A sz

1
A szívtranszplantáció aktuális kérdései

• dr. Andréka Péter
• Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet
• Mediconsult akkreditált továbbképzés
• Budapest, 2013. április 11.

2
A kezdetek
Az utasítás
2006. március 1.
3
Fo problémák

• Amik megnehezítik az európai színvonalú
  szívtranszplantációs program
• kialakítását
• még mindig kevés beteg van a várólistán,
• komoly finanszírozási nehézségek vannak a mutét
  nélkül,
• a program két részre osztott.

Ezek miatt komoly gondokra számíthatunk a
végso EUROTRANSPLANT csatlakozás után
4
Régiók

• HTX értékelés
• GOKI
• Budapest (2 centrum)
• Pécs
• Szeged
• Debrecen
• Zalaegerszeg

Hol vannak a NYHA III-IV. szívelégtelen
betegek??? összehasonlításul a máj várólistán
jelenleg kb. 100 beteg van
SIKERTELEN!!!
5
HTX várólista helyzet

• Ideális esetben 50-60 HTX/év
• Várólista 150 beteg/év
• HTX értékelés 450 beteg/év

36 beteg a várólistán 9 felnott 1 gyerek HTX
idén
6
Érdekes kérdések 2011-ben

• Hány szívelégtelen beteg van ma Magyarországon?
• Hány új szívelégtelenség diagnózis születik?
• Mortalitás?

A jelenlegi adatok pontatlanok Általában az USA
adatokból átszámoltak
7
Próbálkozás I.

• 2010-ben szívelégtelenség diagnózissal kórházban
• kezelt HTX korú felnott (18-65 éves) betegek
  száma
• I5000 Pangásos szívelégtelenség 6216 beteg
• I5010 Balkamra elégtelenség 562 beteg
• I5090 Szívelégtelenség 2333 beteg
• Összesen 9111 beteg
• Halál 1064 beteg (12) HOL VOLTAK???

• Az adatgyujtés hibái
• több diagnóziscsoport létezik,
• mi a jobb az intézetnek (sepsis vs HF),
• csak a kórházban kezelt ill. meghalt betegek
• esetleg a KSH

REGISZTER
OEP Finanszírozási Foosztály
8
Próbálkozás II.

• CRT beültetések száma
• 2006 370 beteg
• 2007493 beteg
• 2008 521 beteg
• 2009 670 beteg
• HTX korú felnott (18-65 év) betegek között a
• nonresponderek aránya 19 (GOKI adatok alapján)
• 2006 70 beteg
• 2007 93 beteg
• 2008 99 beteg
• 2009 127 beteg

? ? ?
Már valamelyik centrumban jártak!!!
GOKI Elektrofiziológiai és PM Terápiás Osztály
9
Mégis mit tudnánk tenni?
A fenti adatok pontosítása régiók szerint, majd
KÉRDEZÉS
10
A súlyos szívelégtelenség kezelése I.
11
Kimenetel

• Gondos HTX elotti érékelés minden esetben
• Halál az értékelés alatt 10 beteg (40)
• Értékelés folyamatban 2 beteg (8)
• HTX lista 13 beteg (52)
• Halál a listán 5 beteg (20)
• Perioperatív halál 1 beteg (4)
• Sikeres HTX 7 beteg (28)

72
12
Teendoink

• Minimumra csökkenteni a hipoperfúzió okozta
  sokszervi károsodást.
• Megállítani a progressziót ? Majd visszafordítani
• Minimalizálni a hospitalizációs és intenzív
  kezelési igényt
• Kísérobetegségek sikeres kezelése
• Ezáltal csökkentheto a HTX elotti halálozás
• Minimalizálható a perioperatív halálozás

13
HTX problémák világszerte

• A világon a legtöbb helyen nincs elég donor
• Az USA-ban évi 2200-2500 HTX-t végeznek, 50000-re
  lenne szükség
• Fokozódó diszkrepancia az igény és a
  lehetoségek között
• A recipienst a HTX-ig
• Életben
• Jó állapotban kell tartani
• HTX után fulmináns rejectio megoldása
• A HTX-val kapcsolatos immunszuppresszió okozta
  infekció és daganatveszély nem elhanyagolható
• HTX-ra nem mindenki alkalmas

mechanikus keringéstámogatás
14
Assist device történelem
1980s
1964
1970s
1953
1991
1961
1963
1966
1967
1975
1969
1982
1986
2000
1953 Gibbon elso kardiopulmonalis bypass
mutéte 1966 DeBakey elso sikeres mechanikus
keringéstámogató eszköze 1967 Kantrowitz elso
IABP implantációja 1969 Cooley elso TAH
implantációja (az eszközt DeBakey
szerkesztette) 1970 NHLBI kutatási programja
elindul 2000 az elso Jarvik2000 implantációja
15
Assist device indikációk

• Bridge-to-bridge vagy sokkal inkább
  Bridge-to-decision
• Bridge-to-transplant
• A súlyos szívelégtelenségben szenvedo betegek
  ideális mechanikus keringéstámogató
  eszköze.
• Alkalmazásával megelozhetok a szekunder szervi
  károsodások és a pulmonalis hipertónia is
• jól kezelheto.
• Tartósan muködtetheto, nagy teherbírású
  eszközök.
• A beteg felkeltheto az ágyból, sot haza is
  engedheto.
• (Abiomed, Berlin Heart, Thoratec, Novacor LVAD,
  HeartMate LVAD)
• Bridge-to-death vagy Destination therapy
• Indikációja jelenleg ott van, ahol a beteg nem
  alkalmas a HTX-re.
• REMATCH tanulmány szolgáltatta az alapot, az
  FDA elfogadta a Heart Mate LVAD eszközt.
• Probléma súlyos gazdasági kérdések.
• (Heart Mate LVAD, Jarvik2000)
• Bridge-to-recovery
• Yacoub és mtsai 15 LVAD-del kezelt beteg közül
  10 betegnél az eszköz eltávolítható volt.
• Nem ischaemiás szívelégtelenségben, hanem akut
  miokarditisben szenvedo betegek voltak.

16
HTX VAD-ról a világban
J Heart Lung Transplant. 2011 30 1071-1132
17
Felnott Assist Device muszív program
A jól muködo gyermek VAD program mellett a
GOKI-ban beindítottuk a felnott VAD programot
is. 2011. októberében 11-én sikeres
felnott Berlin Heart Excor beültetést végeztünk.
18
Sebészileg beültetheto excor VAD
Berlin Heart Incor
19
Sebészileg beültetheto incor VAD
Berlin Heart Incor
HeartMate II
HeartMate XVE
Jarvik 2000
HeartWear
20
Probléma
Az assist device program finanszírozott !!! DE
csak bridge-to-transplant indikációval azaz A
BETEGNEK HTX LISTÁN KELL LENNIE

• Persze tudjuk, hogy
• a bridge-to-decision
• a bridge-to-bridge
• indikációra is szükség van
• azaz
• Fontos a rövid távú assist device is.

21
Mikor melyiket?

• Eredeti score rendszer
• Adrenalin
• gt0.5ug/ttkg/min (2 pont)
• Vizelet
• lt100ml/h (1 pont)
• SVO2
• lt 60 (1 pont)
• LAP
• gt 15 Hgmm (1 pont)
• helyette PCWP

Circulation. 2002 106(suppl I) I203-I206
22
Mi a siker titka?

• Képzés, megfelelo felkészülési ido
• Learning curve (proktor)
• Maximális odafigyelés, dedikált team
• PÉNZ, PÉNZ, PÉNZ
• Önfeláldozás ez megfizethetetlen
• Alvadásközpontú gondolkodás

23
és amiért dolgozunk.
24
A HTX helye a szívelégtelenség kezelésében

• A HTX a végstádiumú, hagyományos módon nem
  kezelheto szívelégtelenség definitív gyógymódja.
• A HTX korlátozott számban rendelkezésre álló
  eroforrás.

HTX nélkül
HTX esetén
Várható túlélés
A betegség progressziója
25
Mikor transzplantáljunk?

• Szívelégtelenség
• a felnott lakosság 3-a szenved a betegségben,
• 65 év felett a prevalencia 6-10,
• a 65 év felettiek kórházi kezelésének
  leggyakoribb oka,
• 5 éven belül a betegek kb. 50-a meghal,

• Szívtranszplantáció
• 1 éves túlélés 92,
• 5 éves túlélés 75,

indikáció megléte
kontraindikáció hiánya
JELÖLTEK

• DE!!!!
• a szívtranszplantáció elvégzésével új problémakör
  jelentkezik
• rejekció,
• infekció
• tumorok

26
Prognosztikai faktorok szívelégtelenségben.

• Klinikai jellemzok
• Életkor
• A szívelégtelenség etiológiája
• A szívelégtelenség fennállásának idotartama
• Syncope a kórelozményben
• Hemodinamika (nyugalomban)
• Jobb és bal pitvari nyomás (CVP, PCWP)
• Perctérfogat-index
• Tachycardia
• Echocardiographia
• Bal kamrai EF (28)
• Bal kamrai végsystolés átméro
• Intra- és interventricularis aszinkronia
• Jobb kamrai EF (35)
• Funkcionális kapacitás
• NYHA funkcionális osztály
• VO2max (spiroergometria)
• 6 perces járástávolság

• Neurohormonalis, metabolikus jellemzok
• Plazma noradrenalin szint
• Plazma renin aktivitás
• Nátriuretikus peptidek (ANP, BNP)
• GFR
• Hyponatraemia
• Hyperurikaemia
• Anaemia
• Relatív lymphocytaszám
• Cachexia
• Diabetes
• Ritmuszavarok
• Pitvarfibrilláció
• Malignus kamrai ritmuszavarok
• Egyéb
• troponin
• neurológiai deficit
• fájdalom
• depresszió

27
HTX történelmi áttekintés

• Adrian Kantrowitz
• Brooklyn, 1967. dec. 6.
• 18 napos csecsemo
• Élt 5 órát

Legnagyobb probléma a megfelelo
immunszuppresszió hiánya

• Christiaan Barnard
• Fokváros, 1967. dec. 3.
• 53 éves férfi
• Élt 18 napot

• Norman Shumway
• Stanford, 1968. jan. 2.
• 40 éves férfi
• Élt 14 napot

28
Magyarország
1992. január 3. Prof. Dr. Szabó Zoltán
29
HTX szám éves bontásban
J Heart Lung Transplant.  2012 Oct 31(10)
1045-1095
30
HTX szám területi megoszlása
J Heart Lung Transplant.  2012 Oct 31(10)
1045-1095
31
HTX centrumok esetszáma
J Heart Lung Transplant.  2012 Oct 31(10)
1045-1095
32
HTX túlélés
J Heart Lung Transplant.  2012 Oct 31(10)
1045-1095
33
HTX oka világszerte
J Heart Lung Transplant.  2012 Oct 31(10)
1045-1095
34
HTX oka Magyarországon
35
Kezelési sajátosságok HTX után

• Immunszuppresszió
• - rejekció,
• - fertozések,
• - daganatok.
• A mellékhatások helyes kezelése
• - veseelégtelenség,
• - hipertónia,
• - dyslipoproteinaemia,
• - osteoporosis,
• - diabetes mellitus.
• A kardiovaszkuláris kockázat csökkentése.

36
Az immunszuppresszio története
1967. december 3. Christiaan Barnard

• Immunszuppresszió
• 1959 teljes test besugárzás
• 1960-1962 6-merkaptopurin és azathioprine
• 1960-1965 más egyéb myelotoxicus szerek
• 1962-1963 szisztémás szteroid
• 1966 lymphotoxicus szérum/antitestek
• 1978 cyclosporine
• 1989 tacrolimus
• 1997 mycophenolat mofetil
• 1998 sirolimus
• 2001 everolimus

37
A rejekció típusai

• Hiperakut rejectio
• HLA ellenes antitestek okozzák, gyakorlatilag
  azonnal.
• Acut celluláris rejectio
• T sejt mediálta folyamat
• T sejt receptor felismeri a donor antigén
  prezentáló sejtjeinek felületi markereit
• Általában 1 éven belül (3-6 hónap)
• 1980 70-80
• Jelenleg 40-70
• Acut humorális rejectio
• B sejt mediálta folyamat
• Kb. 7
• Krónikus rejectio graft vasculopathia
• Általában évekkel a transzplantáció után

38
A celluláris rejekció típusai
39
Milyen immunszuppressziót használjunk?
40
A lehetoségek 1.

• Adhesio, diapedesis, migratio
• FTY-720
• Az antigén prezentáció gátlása
• Szteroidok
• 15-DSG
• A T-sejt antigénfelismero funkciójának gátlása és
  T-sejt depléció
• ATG, OKT3
• A T-sejt aktiváció szignál transzdukciójának
  gátlása
• calcineurin-inhibitorok cyclosporin, tacrolimus
• IL-2 receptor antagonisták basiliximab,
  daclizumab
• Proliferációs szignál gátlószerek sirolimus,
  everolimus
• Szteroidok
• A DNS-transzkripció gátlása antiproliferatív
  szerekkel
• Azathioprin
• Mycofenolát mofetil és mycofenolsav
• Specifikus immuntolerancia
• anti-CD154

41
A lehetoségek 2.

• Monoklonalis antitest
• rituximab
• Plazmaferezis
• Fotoferezis
• Besugárzás

42
A hatásmechanizmusok
DZ BX
IL-2
SRL ERL
IL-2R
Sejtmag
SZTEROID
TOR
IL-2
SZTEROID
APC
SEJTCIKLUS
Kostimuláció
MMF AZA
CyA
OKT3
IL-2 gén
MHC
CD3
De novo purin szintézis
cyclophyllin
NFAT
antigén
TCR
calcineurin
FKBP
Ca2 szignál
ATG
TRL
Citoplazma
43
Az akut rejekció diagnosztikája
Az immunológiai folyamat Génexpressziós vizsgálatok Gyulladásos markerek CRP, SAA, IL-2, TNFa, ICAM-1, P-selectin T-lymphocyta aktiváció
A graft sejtjeinek károsodása Troponin, CK-MB, myoglobin BNP Izotóp kardiográfia viabilitás (perfusiós tracerek) apoptosis Annexin-V Endomiokardiális biopszia
A graft muködésének károsodása A systolés és diastolés funkció vizsgálata echo, TDI MR BNP Az elektromos tevékenység vizsgálata IMEG Klinikai állapot
44
HTX immunszuppresszio

• A prospektív, randomizált, multicentrikus
  vizsgálatok a hosszútávú beteg- és grafttúlélés
  tekintetében igen ritkán adnak támpontot.
• A transzplantációs regiszterek nagy
  adatbázisainak kiértékelése alapján jelenleg a
  legjobb hosszútávú beteg- és grafttúlélést
  bizonyítottan a CNI MMF alapú immunszuppresszió
  nyújtja.

45
De hogyan vizsgáljuk a mértékét?
Jelenleg elfogadott vérszintek A jövo a
személyre szabott, funkcionális alapokon nyugvó
immunszuppresszió
46
Fertozések elleni küzdelem

• Az elso hónap fertozései
• Baktériumok és gombák
• Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus,
  Pneumocystis carinii,
• Listeria monocytogenes, Cryptococcus
  neoformans, Aspergillus esetleg Hepatitis B
• Ok a betegben lappangó gyulladás a donor
  szerv közvetítette nosocomialis
• 2-6. hónap fertozései
• Vírusok és gombák
• CMV, EBV, Hepatitis B és C, HIV
• Pneumocystis carinii, Listeria
  monocytogenes, Cryptococcus neoformans,
• Aspergillus
• valgancyclovir (Valcyt) CMV prevenció
• trimethoprim-sulfamethoxazol (Sumetrolim)
  Pneumocystis carinii prevenció
• Fél év utáni fertozések
• 80 szokásos infekciók
• 10 krónikus vírusfertozés (CMV, EBV)
• 10 rejectio miatt fokozott
  immunszuppresszió, ezért opportunista fertozések

47
Infekció profilaxis

• Sulfamethoxazoltrimethoprim (Sumetrolim)
• Pneumocystis carinii, Nocardia, Toxoplasma
• Általában 6 hónapig adjuk, de felmerül life long
  is
• Az immunszuppresszió mélyítése esetén újra
  kezdjük
• Valgancyclovir (Valcyt)
• CMV
• Általában 6 hónapig adjuk, life long költséges
• Herpesvírusok esetén is hatékony lehet, 3
  zooster 6 hónap után
• Nystatin (Nystatin)
• Általában 6-12 hónapig
• Immunizáció (Szent László Kórház Oltási
  Ambulancia)
• az elso év után évente influenza
• az elso év után 5 évente Pneumovax
• 10 évente tetanus
• ÉLO VAKCÍNA TRANSZPLANTÁLT BETEGNEK NEM ADHATÓ!!!

48
Társbetegségek az Intézetünkben
Hypertonia 39 53
Diabetes mellitus 14 19
Dyslipoproteinaemia 42 57
Arteriosclerosis 6 8
Veseelégtelenség 22 30
Pajzsmirigy 6 8
COPD 5 7
Pszichiátriai betegség 5 7
Hyperurikaemia 6 8
49
Kardiovaszkuláris prevenció

• ACE-I vagy ARB 97
• Gyakoribb az angioödéma
• Statin 97 vagy ezetimib
• Igazolt hatás simvastatin, fluvastatin,
  atorvastatin, pravastatin
• Gyakoribb a rhabdomyolysis
• TAGG 90
• Egyedi elbírálás
• Beta blokkoló 80
• Különösebb problémát nem észleltünk
• Egyedi elbírálás
• Ca-antagonisták
• ???
• graft vasculopathia csökkentése ( ACEI)
• Egyedi elbírálás

50
A gondozás menete

• Átvételkor
• Gyógyszerszintek
• CMV early antigén
• A gyógyszerelés optimalizálása
• EchocardiográfiaTDI
• Carotis duplex
• Hasi UH
• Gyógytornász
• Sze. szociális munkás
• Biopsziára felvételkor
• Gyógyszerszintek
• CMV early antigén
• A gyógyszerelés optimalizálása
• EchocardiográfiaTDI
• 6 hónapon belül ODMendokrinológus
• Biopszia
• - az elso 6 héten hetente
• - 4 hónapos korig 2 hetente

• Évente
• Mellkas rtg
• Koronarográfia
• Hasi UH
• Carotis duplex
• Nogyógyász
• Urológus
• Borgyógyász-onkológus
• Fogorvos
• Ambuláns vizsgálatok
• 6-12 hónap 2 havonta
• 12 hónapon túl 3 havonta
• Anamnézis
• Fizikális vizsgálat
• Gyógyszerszinteklaborok
• A gyógyszerelés optimalizálása
• EKG
• EchocardiográfiaTDI

51
Felismert eltérések
Daganatok Basalioma 1 Gyomor adenocc. 1 Osteocl
astoma 1 Kis sejtes tüdorák 1 Vesetu. 1 Inter
stitialis nephritis 2 Rhabdomyolysis 3 Tisztáza
tlan anaemia 2 PCI 7
52
HTX kivizsgálás feltételei

• Jelentos funkcionális korlátozottság (NYHA
  III-IV).
• VAGY
• Refrakter angina maximális kezelés mellett.
• VAGY
• Refrakter malignus ritmuszavar hagyományos
  kezelés mellett.
• ÉS
• Hagyományos sebészi mutéttel nem kezelheto
  szívbetegség.
• 56 évnél fiatalabb életkor (56-65 között egyéni
  elbírálás).
• Együttmuködo, az orvosi kezelést elfogadó beteg
  és családi segítség.
• Megfelelo szociális háttér.

53
HTX indikációja

• jelentosen beszukült szisztolés bal kamra
  funkció,
• optimális kezelés ellenére rendszeresen fellépo
  súlyos panaszok,
• refrakter kardiogén shock,
• súlyos, nem megszüntetheto szívizom ischaemia
• (még jó szisztolés bal kamra funkció esetén
  is),
• rekurráló szimptómás kamrai aritmia.
• (még jó szisztolés bal kamra funkció esetén
  is),
• folyamatos iv. inotróp kezelés,
• csúcsterhelési kapacitás lt10 ml/kg/perc,
• kontraindikációk hiánya.

54
HTX szám éves bontásban

• I. Klinikai, laboratóriumi vizsgálatok
• testsúly, testmagasság,
• fizikális vizsgálat,
• vércsoport, antitest szurés,
• kémiai vizsgálatok,
• endokrin vizsgálatok (TSH, T3, T4),
• vérkép,
• vizelet vizsgálat (24h fehérje és tenyésztés
  is),
• GFR,
• PRA, HLA tipizálás cross-match-hez),
• INR, PTI,
• PSA,
• széklet Weber.

• III. Konzíliumok
• szociális háttér,
• fogászat,
• fül-orr-gégészet,
• urológus,
• nogyógyászat,
• sze. borgyógyászat,
• sze. infektológia,
• sze. pszichiátria,
• sze. addiktológia,
• sze. gasztroenterológia,
• sze. nefrológia.

• II. Eszközös vizsgálatok
• EKG,
• echokardiográfia,
• izotóp EF, esetleg MRI,
• koronarográfia,
• Swan-Ganz katéterezés,
• mellkas rtg, orrmelléküreg rtg,
• spiroergometria,
• 6MWT,
• carotis Doppler,
• hasi és kismedencei UH,
• mellkas CT.

• IV. Infektológiai vizsgálatok
• HIV,
• HBsAg, antiHCV, esetleg HCV PCR,
• VDRL,
• Mantoux,
• tenyésztések,
• toxiplasma IgG titer,
• CMV IgG,
• rubeóla titer,
• HSV IgG ,
• VZV IgG titer,,

55
HTX elotti keringéstámogatás
1992-2000 (N 36,507) 2001-2005 (N 16,352) 2006-6/2011 (N 17,868) p-value
Pre-operative support (multiple items may be reported)
Hospitalized at time of transplant 60.2 47.8 44.6 lt0.0001
On IV inotropes 55.81 47.3 42.6 lt0.0001
LVAD 12.12 17.0 27.3 lt0.0001
IABP 6.8 6.9 6.2 0.0731
RVAD - 5.03 3.8 0.0125
Ventilator 3.5 3.3 2.9 0.0141
TAH 0.12 0.1 0.9 lt0.0001
ECMO 0.34 0.5 1.0 lt0.0001
J Heart Lung Transplant.  2012 Oct 31(10)
1045-1095
56
HTX elotti mechanikus keringéstámogatás
LVAD, RVAD, TAH
J Heart Lung Transplant.  2012 Oct 31(10)
1045-1095
57
HTX elotti mechanikus keringéstámogatás
J Heart Lung Transplant.  2012 Oct 31(10)
1045-1095
58
HTX elotti mechanikus keringéstámogatás
J Heart Lung Transplant.  2012 Oct 31(10)
1045-1095
59
KÖSZÖNJÜK A FIGYELMET!