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Mécanismes immunopathologiques de linfection VIH

• Dr Hyppolite NathaelF RIII MF

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objectifs

• Comprendre les Mécanismes immunopathologiques de
  linfection VIH.

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Plan

• Rappel sur le système immunitaire
• Le Virus du SIDA
• Interactions dynamiques entre VIH et système
  immunitaire
• Déficit immunitaire et conséquences
  immunopathologiques de linfection a VIH
• Homéostasie et régéneration des cellules T CD4
  sous traitements antirétroviraux combinés
• Limites de la reconstitution immune fonctionnelle
  des traitements antirétroviraux combinés
• Conclusion

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Rappel sur le système immunitaire

• Immunité (im - munus)im particule latine
  marquant la négationmunus charge, impôt
• Le système immunitaire est lensemble de
  molécules, cellules, tissus et organes qui
  participent à la réponse immunitaire ou qui
  représentent un aspect de cette réponse (rejet
  des particules étrangères).

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Les cellules du système immunitaire

• Les cellules impliquées dans la défense de
  l'organisme sont les globules blancs, aussi
  appelés LEUCOCYTES. Ils circulent dans le sang et
  la lymphe ce sont nos soldats. On en compte
  plusieurs types ayant des fonctions spécifiques.

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(No Transcript)
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Lymphocytes T

• Ils sont responsables de la réponse cellulaire.
  Ce sont des cellules issues des cellules souches
  de la moëlle osseuse mais elles se
  différencieront exclusivement dans le thymus.
  Ensuite elles migrent vers les autres organes du
  système immunitaire. Parmi ces lymphocytes T on
  connaît beaucoup de sous-populations aux
  fonctions distinctes.1 Lymphocytes T
  cytotoxiques. (C.T.L.) ou tueurs ou Killer Cells
  (TK). Ils ont la capacité de tuer spécifiquement
  les cellules étrangères ou celles quils
  reconnaissent comme telles (contaminées par
  lantigène par exemple) et devenues des cellules
  cibles.2 Les lymphocytes T auxiliaires ou
  HELPERS (TH). Ils contribuent à la mise en place
  des réponses immunitaires humorales (sécrétion
  danticorps). Ils sont indispensables pour que
  les cellules B puissent se différencier en
  cellules productrices danticorps.3 Les
  lymphocytes T suppresseurs ou SUPPRESSORS
  (TS).Ils préviennent ou arrêtent la réponse
  immunitaire en bloquant ou en diminuant
  lactivité des autres cellules du système
  immunitaire.4 Les lymphocytes T
  amplificateurs. Ils interviennent dans
  lamplification de la fonction des lymphocytes T
  auxilliaires.

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Lymphocytes B

• Ils prennent naissance dans la moëlle et se
  différencient dans les structures équivalentes à
  la bourse de fabricius. Ils gagnent ensuite les
  organes lymphoïdes périphériques. Il y a donc
  dans ces organes lymphoïdes périphériques des
  lymphocytes T et des lymphocytes B.Chaque
  cellule B porte à sa surface des récepteurs pour
  un antigène. Quant un récepteur de surface dun
  lymphocyte B reconnaît cet antigène, la
  prolifération de la cellule senclenche,
  induisant la formation de descendants capables de
  produire dénormes quantités danticorps
  identiques et spécifiques de lantigène en cause.
  Mais pour que leur différenciation en cellules
  productrices danticorps soit possible, il faut
  quelles interagissent avec les lymphocytes TA.

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Lymphokines

• Les différentes cellules immunitaires
  interagissent pour finalement produire le rejet
  de lantigène. Elles agissent donc de façon
  concertée. Pour communiquer entre elles, elles
  utilisent en langage particulier. Elles utilisent
  des messagers chimiques.Ces substances solubles
  secrétées par les cellules immunitaires sont
  appelées lymphokines ou interleukines ou
  cytokines. Ce sont de véritables signaux captés
  et décodés par des récepteurs cellulaires.Linduc
  tion de la synthèse de ces facteurs solubles et
  leurs activités biologiques propres ne sont pas
  spécifiques de lAg. Les lymphokines stimulent la
  prolifération cellulaire en induisant la
  modification des cellules en se fixant sur des
  récepteurs membranaires spécifiques de ces
  cellules.

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Les organes du système immunitaire

• Amygdales Situées dans la cavité buccale, les
  amygdales servent à détruire la plus grande
  partie des envahisseurs qui entrent par l'air ou
  les aliments.
• Ganglions Lymphatiques Situés dans tout le
  corps le long des vaisseaux lymphatiques, les
  ganglions filtrent la lymphe et en éliminent les
  envahisseurs.

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Les organes du système immunitaire

• Moelle osseuse Site de maturation des
  lymphocytes B.
• Rate Située sur le côté gauche, la rate est un
  siège de prolifération des lymphocytes. C'est le
  plus gros des organes lymphoïdes.
• Thymus Situé dans le bas du cou, le thymus est
  le site de maturation des lymphocytes T. Surtout
  actif pendant l'enfance, le thymus s'atrophie
  avec l'âge.

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Les organes du système immunitaire

• Vaisseaux Lymphatiques Situés dans tout le
  corps, les vaisseaux lymphatiques transportent la
  lymphe.

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Le système du complément

• Le système du complément est composé d'une
  vingtaine de protéines, qui circulent dans le
  sang sous une forme inactive. Lorsque ces
  protéines sont activées, elles jouent un rôle
  autant dans la défense non-spécifique que dans la
  défense spécifique.
• les quatre rôles du complément
• Lyse des cellules étrangères
• Facilitation de la phagocytose (opsonisation)
• Augmentation de la réaction inflammatoire
• Attraction des phagocytes (chimiotactisme)

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Le virus du SIDA

• Le VIH est un virus à ARN.
• Le VIH est un rétrovirus (virus dont le matériel
  génétique est de lARN qui est transcrit en ADN
  par une enzyme particulière la transcriptase
  inverse).

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Interactions dynamiques entre VIH et système
immunitaire

• Tropisme et récepteurs du VIH
• Dynamique de lactivation immune et de la
  réplication virale
• Réponse immunes contre le VIH
• Réponses humorales spécifiques du VIH
• Réponses immunes cellulaires au VIH

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Tropisme et récepteurs du VIH

• Le VIH parasite le système immunitaire en
  utilisant a son propre compte diverses molécules
  de ce système.
• Interaction spécifique entre la glycoprotéine
  denveloppe du VIH, la gp120 et la molécule
  CD4,récepteur de haute affinité au VIH.
• Des récepteurs accessoires sont nécessaires a la
  pénétration du virus dans la cellule hôte (CCR-5
  et CXCR identifies en 1996)

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(No Transcript)
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Dynamique de lactivation immune et de la
réplication virale

• Lintégration du VIH dans la cellule hôte et sa
  réplication nécessitent une activation préalable
  de cette cellule.
• Le VIH initie sa propre réplication dans la
  cellule CD4 et les macrophages infectes en
  utilisant des molécules intracellulaires telles
  que NFk-B, régulant la transcription des
  cytokines.

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Dynamique de lactivation immune et de la
réplication virale
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Réponses humorales spécifiques du VIH

• Composées danticorps diriges contre toutes les
  protéines du VIH
• Protéines denveloppe gp120, gp41
• Protéines de capside p24 et p 18, RT, nef, etc.
• La séroconversion survient habituellement 3 a 12
  semaines après la contamination elle est
  caractérise par lapparition quasi concomitante
  des anticorps spécifiques dont la production
  persiste en plateau jusquà la phase de
  progression de la maladie.

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Réponse immunes contre le VIH

• La très grande variabilité du virus impose une
  adaptation constante des réponses immunes a
  lémergence permanente de variants viraux chez un
  même individu, induisant un épuisement progressif
  du système.
• Cette variabilité virale réduit également les
  possibilités de vaccination.

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Réponses immunes cellulaires au VIH

• Lymphocytes T CD4 auxiliaires spécifiques du VIH
• Réponses T cytotoxiques au VIH
• Cellules CD8 suppressives et chémokines

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Lymphocytes T CD4 auxiliaires spécifiques du VIH

• Produisent IL-2 et IFN? en réponse au VIH
• Responsable de la non progression ou de la
  progression extrêmement lente de linfection.

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Réponses T cytotoxiques au VIH

• Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) représentent
  lun des principaux mécanismes effecteurs
  impliques dans la lutte antivirale.
• Les CTL reconnaissent de multiples déterminants
  antigéniques,appelés  epitopes ,dans les
  protéines du VIH présentées a la surface
  cellulaire lors de la réplication virale.
• Lexistence de cellules quiescentes ne répliquant
  pas le virus, permet a ce dernier dêtre
  totalement invisible aux CTL.

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Cellules CD8 suppressives et chémokines

• Interviennent dans le contrôle négatif de la
  réplication virale par la production de molécules
  dites  suppressives 
• RANTES,MIP-1a et MIP-1ß
• Defensines 1,2 et 3

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Déficit immunitaire et conséquences
immunopathologiques de linfection à VIH
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• La déplétion progressive en lymphocytes TCD4,
  marqueur pronostique essentiel de la maladie,
  constitue la principale manifestation
  immunopathologique induite par linfection VIH.
• De nombreuses anomalies fonctionnelles y sont
  associées, dominées par laltération des
  fonctions auxiliaires des lymphocytes
  T,apparaissant dès le début de linfection
  dautres liées à lhyper activation de lensemble
  du système immunitaire.

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(No Transcript)
29

• Lymphopénie TCD4
• Évolution du déficit CD4 dans lhistoire
  naturelle
• Déficit CD4, marqueur de progression du déficit
  immunitaire
• Autres anomalies immunologiques induites par le
  VIH

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Lymphopénie TCD4

• Le déficit quantitatif en lymphocytes CD4 induit
  par le VIH,conduit,en moyenne en dix ans après la
  primo infection, à une déplétion absolue en
  lymphocytes T CD4
• On estime la perte moyenne en lymphocytes CD4 a
  50 cellules/mm³/an
• La demie vie des lymphocytes CD4 infectes a pu
  être évaluée entre 1 a 2 jours,et aboutit a la
  destruction denviron 10 milliards de cellules
  CD4 par jours.

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Lymphopénie TCD4(suite)

1. Réponses immunes cytotoxiques
2. Activation pathologique et mort cellulaire
3. Perte des capacités de production de lymphocytes
   CD4
4. Déficit fonctionnel ou anergie des cellules T
   CD4 auxiliaires

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Réponses immunes cytotoxiques

• Les cellules CD4 infectées,exprimant à leur
  surface les antigènes du VIH,sont la cible de
  puissantes réponses CTL spécifiques du virus.
• Cependant des cellules  innocentes ,non
  infectées,fixant la gp120 sur leur cd4 de surface
  peuvent également être détruites par dautres
  mécanismes de cytotoxicité, tels le complément.

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Activation pathologique et mort cellulaire

• Les lymphocytes actives,même non infectes,ont une
  durée de vie raccourcie lactivation chronique
  du compartiment CD4 peut conduire a des
  phénomènes dapoptose responsables de la mort de
  cellules  innocentes 

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Perte des capacités de production de lymphocytes
CD4

• Les phénomènes de compensation (Thymus,organes
  lymphoïdes ? cellules naïves) semblent sepuiser
  avec la progression de linfection.
• La capacité du VIH a infecter les lymphocytes T
  CD4 du thymus parait aujourdhui bien établie
  mais linfection des précurseurs hematopoïétiques
  reste très hypothétique.

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Déficit fonctionnel ou anergie des cellules T
CD4 auxiliaires

• Déficit fonctionnel caractérise par un défaut de
  production dIL-2,définissent un état danergie
  ou dareactivite des lymphocytes TCD4, comme le
  montre chez les patients la très fréquente
  anergie cutanée a la tuberculine
• De plus un défaut de production dIFN-?
  caractérise le défaut de fonction auxiliaire Th1
  des lymphocytes CD4.Un deuxième type de fonction
  auxiliaire,Th2, produit notamment IL-4,IL-5 et
  Il-10.

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Évolution du déficit CD4 dans lhistoire
naturelle
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Déficit CD4, marqueur de progression du déficit
immunitaire

• 50 des sujets ayant moins de 200 lymphocytes
  CD4/mm³ ont un risque élevé dapparition dune
  pneumonie a Pneumocystis carinii dans les 6 mois.
• Une lymphopénie CD4 profonde ( lt 100 voire a 50
  /mm³ ) est etroitement associée aux autres
  infections opportunistes et peut guider les
  investigations, une infection sévère a CMV ou a
  mycobactérie atypique ne se développant qua des
  taux inférieurs a 50 lymphocytes CD4/mm³.

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Autres anomalies immunologiques induites par le
VIH

1. Lymphocytes TCD 8
2. Lymphocytes B
3. Cellules  natural Killer 

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Lymphocytes TCD 8

• Ils sont amplifies a tous les stades de la
  maladie,en pourcentage et en valeurs
  absolues,hormis en phase terminale du SIDA.
• Cette hyperlymphocytose nest pas considérée
  comme un marqueur de mauvais pronostic.

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Lymphocytes B

• Une importante hypergammaglobulinemie,et un
  défaut de production danticorps spécifiques
  dantigènes en réponse a une stimulation
  primaire.
• Lhypergammaglobulinemie touche les IgG3, ainsi
  que les IgM et les IgA.ces dernières semblent
  etre un marqueur pronostique intéressant de
  lévolutivité de linfection.

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Cellules  natural Killer 

• Les cellules NK sont responsables dactivité
  cytotoxique spontanée vis-à-vis de cellules
  tumorales ou infectées.
• Ce défaut dactivité NK reflète vraisemblablement
  le déficit T CD4 auxiliaire et en particulier le
  défaut de secrétions dIL-2

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Homéostasie et régéneration des cellules T CD4
sous traitements antirétroviraux combinés

• Des pentes importantes daccroissement du taux de
  cellules T CD4 (1 a 5 CD4/mm³/jour) observées
  pendant les 2 a 3 premiers mois sont la plupart
  du temps associées a une réduction rapide et
  importante de la charge virale, denviron 1 a 2
  logs elles peuvent parfois sobserver avec une
  réduction virale plus modeste de moins de 1 log
• A plus long terme, la vitesse daccroissement du
  taux de cellules CD4 se réduit, permettant
  cependant un gain continu de 0,1 a 0,4
  cd4/mm³/jour pendant lannée suivant le début du
  traitement.

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Limites de la reconstitution immune fonctionnelle
des traitements antirétroviraux combinés

• Parallèlement à la reconstitution immune contre
  les antigènes standards, aucune restauration de
  la réactivité des cellules CD4 contre le VIH
  lui-même na pu être observée.
• Cette réactivité semble être perdue au stade de
  linfection chronique et nest restaurée que chez
  10 de patients environ quand le traitement est
  instaure en phase chronique de linfection.

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Conclusion

• Le VIH infecte les lymphocytes T en utilisant des
  recepteurs cles pour le focntionnement du systeme
  immunitaire.
• La replication intense du VIH lors de la
  primo-infection active des reponses immunes
  specifiques assurant une maitrise rapide mais
  incomplete de la charge virale, induisant la
  persistance dune replication virale.
• Exceptionnelement, un equilibre quasi ecologique
  entre lhote et son virus peut permettre letat
  de porteur asymptomatique a long terme.
• Dans la tres grande majorite des cas, la rupture
  de ce delicat equilibre entre production du VIH
  et activation des lymphocytes CD4 conduit a la
  progression de la maladie et au sida.

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Bibliographie

• VIH 2004 (Guislaine Carcelain)
• www.aafp.org
• http//www.who.int/en/
• www.rcqhc.org
• AIDS Therapy second edition (Rphael Dolin,Henry
  Masur,Michael S.Saag)