D

1
DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN PRÓDROMOS DE
ESQUIZOFRENIANeurocognición, Esquizofrenia y
Farmacoterapia

• Dr. Raúl Riquelme Véjar
• Profesor de Psiquiatría de las
• Universidades de Chile, Andrés Bello y Santo
  Tomás
• Jefe Unidad Trastornos de Personalidad,
• Hospital del Salvador
• Santiago, 11 de julio de 2008
• Seminario Actualizaciones en Psiquiatría
• Hotel Marriott

2
Introducción

• Entre los síntomas prodrómicos de la
  esquizofrenia se observan déficit neurocognitivos
  de leves a severos, que pueden ser por un lado
  motivo de consulta y por otro, pueden significar
  errores de diagnósticos que retardan muchas veces
  el tratamiento, dado que se atiende sólo a este
  déficit cognitivo sin tomar en cuenta otros
  signos de la enfermedad que suelen estar
  acompañando a este déficit cognitivo.
• Tener en cuenta estos síntomas es de vital
  importancia en la evolución de los pacientes
  psicóticos a objeto de poder intervenir en él, lo
  que asegura una reinserción social más
  satisfactoria.

3
Plan de la Presentación

• Concepto Actual de Esquizofrenia.
• Breve Comentario sobre Teoría del
  Neurodesarrollo.
• Cambios Neuropatológicos observados en
  Esquizofrenia.
• Fase Prodrómica.
• Perfil de déficit Neurocognitivo.
• Respuesta terapéutica del déficit cognitivo al
  uso de antipsicóticos.
• Casos Clínicos.
• Conclusiones.

4
CONCEPTO ACTUAL DE ESQUIZOFRENIA
5
Desde el Psicoanálisis

• ... En los primeros meses de la Infancia se
  encuentran los puntos de fijación de la
  psicosis...
• Hanna Segal
• En Introducción a la obra de Melanie Klein

6
Concepto Actual de Esquizofrenia

• La Esquizofrenia es una enfermedad cerebral
  severa, de curso habitualmente deteriorante. Se
  diagnostica entre los 15 y 20 años de edad, auque
  existe evidencia que la enfermedad ya se
  encuentra presente de un modo sutil en la niñez.

7
Concepto Actual de Esquizofrenia

• Desde un punto de vista conceptual, el modelo
  que mejor da cuenta de los datos disponibles es
  el que considera la esquizofrenia como una
  enfermedad del neurodesarrollo. Esto implica que
  hay procesos que operan antes del inicio
  reconocible de la enfermedad y que culmina con la
  expresión clínica de las psicosis en la
  adolescencia o adultez temprana. (1)

(1) Hernán Silva, Esquizofrenia Nuevas
Perspectivas, CC Ediciones, Stgo., Chle 2006
8
Cambios Neuropatológicos Observados en la
Esquizofrenia
Metabolismo energético
Cambios neuroanatómicos
Función mitocondrial
Pérdida de sustancia gris y blanca Disminución
de la densidad dendrítica
Esquizofrenia
Cascadas moleculares involucradas en la apoptosis
y supervivencia de células
Neurotransmisores
GlutamatoGABA
Neurotrofinas
BDNF, NGF
9
Estadios Evolutivos de la Esquizofrenia (1)

• Se conceptualiza la Esquizofrenia como una
  alteración del desarrollo del S.N.C.
• Estadio I No desemboca en una psicosis hasta que
  se produce una combinación de acontecimientos
  evolutivos y de mala regulación, este estadio es
  una fase de sensibilización.
• Estadio II Puede conducir al inicio formal de la
  enfermedad.
• Estadio III Episodios recurrentes de la
  enfermedad que pueden progresar a una fase
  degenerativa y autolimitante que se manifiesta
  por morbilidad resistente, resistencia al
  tratamiento y deterioro clínico.
• 1 Lieberman, 1999 Lieberman y cols., 1997

10
Historia Natural de la Esquizofrenia

Bueno
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Función
Psicopatología
Premórbido
Progresión
Recaída
Prodrómico
Estable
Pobre
10
20
30
40
50
60
Data of J. A.
Lieberman
(Edad años)
11
Datos Epidemiológicos en Chile

• 0,5 en población mayor de 15 años
• Incidencia 12 casos nuevos por 100.000
  habitantes por año
• 1,87 del total de años de vida perdidos por
  discapacidad y muerte prematura en Chile (índice
  AVISA)

12
ESQUIZOFRENIA Grupos de Síntomas

• SINTOMAS POSITIVOS delirio, alucinaciones,
  desorganización del lenguaje, catatonía
• SINTOMAS NEGATIVOS aplanamiento afectivo,
  alogia, abulia, anhedonia
• SINTOMAS DEL ESTADO DE ANIMO O AFECTIVOS
  disforia, suicidio, desesperanza
• SINTOMAS COGNITIVOS atención, memoria, funciones
  ejecutivas (p.ej. abstracción)

13
Esquizofrenias Tipo I y tipo II Crow

• Tipo I
• Síntomas positivos (delirio, alucinaciones,
  trastornos del pensamiento), potencialmente
  reversibles, responden a neurolépticos, se
  asocian a disfunción dopaminérgica. Mejor
  pronóstico.
• Tipo II
• Síntomas negativos (aplanamiento afectivo,
  pobreza del discurso), irreversibles, no
  responden a neurolépticos, se asocian a cambios
  estructurales del cerebro. Pronóstico más severo.

14
Síntomas Positivos y Negativos (Andreasen, 1992)

• SINTOMAS POSITIVOS
• Alucinaciones
• Delirio
• Desorganización del discurso
• Conducta bizarra
• SÍNTOMAS NEGATIVOS
• Alogia
• Aplanamiento afectivo
• Anhedonia
• Abulia

• FUNCIÓN DISTORSIONADA
• Percepción
• Pensamiento inferencial
• Lenguaje
• Dirección de la conducta
• FUNCIÓN PERDIDA
• Flujo del discurso
• Flujo de la expresión emocional
• Capacidad hedonística
• Voluntad, impulso

15
BREVE COMENTARIO SOBRE TEORÍA DEL NUERODESARROLLO
16
Teoría del Neurodesarrollo

• Conjunto de hipótesis que intentan explicar la
  etiopatogenia de la esquizofrenia.
• Murray, en Inglaterra y 80
• Weinberger, en EE.UU. 80
• Pilares fundamentales
• Anatomopatológica dilatación ventricular
• Epidemiología mayor incidencia de esquizofrenia
  en sujetos nacidos en el primer semestre del año
  (infecciones virales), complicaciones obstétricas
  
• Genética heredabilidad
• Estas líneas de investigación, convergen para
  fundamentar nuestra hipótesis de una afección muy
  precoz en el futuro sujeto esquizofrénico,
  asociado a una susceptibilidad genética de
  herencia aún no descubierta y síntomas que se van
  dando en el transcurso de la vida, antes de que
  aparezca clínicamente la psicosis que pensamos
  que hay que denominar PRE-ESQUIZOFRENIA.

17
Teoría del Neurodesarrollo

• Vulnerabilidad
• Marcadores Tempranos
• Pródromos
• Enfermedad

18
Teoría del Neurodesarrollo

• Se ha constatado que el 80 de los trabajos
  efectuados con resonancia nuclear magnética
  concuerda con el hallazgo del aumento de los
  ventrículos cerebrales en los pacientes
  esquizofrénicos, lo que redundaría en una
  reducción en la materia gris. Las mayores
  reducciones afectan el lóbulo temporal medial, el
  giro temporal superior y la corteza prefrontal.

19
La Vulnerabilidad

• Está dada por una serie de factores que se pueden
  pesquisar desde antes de nacer, en el sujeto o en
  su familia, que indican la mayor probabilidad de
  contraer la enfermedad, como se observa en los
  estudios revisados.
• Estos factores se pueden enumerar y clasificar de
  los más significativos y específicos a los sólo
  coincidentes que no tienen significación
  estadística.

20
La Vulnerabilidad

• Esto nos permite identificar personas con alto
  riesgo o grupos de población de alto riesgo.
• Esta identificación es relevante desde el punto
  de vista epidemiológico ya que nos podría
  permitir realizar intervenciones precoces en
  estas poblaciones de alto riesgo, o mantener
  programas de vigilancia epidemiológica.

21
Evidencia Científica

• Vulnerabilidad
• Heredabilidad de un 83 (Cannon, T., et al, 1998)
• Alteraciones genéticas específicas, de los
  cromosomas 5, 6, 8, 18, 22 y 13 (Owen, et al,
  1999 Hwu,et al, 2000).
• Antecedentes familiares de esquizofrenia (Häfner
  et al 1998)
• Exposición materna a virus influenza en el 2
  trimestre de gestación (Westergaard,et al, 1999
  Wrigth, et al, 1995 Brown, et al, 2000).
• Pobre funcionamiento familiar (Olin y Mednick,
  1996)
• Separación de los padres en el primer año de
  vida. (Olin y Mednick, 1996)

22
Eventos del Desarrollo y Predictores de
Esquizofrenia

• Desviaciones del comportamiento y trastornos del
  lenguaje (Bearden, et al 2000)
• Se encontraron mayor frecuencia de EQZ en sujetos
  que tenían mala adaptación social, desviaciones
  del comportamiento y alteraciones del mecanismo y
  producción del discurso.
• Movimientos inusuales a los 8 meses y a los 4 y 7
  años, coordinación motora medida a los 7 años
  (Rosso, et al 2000)
• Se concluyó que la existencia de movimientos
  inusuales son un predictor específico para la EQZ
  al no estar presente en los hermanos y controles

23
Eventos del Desarrollo y Predictores de
Esquizofrenia

• Déficit significativos del desarrollo (desarrollo
  del lenguaje, motores y de la coordinación)
  (Watkins et al, 1988 Hollis, 1995 Bearden,
  2000)
• Pobre ajuste premórbido en el rendimiento
  escolar, adaptación escolar y social (Asarnow, et
  al, 1994)
• Alta proporción de desordenes del discurso y/o
  lenguaje (Asarnow et al,1995 Jacobsen y
  Rapaport, 1998)
• Alteraciones cognitivas reflejadas por C.I. bajo
  en comparación con niños normales (Asarnow et al,
  1994 Spencer y Campbell, 1994)
• Déficit Cognitivos específicos en tres áreas
  distractibilidad, comprensión verbal y
  organización perceptual (Asarnow et al., 1987)

24
Porcentaje de Movimientos Anormales en EQZ, Hnos.
y Controles
Grafico Porcentaje de movimientos inusuales en
sujetos esquizofrénicos, hermanos no afectados y
controles a los 8 meses, 4 y 7 años, según Rosso
et al (2000).
25
Eventos del Desarrollo y Predictores de
Esquizofrenia

• Alteración de la atención, memoria y habilidades
  motoras gruesas son claros marcadores fenotípicos
  de EQZ, afirmando que los indicadores de mayor
  sensibilidad para EQZ fueron memoria con un 83 y
  de desórdenes motores gruesos 75.
• (Erlenmeyer-Kimling, et al 2000)

26
CAMBIOS NEUROPATOLÓGICOS OBSERVADOS EN LA
ESQUIZOFRENIA
27
Patogénesis de la Esquizofrenia Rol de la
neurodegeneración

• Progresivo deterioro sintomático y cambios
  neuropatológicos observados en la esquizofrenia
  ocurren a través del curso de la enfermedad.1-2
• La esquizofrenia se asocia a pérdida de volumen
  cortical, particularmente en áreas corticales
  prefrontales.3-4-5
• Marcadores patológicos de muerte celular aún no
  son conocidos

1. Wood BT, et al. Biol Psychiatry
199027341-352. 2. De Lisi LE, et al. Psychiatry
Res 199748129-140. 3. Harrison PJ. Brain
1999122593-624.
4. Convit A, et al. Psychiatry Res
200110761-73. 5. Narr KL, et al. Cereb Cortex
200515708-719.
28
Pérdida de Sustancia Gris en Adolescentes con
Esquizofrenia

• La hipótesis del neurodesarrollo sostiene que los
  cambios patológicos ocurren en la etapa prenatal
  o perinatal y que los síntomas de la enfermedad
  se hacen manifiestos muchos años después.
• Las anomalías más identificadas han sido pérdida
  del volumen cortical sobre todo en lóbulos
  frontales, parietales y temporales asociado al
  incrmento de los ventrículos laterales.
• En esta diapostiva podemos ver el estudio
  imagenológico de 12 adolescentes con
  esquizofrenia de comienzo temprano, a quienes se
  les realizó Resonancia Magnética Cerebral de
  manera longitudinal con inbtervalos de 2 años y
  en tres oportunidades. Al inicio y luego cada
  2.3 años por 5 años.

29
Pérdida de Sustancia Gris en Adolescentes con
Esquizofrenia

• Para efectos de comparación, se buscó 12
  adolescentes controles para parear la muestra de
  estudio (semejantes características
  demosgráficas)
• Se aprecia la pérdida promedio anual y se ve
  claramente como los pacientes con esquizofrenia,
  experimentan pérdida de material gris en áreas de
  corteza bien localizadas.

30
Pérdida de sustancia gris en adolescentes con
esquizofrenia
Adapted from Thompson PM, et al. Proc Natl Acad
Sci USA 20019811650-11655.
31
RMC Muestra Pérdida de Tejido en la Esquizofrenia

• El ensanchamiento de los ventrículos laterales es
  un hallazgo neuropatológico muy estudiado. Puede
  ocurrir en etapas tempranas de la enfermedad y
  podría tener relevancia patogénica.
• Vemos una RMC de dos gemelos, uno con y el otro
  sin esquizofrenia y se aprecia no solo
  ensachamiento de los ventrículos laterales sino
  pérdida de materia gris.

32
RMC Muestra Pérdida de Tejido en la Esquizofrenia
Gemelo sano
Gemelo con esquizofrenia
Image Dr Daniel Weinberger. Clin Brain Disorders
Branch http//www.schizophrenia.com/disease.
htm
33
Evaluación Longitudinal con RMC en Primer
Episodio de Esquizofrenia

• Si vamos al curso longitudinal, observamos en
  este estudio, como se produce ensanchamiento de
  ventrículos en pocos años de enfermedad.
• Se plantea entonces la pregunta Hay pérdida
  neuronal en la esquizofrenia?
• Para responder esta pregunta se ha realizado
  diversos estudios de densidad neuronal y
  marcadores inmunohstoquímicos en varias áreas
  corticales.

34
Evaluación Longitudinal con RMC en Primer
Episodio de Esquizofrenia
Varón de 23 años con primer episodio
Paciente a los 29 años 4 episodios
Courtesy of JA Lieberman
35
El Volumen de la Materia Gris Disminuye y los
Ventrículos Aumentan en Esquizofrenia
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
36
El Deterioro Neuroanatómico se Asocia a la
Progresión Clínica
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
37
Los Cambios en el Volumen de la Sustancia Gris
Pueden Ser Debidos a Reducción del Neuropilo4

• Neuropilo red compleja y ordenada de
  prolongaciones dendríticas, axónicas y gliales,
  cuya estructura y relaciones proporcionan un
  esqueleto para una actividad organizada.
• Hipótesis Igual número de neuronas pero ? del
  neuropilo
• La disminución del neuropilo en axones terminales
  (elemento pre-sináptico) o dendritas (elemento
  post sinápticos) probablemente contribuyen a la
  pérdida del volumen cortical 2-4

1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat
19994517-25. 2. Harrison PJ. Brain
1999122593-624.
3. Mirnics K, et al. Trends Neurosci
200124479-486. 4. Glantz LA, et al. Arch Gen
Psychiat 20005765-73.
38
Cambios en el Volumen de Sustancia Gris y
Disminución en la Densidad de Espinas Dendríticas
en la CPF (Corteza Pre Frontal)

• Los cambios en la transmisión de Dopamina (DA)
  pueden llevar a cambios estructurales en las
  dendritas de las células piramidales de CPF2
• Las espinas dendríticas de las células
  piramidales reciben inputs excitatorios de axones
  de DA.
• Pérdida cortical de DA podría disminuir la
  capacidad de las células piramidales de permitir
  la entrada de inputs excitatorios en las espinas
  dendríticas, lo cual puede llevar a
  hiper-excitabilidad de la célula y a un proceso
  (lento) de excitoxicidad.
• Se ha observado disminución de la densidad de
  espinas dendríticas en neuronas de CPF 3,4-7

1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat
19994517-25. 2. Sesack SR, et al. Ann NY Acad
Sci 2003100336-52. 3. Glantz LA, et al. Arch
Gen Psychiat 20005765-73.
4. Kalus P, et al. Neuroreport
2000113621-3625.
5. Broadbelt K, et al. Schizophr Res
20025875-81. 6. Black JE, et al. Am J Psychiat
2004161742-744. 7. Kolluri N, et al. Am J
Psychiatr 20051621200-1202.
39
Reducción de las Espinas Dendríticas en la
Esquizofrenia
Espinas dendríticas Área 46, Capa 3 en sujetos
sin esquizofrenia
Individuo con esquizofrenia 1
Individuo con esquizofrenia 2
Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 20005765-73.
40
Hipótesis del Glutamato en la Esquizofrenia

• La exposición aguda a dosis bajas de antagonistas
  del NMDA (i.e. fenciclidina PCP, ketamina)
  causa síntomas psicóticos en voluntarios sanos e
  induce exacerbación psicótica en pacientes con
  esquizofrenia1
• La función del receptor NMDA estaría reducida en
  la esquizofrenia1-2
• Déficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y
  activación incontrolable de neuronas
  glutamatérgicas, pueden ocasionar
  neurodegeneración2
• Los antipsicóticos atípicos han demostrado
  bloqueo de la neurodegeneración excitotóxica.3

1. Javitt DC, et al. Am J Psychiatry
19911481301-1308. 2. Olney JW, et al. Arch Gen
Psychiatry 199552998-1007.
3. Wang C, et al. Neuroscience.
2001107(4)535-550.
41
Hipótesis del Glutamato en la Esquizofrenia

• La hipótesis es que la función del receptor NMDA
  estaría disminuido en la esquizofrenia
• El glutamato es el neurotransmisor excitatorio
  más abundante en el SNC de mamíferos.
• Se han identificado diversos tipos de receptores
  de GLU en neuronas y en glía.
• El GLU tiene que ser removido rápidamente del
  espacio extra, intracelular y mitocondrial.
• En casos de injuria o enfermedad cerebral, se
  puede acumular glutamato extracelular, que al
  estimular los receptores NMDA (que son
  ionotrópicos) favorecen la entrada del ión Calcio
  (Ca) a la célula lo cual puede llevar a daño y
  muerte neuronal. Este fenómeno se conoce como
  EXCITOTOXICIDAD.
• La excitotoxicidad produce daño mitocondrial y
  puede alterar las cascadas de apoptosis y
  antiapoptosis.
• Por otro lado el GLU es precursor de la síntesis
  del GABA

42
Influencia de Allopregnanolona sobre los
Esteroides para Mejorar la Función GABAérgica

• Neuroesteroides son potentes moduladores de
  receptores GABA y/o leves de receptores NMDA.
• Son sintetizados en el SNC a partir de
  colesterol, o precursores de esteroides
  periféricos como progesterona.
• Allopregnanolona (ALLO), es un modulador positivo
  de los receptores GABAA potencia la respuesta
  del receptor GABAA con más fuerza que
  benzodiazepinas o los barbitúricos.1,2
• ALLO parece afectar la función dopaminérgica
  mediada por receptores GABAA ya que potencia la
  neurotransmisión GABAérgica.
• ALLO in vitro incrementan la expresión de la
  proteína básica de mielinización.

1. Majewska MD, et al. Science 19862321004-1007.
2. Morrow AL, et al. Mol Pharmacol
199037263-270.
3. Marx C et al..Biol Psych 2000 47 100-4
43
Relación entre el Metabolismo de la Glucosa y
Esquizofrenia

• Hipofrontalidad y ? del metabolismo de glucosa en
  corteza prefrontal de pacientes con esquizofrenia
  no tratados.1-3
• ? del metabolismo de glucosa (especialmente en
  corteza prefrontal) se correlaciona con
• Síntomas negativos1
• Pobre rendimiento cognitivo2
• Muchos antipsicóticos producen inhibición
  significativa del transporte de glucosa4
• Mejoría del metabolismo de la glucosa y función
  de ciertas vías (P.e. Akt/protein kinase B)
  puede mejorar la actividad funcional del
  cerebro4-5

1. Andreasen NC, et al. Arch Gen Psychiatry
199249943-958. 2. Buchsbaum MS, et al. Br J
Psychiatry 1990156216-227. 3. Weinberger DR, et
al. Arch Gen Psychiatry 198643114-124.
4. Dwyer DS, et al. Expert Rev Neurotherapeutics
2003 329-40. 5. Dwyer DS, et al. Ann Clin
Psychiatry 2001 13103-113.
44
FASE PRODRÓMICA
45
Manifestaciones que Preceden el Primer Episodio

• Manifestaciones inespecíficas (más precoces)
• Ansiedad (86)
• Irritabilidad (86)
• Estado de ánimo depresivo (76)
• Aislamiento social (71)
• Baja energía (62)
• Formas atenuadas de síntomas psicóticos (más
  tardías)
• Desconfianza (71)
• Alteraciones perceptivas (62)
• Estado de ánimo delirante (62)

Yung AR et al. Schizophr Bull 199622283-303
46
Pródromo Fisiopatología y Psicopatología

• Crecimiento ventrículos cerebrales, hallazgo
  consistente pero inespecífico, en pródromo
• Disminución de materia gris y de volumen del
  hipocampo al progresar del pródromo a la
  esquizofrenia
• Declinación cognitiva, aislamiento social,
  alteraciones de la atención, descuido de la
  higiene, aplanamiento afectivo, síntomas
  psicóticos intermitentes

White T et al. Am J Psychiatry 2006163376-380
47
Alteraciones Funcionales en Esquizofrenia

• Sólo 10 de los pacientes con esquizofrenia
  tienen trabajo de tiempo completo en países
  industrializados.
• Menos del 10 de los pacientes masculinos con
  esquizofrenia tienen un hijo.
• Los pobres patrones de autocuidado se reflejan en
  las altas tasas de comorbilidad médica.
• La capacidad de vivir independiente es poco común
  en pacientes con esquizofrenia.

Harvey PD, Keefe RSE. CNS Spectrums. 19972111.
48
Estudio de la Fase Prodrómica

• Se conceptualiza como un conjunto de síntomas y
  signos que forman parte de la enfermedad, pero
  que esta aún no se ha expresado totalmente y que
  tiene una duración variable de semanas a años,
  antes de que aparezcan los síntomas propiamente
  tales.
• (Yung y McGorry,
  1996)

49
Comienzo de Deshabilidades Sociales Según Häfner
Grafico Orden cronológico de aparición, de
disfunciones de habilidades sociales en el
periodo prodrómico según Häfner (1998)
50
Diferencias según Sexo de Evolución de la
EnfermedadRETARDO EN EL DIAGNÓSTICO
51
Síntomas Prodrómicos de la Esquizofrenia

• Una revisión retrospectiva de los pacientes de
  primer episodio de esquizofrenia hospitalizados
  durante el año 1998 en un sector de agudos (35
  camas) del Instituto Psiquiátrico, mostró que en
  promedio había un período de cerca de 2 años, en
  el que ya se podían identificar síntomas del
  inicio de la enfermedad, antes de establecerse el
  diagnóstico.
• Tardito y Cols.

52
TABLA 1Hallazgos del Neurodesarrollo en Niños y
Adolescentes con Alto Riesgo para Esquizofrenia(1)
Edad/años Desarrollo neuromotor Funcionamiento cognitivo Conducta y ajuste social Síntoma psiquiátrico
0-2 - Pasividad - Déficit durante el 1º año - Bajo coeficiente intelectual - Diferente uso del lenguaje - Ausencia de miedos a extraños - Baja capacidad comunicativa - Silencioso, callado - Baja reactividad con examinador
2-7 - Pobre coordinación - Movimientos anormales - Pobre equilibrio - Bajo coeficiente intelectual - Disfunción atencional - Pobre expresión afectiva - Ansiedad y hostilidad - Más aislados y solitarios - Conductas disruptivas - Depresivos - Hiperactivos - Impulsividad - Distractibilidad - Labilidad emocional
8-12 - Pobre coordinación y equilibrio - Dislexia - Escasa maduración neurológica - Escasa destreza motora - Bajo coeficiente intelectual - Disfunción atencional - Alteraciones del curso formal del pensamiento - Problemas de memoria - Agresividad - Baja competencia social - Problemas en las relaciones interpersonales - Aislamiento social - Baja autoestima - Pobre control afectivo - Necesidad colegios especiales - Anhedonia - Euforia - Agresividad
13-19 - Pobre coordinación y equilibrio, escaso funcionamiento visuo-motor - Bajo coeficiente intelectual, con disminución entre los 7 y 16 años. - Empeoramiento test memoria, matemáticas y lenguaje - Evidencia de trastorno formal del pensamiento - Disfunción atencional - Incapacidad de ignorar estímulos irrelevantes - Problemas de aprendizaje - Conductas disruptivas - Malas relaciones con sus pares - Problemas de adaptación social y escolar - Mayor ansiedad - Necesidad colegios especiales - Aplanamiento afectivo y disminución de la capacidad de contactar y reír
(1) Hernán Silva, Esquizofrenia Nuevas
Perspectivas. CC Ediciones, Stgo., Chile 2006
53
PRÓDROMOS

• En resumen, los PRODROMOS, de la enfermedad
  serían síntomas precoces de la misma, que se
  constituiría en un proceso que ya está en marcha,
  que ha sido descrito clínicamente.

54
PRÓDROMOS

• Aislamiento
• Despersonalización
• Alteraciones de conducta
• Cambios en el autocuidado
• Baja de los rendimientos académicos o laborales
• Alteraciones del lenguaje
• Síntomas depresivos.

55
PERFIL DE DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN ESQUIZOFRENIA
56
Trastornos Cognoscitivos en la
EsquizofreniaPERFIL

• Es común que los pacientes con esquizofrenia
  tengan déficit en diferentes aspectos del
  funcionamiento cognoscitivo. Se trata de un
  déficit global
• A pesar del déficit global, pueden identificarse
  algunos perfiles de funcionamiento

57
Trastornos Cognoscitivos en la
EsquizofreniaPERFIL

• Los pacientes esquizofrénicos a menudo tienen
  discrepancias importantes entre medidas de CI y
  memoria (hasta un 40)
• El funcionamiento académico pre-mórbido a menudo
  está preservado, en un nivel consistente con la
  educación alcanzada

58
Trastornos Cognoscitivos en la Esquizofrenia

• ALTERACIONES SEVERAS
• APRENDIZAJE SERIADO
• FUNCIONES EJECUTIVAS
• VIGILANCIA
• VELOCIDAD MOTORA
• FLUIDEZ VERBAL
• ALTERACIONES MODERADAS
• ATENCION
• EVOCACION RETARDADA
• HABILIDADES VISOMOTORAS
• MEMORIA INMEDIATA
• MEMORIA DE TRABAJO

59
Trastornos Cognoscitivos en la Esquizofrenia

• ALTERACIONES LEVES
• HABILIDADES PERCEPTUALES
• MEMORIA DE RECONOCIMIENTO
• NOMINALIDAD
• ALTERACIONES MINIMAS
• RECONOCIMIENTO NOMINAL POR LECTURA
• MEMORIA DE LARGO PLAZO

60
Alteraciones Cognoscitivas en Esquizofrenia
Prevalencia y Curso
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
61
Perfil Neuropsicológico ( SD) en Pacientes con
Esquizofrenia vs. Controles
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
62
Evaluación Cognoscitiva Breve en Esquizofrenia
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
63
Perfil Neuropsicológico en Esquizofrenia Primer
Episodio No Tratado vs. Previamente Tratados
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
64
Neurocognición y Pronóstico en Esquizofrenia
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
65
Función Ejecutiva y Nivel de
Empleo
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
66
Perfil Neuropsicológico Según Respuesta a los
Antipsicóticos
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
67
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
68
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
69
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
70
RESPUESTA TERAPÉUTICA DEL DÉFICIT COGNITIVO AL
USO DE ANTIPSICÓTICOS
71
Los 3 Componentes más Importantes en el
Tratamiento de la Esquizofrenia
v
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
72
Evolución e Intervenciones Terapéuticas en
Esquizofrenia
McGlashn, 1996
73
Estudio Independiente del NIMH. Cambio en el
Factor Cognoscitivo General ( SE). 26 Sem.
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
74
Tamaño de Efecto de las DiferentesFunciones
Cognoscitivas Evaluadas
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
75
SOHO LA. Cambio Promedio en la CGI-S para
Función Cognoscitiva
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
76
Volumen total de Sustancia Gris Permanecen
Estables Durante el Tratamiento con OLZ
Pacientes con primer episodio de esquizofrenia
Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry
200562361-370.
77
Volumen total de Sustancia Gris Permanecen
Estables Durante el Tratamiento con OLZ

• Lieberman intentó responder esta pregunta con un
  estudio clínico aleatorizado, doble ciego,
  controlado, multicéntrico de 104 semanas.
• Se trabajó con pacientes de primer episodio de
  esquizofrenia con edades entre 16 a 40 años, que
  habían iniciado la enfermedad antes de los 35
  años , que no habían recibido medicación o que
  habían recibido medicación antipsicótica,
  diferente de clozapina, durante un máximo de 16
  semanas.
• Se hicieron RMC en el basal, a las 12, 24, 52 y
  104 semanas de tratamiento.
• Los pacientes recibieron haloperidol 2-20 mg/día
  u olanzapina 5-20 mg/día
• Se trabajó con una muestra de voluntarios sanos
• Se aleatorizaron 263 pacientes y 161 tuvieron RMC
  basal y al menos una RMC post basal.
• Los resultados demuestran que el volumen cerebral
  es menor en los pacientes con esquizofrenia en
  general que en los voluntarios sanos.
• Con respecto a efecto de los medicamentos, se
  aprecia que los pacientes que recibieron
  Olanzapina, la variación del volumen cortical fue
  mínima mientras que los pacientes que recibieron
  haloperidol experimentaron disminución del
  volumen de materia gris.

78
Pérdida de Sustancia Gris con Haloperidol

• Pacientes con primer episodio de esquizofrenia
  no medicados
• Olanzapina n21
• Haloperidol n18
• Scan en el basal y al año (todos los pacientes)
• Se encontró diferencia estadística entre
  Olanzapina vs. haloperidol en las tasas de
  pérdida de sustancia gris en ambos hemisferios
  cerebrales (plt0.05)

Olanzapina
Pérdida promedio anual
Haloperidol
http//www.usnews.com/usnews/health/brain/brainsca
ns. - Accessed March 13
79
Clozapina y Olanzapina Incrementan
Allopregnanolona
OLZ Incrementos de hasta 4 veces dependiendo de
la dosis
Fármaco Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3
Olanzapina 2.5 mg/K 5 mg/K 10 mg/K
Clozapina 5 mg/K 10 mg/K 20 mg/K
Risperidona 0.1 mg/K 0.5 mg/K 1.0 mg/K
Haloperidol 0.1 mg/K 0.5 mg/K 1.0 mg/K
Marx CE, et al. Neuropsychopharmacology
2003281-13.
80
Olanzapina y Clozapina Incrementan los Niveles
Corticales Cerebrales de Alopregnanolona1
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
81
Antipsicóticos de Nueva Generación

• AMISULPRIDE
• ARIPIPRAZOL
• CLOZAPINA
• OLANZAPINA
• QUETIAPINA
• RISPERIDONA
• SERTINDOL
• SULPIRIDE
• ZIPRASIDONA
• ZOTEPINA

82
Antipsicóticos AtípicosSeguridad y
Tolerabilidad (Modificado de Casey D, 2002)
SEP/ Acatisia Disquin. Tardía Prolact. QTc Peso Dislipid. Diabetes Mellitus
Típicos / / /
Clozap. -/ -/ -/ -/
Risp. / -/ -/
Olanz. -/ -/ -/ -/
Quetiap. -/ -/ -/ -/
Zipras. -/ -/ -/ -/ -/ -/ -/
Aripipr. -/ ? -/ -/ -/ -/ -/
83
Estudio con MRI (12 Semanas) en Pacientes con
EQZ. (Primer Episodio Psicótico). Volúmenes
Cortical y Ventricular
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
84
Estudio con MRI (12 Semanas) en Pacientes con
EQZ. Cambios Neurocognitivos
Gentileza Dr. Jorge Tamayo
85
CASOS CLÍNICOS
86
Casos Clínicos
SINTOMAS A D C J F H M R
EDAD 33 27 16 19 42 24 22 28
GENERO M M F M M M M M
AUTISMO
PARANOIDISMO
FALLAS COGNITIVAS
AÑOS DE EVOL. ENFERMEDAD 11 â. 14 â. 3 â. 10 â. 20 â. 5 â. 6 â. 12 â.
87
CASOS CLÍNICOS
TTO. A D C J F H M R
AÑOS TTO. 3 â. 7 â. 2 â. 2 â. 20 â. 4 â. 4 â. 5 â.
FARMACO TERAPIA Arrip. Cloz. Arrip. Resp. Arrip. Olanz. Arrip. Haldol. Cloz. Arrip. Olanz. Olanz. Cloz. Arrip. Olanz. Cloz. Arrip. Cloz. Arrip.
PSICO TERAPIA Psicóloga Psicóloga Y Psiquiatra Psicólogo Y T. Famil. Psicóloga Y Psiquiatra Psicóloga Y T. Famil. Psiquiatra Psiquiatra Y T. Famil. Psiquiatra
ACTIVIDAD ANTERIOR No rendía en la misma actividad Bebía alcohol todo el día Muy mal rendi-miento escolar Abandono de estudios Estudiante Universitario, Artista Fracaso Academico desde los 16 a. Estudiante Universitario Fracaso Academico desde los 9 a. Estudiante Secundario Autismo en su casa
ACTIVIDAD ACTUAL Cría aves exóticas Imprenta Estudia E. M. Estudia E. S. Artista Estudiante Universitario Estudiante. Fruti-cultura
88
CONCLUSIONES
89
Efectividad del Tratamiento y Pronóstico de la
Psicosis

• La esquizofrenia está probablemente influenciada
  por una combinación de eventos del
  neurodesarrollo y neurodegenerativos.
• El avance en el conocimiento de la
  neuroplasticidad sugiere que el curso de la
  esquizofrenia puede ser modificado a lo largo de
  la vida del paciente.
• Un tratamiento antipsicótico óptimo con los
  antipsicóticos de segunda generación puede
  influenciar favorablemente el pronóstico. Este
  hallazgo puede no ser cierto para los
  antipsicóticos de primera generación.
• La efectividad del tratamiento y el pronóstico
  están inextricablemente entrelazados.

90
Conclusiones

• Cada vez hay más evidencia científica que la
  esquizofrenia es una enfermedad del
  neurodesarrollo de inicio precoz, en los primeros
  estadios de la vida.
• Estamos asistiendo a una aparición de una nueva
  semiología para detectar el desarrollo de esta
  enfermedad en las etapas precoces, en la que se
  incluyen déficit neurocognitivo, que pueden ser
  motivo de consulta en la segunda década de la
  vida de estas personas y que pueden formar parte
  de la fase prodrómica de la enfermedad.

91
Conclusiones

• La esquizofrenia es una enfermedad que aparece
  generalmente en la adolescencia y su curso
  habitualmente es crónico y deteriorante.
• Se caracteriza por la presencia de síntomas
  positivos (delirio, alucinaciones, catatonía),
  negativos (abulia, aplanamiento afectivo,
  retraimiento social), afectivos y cognitivos.
• Los pródromos suelen ser inespecíficos, los
  antecedentes familiares de esquizofrenia y la
  baja de rendimientos son orientadores en el
  diagnóstico.

92
Conclusiones

• Los hijos y hermanos de pacientes
  esquizofrénicos, constituyen una población de
  alto riesgo, de modo que deben tener seguimiento
  psicológico y epidemiológico suficiente.
• Existe un retardo en el diagnóstico precoz de la
  enfermedad, que va en promedio de 5 a 7 años.
  Retardo, como hemos visto, ensombrece el
  pronóstico porque no se instala un tratamiento
  oportuno y eficaz, justamente en el momento que
  éste es más efectivo.

93
Conclusiones

• Las dosis de psicofármacos deben ser las mínimas
  efectivas y no las máximas, como hace un poco
  tiempo se indicaba, existen tratamientos
  farmacológicos eficaces tanto con antipsicóticos
  clásicos, como atípicos, pero la indicación de
  antipsicóticos clásicos se hace discutible
  teniendo en cuenta el empeoramiento
  neurocognitivo que produce en los pacientes, a la
  luz de las últimas investigaciones revisadas en
  esta presentación.
• El tratamiento psicoterapéutico es ineludible,
  especialmente en los primeros brotes.
• La psicoeducación a los pacientes y a sus
  familias es de gran importancia.
• Las intervenciones familiares es una técnica que
  no debe descuidarse.

94
Conclusiones

• El tratamiento debe iniciarse lo más precozmente
  posible, lo que mejora el pronóstico de la
  enfermedad.
• Los antipsicóticos de nueva generación son los
  medicamentos de elección. Estos fármacos difieren
  en el perfil terapéutico y en los efectos
  secundarios.
• Deben acompañarse de medidas de rehabilitación y
  de reinserción social.