
A combined OC containing 30 mcg ethinyl
estradiol and 3.0 mg drospirenone does
Meendering J.R., Contraception, 2010
37
Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk
in young patients treated with drospirenone-
ethinylestradiol or contraceptive vaginal ring. A
prospective, randomized, pilot study
Group I Drospirenone Group II Vaginal ring
Battaglia C., Fertility and Sterility, 2010
38
15 seconds after reactive hyperemia, in basal
conditions and after treatment, the percentage
change in the brachial artery diameter was
similar in Yasmin- and in NuvaRing-treated
patients with PCOS
At 120 seconds, hyperemia was still present
Battaglia et Al 2010
39
Drospirenone and cardiovascular risk in lean and
obese polycystic ovary syndrome patients a pilot
study
F. Mancini, American Journal of Obstetrics
Gynecology, 2010
Flow-mediated dilatation in polycystic ovary
syndrome (mm) A lean B overweight
40
Drospirenone and cardiovascular risk in lean and
obese polycystic ovary syndrome patients a pilot
study
F. Mancini, American Journal of Obstetrics
Gynecology, 2010
Flow-mediated
dilatation in polycystic ovary syndrome (PI) A
lean B overweight
41
Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk
in young patients treated with drospirenone-
ethinylestradiol or contraceptive vaginal ring. A
prospective, randomized, pilot study
Group I Drospirenone Group II Vaginal ring
Battaglia C., Fertility and Sterility, 2010
42
Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk
in young patients treated with drospirenone-
ethinylestradiol or contraceptive vaginal ring. A
prospective, randomized, pilot study
Group I Drospirenone Group II Vaginal ring
Battaglia C., Fertility and Sterility, 2010
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Effetto modificazioni sistema renina /
angiotensina
Foidart , Climateric 2005