Skr

1
Skríningové vyšetrenie karcinómu prostaty - stále
nevyriešený problém.

• Boris Eliáš
• Urologická klinika
• MFN a JLFUK, Martin

2
Karcinóm prostaty

• V USA najcastejšia viscerálna malignita
  u mužov a 2. hlavná prícina smrti
• V EU na 2. mieste vo výskyte
• SR 2003 1130, úmrtie 471, hrubá incidencia -
  43,3, svetový štandard 33,9
• V SR na 3. mieste, v úmrtí na 4. mieste
• Napriek pokrokom v diagnostike i liecbe sa
  mortalita za posledných 40 r. signifikantne
  nezmenila
• Hlavným dôvodom je vysoké pacientov s
  pokrocilým ochorením v case diagnózy

3
Možnosti zníženia mortality na CaP

• Zníženie incidencie - chemoprevencia
• Vcasná diagnostika kurabilných štádií ochorenia-
  skríning, case finding
• Zdokonalenie súcasných spôsobov liecby
• 
  Brawer,1996

4
Sekundárna prevencia CaP

• Skríningové vyšetrenie
• Vyhladávanie prípadov ochorenia (case finding)
• Z epidemiologické, medicínskeho, etického aj
  ekonomického pohladu rozdielne prístupy

5
Vyhladávanie prípadov ochorenia

• Vcasné diagnostikovanie CaP u mužov, ktorí z
  akéhokolvek dôvodu vyhladali lekára prvého
  kontaktu, urológa alebo sú hospitalizovaní v
  nemocnici
• Na rozdiel od skríningového vyšetrenia ide o
  vcasné zachytenie karcinómu u jednotlivca a nie u
  asymptomatickej rizikovej populácie

6
Skríning karcinómu prostaty

• Identifikovat ochorenie v asymptomatickom-
  predklinickom, latentnom štádiu exitujúceho
  ochorenia
• Asymptomatická populácia nad 50 rokov - plošný
  skríning
• Vysoko rizikové skupiny - selektívny alebo
  individuálny skríning

7
Definícia skríningu

• Aplikácia diagnostických testov s cielom zistit
  pravdepodobnost alebo nepravdepodobnost ochorenia
• Na ich základe odporucit dalšie diagnostické
  procedúry s cielom definitívnej detekcie
  ochorenia

8
Ciel skríningu

• Najdôležitejším a konecným cielom skríningu je
  signifikantné zníženie špecifickej mortality na
  karcinóm prostaty.

9
Skríningové štúdie
štúdia rok vek testy pocet reskrín.
ERSPC 1994 50-74 PSA, DRV 190 tis. 1x/4 r.
Tyrol 1993 45-74 PSA 21 tis. 1x/r.
Qebec 1988 45-80 PSA, DRV 46 tis. 1x/r.
PCAW 1992 gt 50 PSA 50 tis. 1x/r.
PLCO 1993 55-74 PSA, DRV 70 tis. 1x/r.
10
Skríning CaP zvyšuje detekciu
kurabilných CaP ERSPC
Pomer mužov()
4
Kontrolné rameno
3.10
2.90
3
Skríningové rameno
2
0.80
1
0.50
0.50
0.30
0.20
0.07
0.10
0.04
0.07
0.06
0
T1A/B
T1C
T2A/B/C
T3A/B
T3C
T4A/B
1van der Cruijsen-Koeter et al. J Urol
20051741215
2Derweesh et al. Urol Oncol 2004223006
3 Kopec et al. J Urol 20051744959
11
Výsledky
CaP 43
T1c 20 46,5
T2 11 25,6
T3 11 25,6
T4 0 0
M1b 1 2,3
Gleason 2-4 21 48,8
Gleason n5-7 18 41,9
Gleason 8-10 4 9,3
12
Dôkaz o redukcii pokrocilých foriem CaP
skríningom v Tyrolsku

• Pravdepodobnost pokrocilého ochorenia v case
  diagnózy v Tyrolsku poklesla k bodu, ktorý sa
  blížil takmer k nule v r. 1998

Bartsch et al. Urology 20015841724
13
Skríning - Výsledky

• Nárast incidencie CaP
• Lokalizované CaP 66 - 92
• cT1c 46 - 79
• Lokálne pokrocilý CaP 8 - 34
• Gleason 8-10 lt 10
• M1b 0 - 2,3

14
Skríning - Výsledky

• Väcšina CaP vo vcasných, lokalizovaných štádiách
  vhodných na kuratívnu liecbu
• Predpoklad, že táto liecba bude mat vplyv na
  redukciu špecifickej mortality
• Výsledky, však zatial nehovoria, ci jednotlivec
  alebo mužská populácia ako celok budú mat z toho
  prínos

15
Skríning - Výsledky

• Dôvody opacné typy prirodzeného priebehu
  ochorenia
• 1. typ nie je kurabilný a ani vcasnou detekciou a
  následnou agresívnou liecbou sa jeho prirodzený
  priebeh nezmení
• 2. typ by pocas prirodzeného vývoja jedinca nikdy
  neusmrtil

16
Skríning - Bias

• Jediná správna metodológia na objektívne
  posúdenie prínosu skríningového vyšetrenia sú
  randomizované štúdie.
• Len týmto spôsobom sa dá vyhnút systematickým
  chybám pri zbere a interpretácií dát (bias).

17
Lead Time Bias

• Cas o ktorý je CaP detegovaný skríningom skôr,
  ako by bol až na základe klinických príznakov
• Pretože je detegovaný skôr, bude prežívanie
  dlhšie, ale cas smrti zostane rovnaký
• Odhaduje sa na 6-10 rokov
• V niektorých individuálnych prípadoch presahuje
  tento cas predpokladanú dlžku života
  overdiagnosis

18
Lead Time Bias
19
Overdiagnosis - Overdetection

• Detekcia CaP, ktoré sa nikdy klinicky neprejavia,
  nikdy nebudú progredovat a daného jedinca nikdy
  neusmrtia
• Skríningom ich zbytocne detegujeme a liecime
  (overtreatment) so všetkými negatívnymi dopadmi
  na kvalitu života bez akéhokolvek benefitu na
  prežívanie
• V súcasnosti sa nedá presne urcit, kolko je
  takýchto karcinómov

20
Overdiagnosis - Overdetection

• Riziko mikrokarcinómu u 50 r. muža je 42
• Klinický karcinóm 18 mužov
• Exitus 3 mužov
• Predpokladá sa, že 18-85 CaP zo skríningu je
  nadbytocná diagnóza a potenciálne aj nadbytocná
  liecba
• Sakr a spol., 1996,
  Etzioni, 2002, Miller, 2006

21
Náklady na skríning

• Thompson(1990) - náklady na skríning a liecbu
  lokalizovaných ochorení u všetkých mužov vo veku
  50-70 r. v USA 29,9 miliardy USD
• Stonásobne vyššia suma ako sú náklady na
  diagnostiku a liecbu všetkých CaP/r. v USA

22
Náklady na skríning

• Dodnes ani jeden skríningový program
• nepreukázal financnú efektivitu
• - DRV, PSA - 1/3 nákladov
• - 2451 Sk/ 1 pac.
• - 75554/ 1 CaP
• - V USA 1 CaP 2390-2905 USD
• - V USA 10 tis.USD/1 Ca prsníka

23
Skríning CaP - Vek

• Optimálny vek 50-70 r., rizikoví muži 40-45 r.
• gt70 r. malá pravdepodobnost prínosu - pomalý
  prirodzený priebeh ochorenia, väcšina mužov
  zomrie na iné ochorenie
• lt 50 r. nízky výskyt CaP - lt 2
• Optimálny interval PSA testu nie je známy,v
  štúdiách 1- 4 r.
• Muži s PSA lt 2 ng/ml 1x/2 r.- malé riziko
  detekcie inkurabilného nádoru

24
Skríning CaP - PSA

• Normálna hodnota? Abnormálna hodnota?
• Historická - tradicná hranica PSA do 4 ng/ml,
  mladší muži 2,5-3,0 ng/ml
• V súcasnosti absolútna hranica PSA na rozlíšenie
  mužov s CaP a bez CaP neexistuje
• Vysoká prevalencia CaP pri PSA lt 4 ng/ml (20-25)
• Zníženie hranice PSA zlepšuje detekciu CaP ale
  môže viest k nadbytocnej detekcii a nadbytocnej
  liecbe
• 
  

25
Biopsia prostaty - PSA

• Sivá zóna PSA 4-10 ng/ml - len 25 - 35
  CaP, 65-75 BPH
• V súcasnosti sa za sivú zónu zacína považovat aj
  PSA 2,5-4,0 ng/ml
• Podobná detekcia CaP ako pri PSA 4-10 ng/ml,
  podobná klinická i patologická
  charakteristika

26
CaP a Gleason 7 u mužov s
PSA ?4.0 ng/mL

• V PCPT štúdii bol výskyt CaP u mužov s PSA lt
  4 ng/ml vyšší ako sa predtým predpokladalo -15
• Dalšie štúdie potvrdili výskyt CaP u 2225 mužov
  s PSA 2.54.0 ng/mL a tieto karcinómy boli
  klinicky signifikantné

mužov s CaP a Gleason 7
30 25 20 15 10 5 0
27
24
Percento s CaP Percento s Gleason 7
17
10
7
7
5
2
1
1
0.00.5
0.61.0
1.12.0
2.13.0
3.14.0
PSA (ng/ml)
27
CaP u mužov s PSA 4 ng/ml - PCPT
28
Trendy úmrtnosti na CaP v USA

• Trendy úmrtnosti na CaP ukazujú, že medzi
  rokmi1994 a 2002 poklesla mortalita v USA
  o 4

Výskyt na 100,000 obyv.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Lung and bronchus Prostate Colon and
rectum Pancreas Stomach Liver Leukaemia
1930
2002
1938
1954
1962
1970
1986
1934
1942
1950
1958
1966
1974
1982
1990
1998
1946
1978
1994
Roky

Jemal et al. CA Cancer J Clin 20065610630
29
Dôkaz o redukcii mortality na CaP v Tyrolsku
skríningom

• Od r. 1993 do r. 2003 signifikantný pokles
  mortality v Tyrolsku vs. Austria (p0.006)

Horninger et al. Can J Urol 200512 Suppl 1713
30
Dôkaz, že skríning nemá žiadny signifikantný
vplyv na pokles mortality

• Porovnanie trendov mortality na CaP v USA a
  Anglicku a Walese ukazujú, že hoci incidencia CaP
  sa signifikantne líši, trendy mortality sú velmi
  podobné

Incidencia
Mortalita
Rate per 100,000
Rate per 100,000
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
35 30 25 20 15 10 5 0
USA England and Wales Yorkshire Northern
USA England and Wales
1974
1978
1982
1986
1990
1994
1972
1976
1980
1984
1988
1992
1996
1974
1978
1982
1986
1990
1994
1972
1976
1980
1984
1988
1992
1996
1970
1970
Oliver et al. Lancet 200035517889
31
Skríning - Mortalita

• Labrie (1999) - pokles mortality o 69
• Bartsch (2000) - pokles o 32,3
• Kritizované za metodické chyby a v súcasnosti by
  nemali byt považované za relevantné
• Podla súcasných poznatkov, nie je možné pred
  ukoncením randomizovaných štúdii dávat akýkolvek
  pokles úmrtnosti do súvislosti so skríningom
• Pokles úmrtnosti aj v krajinách alebo regiónoch,
  kde sa skríning nerobí

32
Co priniesol skríning?

• Nárast incidencie CaP
• Prevaha lokalizovaných ochorení - T1c
• Výrazná redukcia metastatických ochorení
• Chýbajú jednoznacné dôkazy, že skríning redukuje
  špecifickú mortalitu na CaP

33
Co priniesol skríning?

• Vysoká detekcia klinicky nevýznamných nádorov
  (overdetection)
• Liecba klinicky nesignifikantných nádorov bez
  akéhokolvek benefitu na prežívanie
  (overtreatment)
• Zhoršená QOL
• Ekonomické náklady

34
Skríning - Odporúcania

• ACS, AUA - 1x rocne DRV a PSA u mužov nad 50 r.,
  u rizikových mužov nad 40 r.
• V krajinách EU nie je rutínny skríning
  asymptomatickej populácie odporúcaný
• Individuálny skríning - informovat pacienta o
  prínosoch a rizikách skríningového vyšetrenia

35
Ako postupovat v súcasnosti?

• Dôsledne informovat pacienta o prínosoch a
  rizikách skríningu
• Ak si informovaný pacient žiada vyšetrenie, treba
  ho urobit
• Ak sa pacient nevie sám rozhodnút a uprednostní
  radu lekára, treba ho vyšetrit
• Vyšetrovat sa majú asymptomatickí muži vo veku
  nad 50 r.
• Pri pozitívnej rodinnej anamnéze sa vyšetrujú
  muži už vo veku nad 40 r.

36
Preco skríning a radikálna liecba?

• Lokalizovaný karcinóm progreduje pomaly, ale
  plynule
• CaP nie je možné vyliecit ak prerástol za hranice
  prostaty
• Prežívanie je lepšie, ak je karcinóm zistený
  vcaššie
• Radikálna liecba je bezpecná s prijatelnými
  vedlajšími úcinkami na kvalitu života
• 
  
• 
  Scardino, 1995

37
Skríning karcinómu prostaty

• V súcasnosti chýbajú validné údaje, ktoré by
  dokazovali redukciu špecifickej mortality na CaP.
  Pokial nebudú známe výsledky z randomizovaných
  štúdií, masový, celoplošný skríning
  asymptomatickej populácie mužov sa neodporúca!!!