Cancer

1
Pathologie des Tumeurs Mécanismes de la
transformation cellulaire et de la tumorigénèse
Prof. Ivan Stamenkovic Division de la
Pathologie Expérimentale Institut Universitaire
de Pathologie Université de Lausanne
2
Propriétés essentielles des cellules cancéreuses
Autosuffisance en signaux de croissance
Resistance à lapoptose
Résistance aux signaux anti-croissance
Angiogénèse
Invasion et métastases
Potentiel de division illimité
3
Fibroblastes normaux et transformés
Fibroblastes normaux fibroblastes
transformés fibroblastes transformés
4
Transformation cellulaire
De nombreux agents virus, produits chimiques,
irradiations peuvent altérer de façon
permanente la croissance de cellules en
culture. Ces cellules peuvent former des tumeurs
lorsquelles sont injectées à des souris
immunodéficientes. On dit alors quelles sont
devenues tumorigènes. La capacité de se diviser
de manière illimitée (immortalité) et de former
des tumeurs in vivo définissent la transformation
maligne (ou tout simplement transformation
cellulaire). N.B. Les cellules peuvent devenir
immortelles sans être tumorigènes
5
Transformation cellulaire I
Altérations des paramètres de croissance et du
comportement des cellules transformées -Elles
continuent à se diviser alors que les cellules
normales ne se divisent plus -Diminution des
besoins en facteurs de croissance -Perte de la
capacité darrêt de croissance -Perte de la
dépendance de lancrage pour survivre -Changemen
t de morphologie -Perte dinhibition de contact
6
Transformation cellulaire II
Altérations de la surface cellulaire ( répértoire
des récepteurs de surface glycosylation) -Altér
ations du cytosquelette -Synthèse de facteurs
de croissance -Sécretion denzymes
protéolytiques -Altérations du profil
dexpression génétique
7
Mécanismes moléculaires du cancer

• Altérations non-léthales de lADN (mutation
  ponctuelle, délétion ou remaniement
  chromosomique) dues à(aux)
• - Radiations
• - Substances chimiques
• - Virus (p. ex. Human papilloma virus)
• - Hérédité

8
Types de Mutation

• Germinale (héréditaire).
• Mutations qui existent dans le matériel
  génétique des cellules germinales, donc
  transmises de père (mère) en fils (fille).
• Somatique (non-héréditaire)
• Mutations qui existent dans le matériel
  génétique des cellules non germinales, dont
  l'effet se manifeste uniquement dans ces
  cellules. Pas de transmission de père (mère) en
  fils (fille).

9
Les gènes touchés sont

• Ceux qui stimulent la croissance
  proto-oncogènes.
• 2. Ceux qui freinent la croissance gènes
  suppresseurs de tumeurs.
• 3. Ceux qui régulent la mort cellulaire
  programmée (apoptose).
• 4. Ceux qui réparent lADN (gènes de stabilité ou
  gardiens).

portiers
10
Gènes impliqués dans le cancer
gt300 gènes mutés et impliqués dans le cancer de
manière causale ont été rapportés. Types de
mutations -mutations ciblées (point mutations
- un seul gène) -délétion dune partie dun
chromosome (perte dun ou de plusieurs
gènes) -translocation chromosomique
(formation dun gène de fusion ou activation
inappropriée dun gène régulateur de la
croissance cellulaire Domaines structurels
fréquement mutés -domaines codant des protéine
kinases -domaines codant des facteurs de
transcription ou des
régulateurs de la transcription.
11
Carcinogénèse et progression tumorale

• - La carcinogénèse est un processus composé
  détapes multiples tant sur le plan du phénotype
  que sur le plan des altérations génétiques.
• La première mutation somatique dun oncogène ou
  d un géne suppresseur de tumeurs initie le
  processus néoplasique. Les mutations somatiques
  subséquentes donnent lieu à de nouveaux cycles
  dexpansion clonale, et ainsi à la progression
  tumorale.
• Les mutations de ces gènes dans la ligne
  germinale
• prédisposent au cancer mais nengendrent pas le
• développement du cancer en elles-même.

12
Cellule normale
Endommagement de lADN par les facteurs
environnants -substances chimiques -irradiation -
virus
Réparation de lADN réussie
Endommagement de lADN
Mutations héréditaires touchant -les gènes de
réparation de LADN -des gènes qui régulent
la croissance et la survie cellulaire
Échec de la réparation
Mutations dans le génome des cellules somatiques
Activation doncogènes (stimulation de la
croissance)
Altération des gènes qui régulent lapoptose
Inactivation de gènes suppresseurs des tumeurs
Expression de produits de gènes altérés Perte de
produits de gènes régulateurs
Expansion clonale
Novelles mutations (progression)
Hétérogénéité
Tumeur maligne
13
Voies impliquées dans le cancer

• 1. Voies dinstabilité chromosomique (INC)
• 2. Voies p53 et Rb
• 3. Voies récepteurs tyrosine kinase (RTK)
• 4. Voie PI3K et AKT
• 5. Voie HIF-1
• 6. Voie wnt/APC
• 7. Voie Hedgehog
• 8. Voie TGF-beta
• 9. Voies dapoptose

14
Gènes impliqués dans la réparation de lADN
gènes de stabilité
15
Réponses cellulaires à lendomagement de lADN
Intrinsèque
Agents chimiques
Radiations
Mod. pb spontanées Erruers de réplication
Endommagement Lésions ADN Etendue
des lésions Réponses Cellulaires Conséquence
s
Endogènes Exogènes Rad. O2 Mutagènes
UV Ionisantes
Bp mismatch Insertions/deletions Cassures de brins
Modifications de bases cassures de brins
DNA adducts crosslinks cassures de brins
Modifications de bases dimères pyrimidiques
Modifications de bases cassures de brins
réparable
irréparable
Activation réseau survie
Activation voie apoptose
Mutations, aberrations chrom.
Réponse de stress
Check points cc
Réparation ADN
Survie
Transformation
Mort
16
Voies impliquées dans le maintien de la
stabilité de lADN
-MMR (mismatch repair) -NER (nucleotide excision
repair) - CIN (DSB, chromosomal instability ,
INC)
17
Modèle de mismatch repair
Jiricny, Nat. Genet. 2000
18
Signalisation lors du mismatch repair
Fishel, Nat. Med. 1999
19
Voies impliquées dans le maintien de la
stabilité de lADN
-MMR (mismatch repair) -NER (nucleotide excision
repair) - CIN (DSB, chromosomal instability ,
INC)
20
Cassure double brin
Altérations chromatine
Senseurs détection des dommages
Enzymes qui catalysent la phase initiale de la
réparation (p.ex nucléases) -résection des
extrémités
Cassure réséquée
Transducteurs
Transducteurs activés
Assemblage des complexes de réparation
réparation
Effecteurs
ADN réparé
Checkpoints du cycle cellulaire
Voies de la réponse au stress
Survie cellulaire
21
DNA damage
Replication fork arrest
ATM activation, re-localization
ATR re-localization
Modulation of cell fate
Cell cycle arrests, DNA repair, chromatin
remodeling, apoptosis
ATM mutation
Genomic instability
CANCER
22
Activation de ATM et phosphorylation de ses
substrats à un site de CDB (cassure du double
brin dADN)
ATM
ATM ataxia-telangiectasia mutated
MRE11
Nbs1
Rad50
P
MRE11
Nbs1
P
Rad50
P
P
MDC1
Chk2
P
P
53BP1
P
P
BRCA1
SMC1
23
P
53BP1
DSB
MDC1
Médiateurs
H2AX
BRCA1
P
Claspin
(MRN)
ATR
ATM
MRN
NBS1
RAD50
MRE11
CHK1
CHK2
MDM2
p53
CDC25s
CDKs
p21
SMC1
Cyclins
STOP
STOP
G1
G1
G1
STOP
STOP
S
S
S
M
M
M
G2
G2
G2
STOP
STOP
24
DNA break
Replication fork arrest
ATM dimer
ATR/ATRIP
ATR/ATRIP bound to ssDNA
ATM monomer
MDC1 53BP1 MRN BRCA1
Claspin RSR, RAD17 9-1-1 complex
Substrate phosphorylation
Cell cycle arrest
25
Gènes de stabilité (réparation de lADN)
Gène Syndrome hérédité 2ème
lésion voie types de tumeur
ATM Ataxie- réc. ? INC
lymphomes, CNS,
télangiectasie
leucémies BRCA1, 2 Ca. sein
dom. inactivation INC sein ovaire
héréditaire 2ème allèle FancA-G Anémie de
réc. ? INC leucémies
Fanconi MSH2 HNPCC
dom. Inactivation MMR colon utérus
MLH1 2ème allèle MSH6 PMS2 XPA,
DDB2 Xeroderma réc.
? NER peau ERCC2-5 pigmentosum
26
Cancer perturbation des réseaux de
signalisation cellulaires
27
Transformation
Cellule normale Cellule en voie de
transformation Cellule cancéreuse
Réseau de signalisation Déréglement du
réseau Nouveau réseau
28
Cycles cellulaires simples et complexes
-
Cdk2 Cdk4 Cdk6
Pause Différentiation Apoptose

Cdk2
S
G1
S
M
M
G2
Cdk1
Erreurs de réplication
Cdk1
29
Signaux mitogènes
Cycline D
Rb E2F1-3
p27 Skp2
Cdk4/6
Cycline E/A
Cdk2
p21
p53
APC(Cdh1)
ATM
S
G
APC/Cdc20)
ORC
POL
G2
M
Cycline A/B
Cdk 1
ATR
CHK1
CDC25
Le moteur CDK de la transition G1 à S et ses
régulateurs intrinsèques
30
RTK
PIP2 PIP3 PIP3
PIP2
P
P
Shc
Ras
p110
AKT
PTEN
Grb2
P
P
p85
AKT
PDK
PI3K
P
LKB1
TSC
Ral Rac Raf MKK JNKK
MEK p38 JNK ERK IKK
FOXO GSK3-b Bad p21,p27 TOR
Rheb
Réseaux intégrant les signaux de croissance,
survie et prolifération
31
Réseaux intégrant les signaux de croissance,
survie et prolifération
Ras Akt
Ras Akt
Ras Akt
ERK
FOXO
FOXO
IKK
ERK
GSK3-b

ERK
TOR GSK3b
Bad Bim NF-kB
PAR4 Rsk
Myc p21, p27
MNK Myc 4EBP S6K

Cycline D
Cdk4/6
Bcl2, BclXL IAPs
elF4A S6 GS
Intégrité Inhibition mitochndries
caspases
Translation Glucose
Cycline E/A
Survie Croissance
Cdk2
Transition G1/S
32
Intégration des signaux par 5 points de contrôle
(nodes) transcriptionnels
33
Récepteur TGF-béta
Cycline D
p15 p21
Cdk4/6
SMAD
Myc
ID
Contrôle de différentiation
Cycline E/A
FOXO
Cdk2
DAPk SHIP
Prolifération Apoptose
34
Stress oncogénique Endommagement du DNA
excès Ras excès Myc, E2F
p16 p14/19ARF Bmi
ID
ATM
Cycline D
CHK2
HDM2 p21
Cdk4/6
p53
Cycline E/A
Puma Bax Noxa
Cdk2
Prolifération Apoptose
35
Stress oxidatif et absence de facteurs nutritifs
Akt, IKK, SGK Sir2, HDAC
Cycline D
p21 p27
Cdk4/6
FOXG1
FOXO
Cycline E/A
SMAD
Bim FasL
Cdk2
Prolifération Apoptose
36
Cycline D
Excès Ras
Excès Myc
p15 P21 p27
p16
Cdk4/6
ARF p53 Bax
ETS
Cycline E/A
ID
E2F
Rb
Cdk2
Myc
elF4E
E2A
Prolifération
Prolifération
Différentiation
Différentiation
Sénescence
Croissance
Apoptose
37
Transition de la cellule normale à la cellule
maligne de nombreuses voies mênent à la même
destination
38
Cellule normale
Cellule maligne
-
-


-



-

-
-


-
-
-
Cellule maligne
-
-


-

-



-

-
-

-

-
Cellule maligne
39
Voies impliquées dans le cancer

• 1. Voies dinstabilité chromosomique (INC)
• 2. Voies p53 et Rb
• 3. Voies récepteurs tyrosine kinase (RTK)
• 4. Voie PI3K et AKT
• 5. Voie HIF-1
• 6. Voie TGF-beta
• 7. Voie wnt/APC
• 8. Voie Hedgehog
• 9. Voies dapoptose

40
Voie Rb
CDKN2A
p16INK4A p14ARF
TAL1
HPV E7
CDK
Cyclin D1
P
Rb
Rb
P
P
P
E2F
TFE3
G1
S
41
Gène Syndrome hérédité 2ème
anomalie voie types de tumeur
CDKN2A Mélanome inactivation
RB mélanome, pancreas (p16, p14) familial
2ème allèle CDK4
Mélanome dominant RB
mélanome familial RB1
rétinoblastome inactivation RB
oeil héréditaire 2ème allèle
Géne mécanisme voie cancers
associés CCND1(cyclinD1) amplification/translocati
on RB sein, leucémies HPV E7 infection
HPV RB carcinome du col TAL1 translocation R
B leucémies TFE3 translocation RB rein,
sarcomes
42
La voie RB dans le cancer humain
Type de cancer perte INK4a
Surexpression perte RB Cyclin D1 ou
Cdk4
15 58 80 30 60 75
5 (D1) gt50 (D1) 40 (Cdk4) 90 (D1)
80 20-30
Poumon (pc) Poumon (non-pc) Pancreas Sein Glio
blastome LLA à cell. T Mantle cell lymph.
43
Voie p53
Dommages à lADN (irradiations, toxines etc.)
MDM2
HPV E6
Ub
p53
p53
Dégradation
p21 14-3-3 PUMA NOXA
CDK
Cyclin
BCL2
BAX
G1 G2
S M
Apoptose
44
Gène Syndrome 2ème
anomalie voie types de tumeur
TP53 Li-Fraumeni inactivation
p53 sein, sarcomes, 2ème
allèle surenales, CNS
Géne mécanisme voie cancers associés MDM2 ampl
ification p53 sarcomes HPV E6 infection
HPV p53 carcinome du col NOTCH1 translocation p
53 leucémies
45
Oncoprotéinesperte de régulation
physiologique et/ou acquisition de nouvelles
propriétés
Mutation et activation constitutive du récepteur
Activation
récepteur
Mb cellulaire
P
P
P
P
mutation
Adaptateurs régulateurs de signalisation
Activation dune cascade deffecteurs
recrutement
Noyau
46
Exemple de transmission de signaux cellulaires
Ras Pathway
Facteur de croissance, e.g.EGF
Récepteur EGF
Mb cellulaire
Ras GDP
Ras GTP
raf
P
P
Complexe adaptateur Grb2-SOS
Autres substrats PI3 kinase PLC-g Src
MEK
ERK
Facteurs de transcription
P
47
Activation oncogénique de Ras
Facteur de croissance, e.g.EGF
Récepteur EGF
Mb cellulaire
activation
Ras GDP inactif
Ras GTP actif
P
raf
Inactivation par hydrolyse de GTP
Complexe adaptateur Grb2-SOS
GAP
MEK
P
Bloqué dans Ras muté
ERK
Facteurs de transcription
P
48
Gène mécanisme voie cancers associés KRAS2,
NRAS mutation activante RTK colon, pancréas,
poumon RAF mutation
activante RTK colon, thyroide, mélanome
ERBB2 amplification RTK sein,
ovaire EGFR mutation activante RTK CNS,
poumon amplification FGFR1-3 translocation R
TK lymphomes, estomac vessie PDGFB tran
slocation RTK sarcomes PDGFRB translocation R
TK leucémies
49
Carcinome canalaire invasif du sein
50
Carcinome canalaire invasif du sein
51
Glioblastome multiforme
52
Glioblastome multiforme (notez laspect infiltrati
f avec une forte vascularisation, des cellules
hautement pléomorphes et des zones de necrose)
53
Gène Syndrome hérédité 2ème
anomalie voie types de tumeur
KIT tumeurs dominant ? RTK
tumeurs stromales stromales
du système GI système GI MET Ca.
Rénal dominant duplication RTK
rein papillaire allèle mutante
héréditaire PDGFRA tumeurs dominant ?
RTK tumeurs stromales stromales
du système GI système
GI RET MEN type II dominant duplication
RTK thyroide, parathyr. allèle
mutante surrénale
54
Carcinome médullaire de la thyroide
55
Voie de PI3K/AKT
Facteur de croissance
Récepteur
PIP2 PIP3 PIP3 PIP2
P
P
p110
PDK1
PTEN
P
P
p85
PI3K
AKT
AKT
P
Inhibition des voies dapoptose
Activation des voies de croissance et
proliferation
56
Gène Syndrome 2ème
anomalie voie types de tumeur
PTEN Cowden Inactivation
PI3K hamartomes 2ème allèle
gliomes, uterus
Géne mécanisme voie cancers
associés AKT2 amplification PI3K sein,
ovaire FOXO1A, 3A translocation PI3K sarcomes,
leucémie PI3KCA mutation activante PI3K colon,
sein, CNS
57
Cystadenocarcinome de lovaire
58
Cystadenocarcinome séreux de lovaire
59
Voie HIF
Situation normale
HYPOXIE NORMOXIE
Rbx1
Cul2
C
?E2
Elongin
B
P300/CBP
pVHL
Ub
HIFa
O2
OH
OH
Prolyl hydroxylase
HIFb
HIFa
Ub
Ub
VEGF, PDGF, EGFR
HRE
Angiogénèse
Dégradation via protéasome 26S
Réponse à lhypoxie
60
Voie HIF
Carcinome du rein
Rbx1
Cul2
C
?E2
Elongin
B
P300/CBP
Ub
HIFa
O2
OH
OH
Prolyl hydroxylase
HIFb
HIFa
VEGF, PDGF, EGFR
HRE
Angiogénèse
61
Gène Syndrome 2ème
anomalie voie types de tumeur
VHL Von Hippel- inactivation
HIF1 Rein Lindau 2ème allèle
N.B. En induisant lexpression de VEGF, HIF1 est
un puissant stimulant de langiogénèse!
Lhypoxie induit HIF1, qui induit VEGF
lhypoxie est par conséquent lun des facteurs
majeurs dans la stimulation de langiogénèse
tumorale
62
Carcinome rénal
63
Carcinome rénal envahissant la veine rénale
64
Carcinome rénal à cellules claires
65
Voie APC
Situation normale
Wnt
E-cadhérine
Milieu extracellulaire
LRP6
frizzled
cytoplasme
b-catenine
Dsh
a-catenine
GSK3b
Axin
actine
b-catenine
APC
P
Dégradation
c-Myc
Tcf
Cyclin D1
66
Voie APC
Situation normale
E-cadhérine
Wnt
Milieu extracellulaire
LRP6
frizzled
cytoplasme
b-catenine
Dsh
a-catenine
GSK3b
Axin
actine
APC
b-catenine
c-Myc
b-catenine
Tcf
Cyclin D1
67
Voie APC
Polypose familiale
E-cadhérine
Milieu extracellulaire
LRP6
frizzled
cytoplasme
b-catenine
Dsh
a-catenine
GSK3b
actine
Axin
b-catenine
c-Myc
b-catenine
Tcf
Cyclin D1
68
Gène Syndrome
2ème anomalie voie types de tumeur
APC FAP inactivation
APC colon, thyroide,
2ème allèle intestin, estomac AXIN2
Polypose inactivation APC
colon atténuée 2ème allèle CDH1
Ca. gastrique inactivation APC
estomac (E-cad) familial 2ème allèle
Géne mécanisme voie cancers
associés CTNNB1 mutation activante APC colon,
foie, (b-catenine) médulloblastomes MYC,
MYCN amplification ? Lymphomes, CNS,
poumon
69
Adenomatous polyposis coli(polypose familiale)
70
Voie de Hedgehog
Milieu extracellulaire
SHH
PTCH
SMO
cytoplasme
Fused
SUFU
GLI
N-myc
GLI
Cyclin D1
WNT
71
Voie de Hedgehog
Milieu extracellulaire
Carcinome basocellulaire
Perte ou mutation
Mutation activante
PTCH
SMO
cytoplasme
Fused
SUFU
GLI
N-myc
GLI
Cyclin D1
WNT
72
Gène Syndrome
2ème anomalie voie types de tumeur
PTCH Gorlin inactivation
GLI peau, médullo-
2ème allèle blastome SUFU
inactivation GLI peau,
médullo- 2ème allèle
blastome
Géne mécanisme voie cancers
associés GLI amplification, translocation GLI m
édulloblastome sarcomes
73
Médulloblastome sous forme dune masse de la
fosse postérieure près de la ligne médiane du
cervelet, sétandant dans le 4ème ventricule
74
Médulloblastome
75
Voie de SMAD
TGF-b, BMP
Milieu extracellulaire
RI
RII
cytoplasme
SMAD2/3
SMAD2
P
SMAD4
SMAD6/7
FTG
76
Gène Syndrome
2ème anomalie voie types de tumeur
BMPR1A polypose inactivation
SMAD gastro-intestinales
juvénile 2ème allèle SMAD4
polypose inactivation SMAD
gastro-intestinales (DPC4) juvénile 2ème
allèle
Géne mécanisme voie cancers
associés SMAD2 mut. inactivante SMAD colon,
sein TGFbRI/RII mut. inactivante SMAD colon,
estomac, ovaire
77
Tumeur carcinoide
78
Tumeur carcinoidehistologie
79
Gènes qui régulent lapoptose
80
Fonction de lapoptoserégulation de
lhoméostase tissulaire
Prolifération
Apoptose
homéostase
apoptose
prolifération
prolifération
apoptose
Sydromes proliferatifs CANCER
Perte tissulaire MALADIES DEGENERATIVES SIDA isché
mie
81
APOPTOSE
Toxines, cytotoxicité Inhibition ou
déplétion des stimuli de croissance Engagement
de récepteurs de surface spécifiques
Induction Regulation Execution
Molécules de la famille de Bcl2
Inhibiteurs des caspases
Enzymes proteolytiques de la famile des caspases
82
Summary of mitochondrial and death receptor
apoptotic pathways
83
EVENEMENTS DANS LES MITOCHONDRIES FAMILLE DE BCL-2
Cytosol
Matrice mitochondriale

Bax
MPT
Pro-caspase 9
Apaf-1
apoptose
-
mb interne mb externe
Cytochrome c
Bcl-2

84
Bcl-2 premier gène anti-apoptotique à
être identifié Identifié dans les lymphomes
folliculaires ayant une translocation
t(1418)(q32q21) La translocation induit une
surexpression de Bcl-2 localisé sur le
chromosome 18q21 sous leffet de lenhancer IgH
localisé sur le chromosome 14q32. Les lymphomes
folliculaires prolifèrent lentement mais ont une
forte résistance aux stimuli qui
induisent lapoptose
85
Géne mécanisme voie cancers
associés FAS mutation activante APOP tumeurs
germinales, lymphomes BCL2 t
ranslocation APOP Lymphome BAX mutation
inactivante APOP colon, estomac
86
Apoptose Réponse différentielle aux
signaux transmis par les recepteurs de la famille
des TNFR
TNF
TNFRI
TNFRI
mb cellulaire
Death Domain
adaptateur
FADD
Kinase cascade
TRADD
TRADD
Cytosol
NFkB
IkB
activation
Procaspase-8
Activation catalytique de la cascade des caspases
NFkB
Induction dexpression génétique SURVIE
APOPTOSE
87
Apoptose Induction par les recepteurs de la
famille des TNFR
FasL
Fas
mb cellulaire
Death Domain
FADD
Procaspase-8
activation
Cytosol
Activation catalytique de la cascade des caspases
APOPTOSE
88
Protection de lapoptose clivage protéolytique
des recepteurs/ligands de la famille des TNFR
FasL
Fas
MMP
mb cellulaire
Death Domain
FADD
Procaspase-8
Cytosol
APOPTOSE
89
Mécanismes de la transformation cellulaire et de
la tumorigenèse (suite)
90
Oncoprotéinesperte de régulation
physiologique et/ou acquisition de nouvelles
propriétés
Mutation et/ou activation constitutive
de facteurs de transcription
Stimulation Activation
récepteur
Mb cellulaire
P
P
P
P
Adaptateurs régulateurs de signalisation
Activation dune cascade de transmetteurs de
signaux
recrutement
Noyau
91

• Amplification
• L'amplification peut aller jusqu'à une centaine
  de copies du proto-oncogène. Il en résulte une
  région agrandie du chromosome (HSR-homogeneous
  staining region) ou dans de multiples petits
  chromosomes (double minutes)

ex. N-myc (2p) neuroblastomes (30-40) c-
erb B2 cancers du sein (30-40) c-myc cancers
du sein, ovaires, et poumons cyclin D carcinomes
du sein et carcinome
epidermoide du poumon
92
Amplification de N-myc
HSR
N-myc
Double minutes
93
Myc, Max et Mad

• Myc est un facteur de transcription et un
  proto-oncogène souvent altéré dans les cancers
  humains
• Myc peut exister sous forme de dimère avec Max
• Le dimère Myc-Max se lie à lADN (E-boxes) et
  stimule la transcription du gène cible. Ceci est
  applicable pour un nombre importants de gènes
  comprenant CDKs, protéines ribosomales, etc.
• Les dimères Max-Max sont inactifs

94
Myc, Max et Mad (2)

• Le dimère Max-Mad supprime la transcription du
  gène cible.
• Myc-Max favorise la croissance et Mad-Max
  diminue, voire freine la croissance
• Sur-expression de Myc, en labsence du signal de
  proliferation, peut enclencher lapoptose.
• Le taux dexpression de Myc est donc très
  important pour la vie de la cellule.

95
Géne mécanisme voie cancers
associés MYC translocation ? Lymphomes MYCN
amplification ? Neuroblastomes MYCL
amplification ? poumon
96
Mécanismes de la transformation cellulaire et de
la tumorigenèse chromosomes et aneuploidie
97
Anomalies chromosomiques
Characteristiques de cellules malignes Certaines
anomalies chromosomiques - ont une valeur
diagnostique/pronostique - permettent de
comprendre des mécanismes de tumorigénèse -
permettent de définir des cibles thérapeutiques
potentielles Formes danomalie associées aux
cancers - Réarrangements équilibrés -
Déséquilibres chromosomiques (délétions,
amplifications etc).
98
(No Transcript)
99
(No Transcript)
100
Conséquences des translocations chromosomiques
Juxtaposition dun gène et dun promoteur
inapproprié resultat sur-expression du
gène. Création dun gène de fusion resultat
genèse dun facteur de transcription aberrant qui
peut fonctionner comme un oncogène. Inactivation
dun gène (p.ex. gène suppresseur de tumeurs)
101
Les translocations chromosomiques
102
Quelques translocationsassociées à la
pathogénèse de tumeurs

• lymphome de Burkitt t(8,14) (IgH-myc)
• leucémie myeloide chronique t(9,22) (bcr-abl)
• lymphome folliculaire t(14,18) (IgH-bcl2)
• sarcome de Ewing t(11,22) (EWS-Fli)
• Sarcome synovial t(x18) (SYT-SSX)

103
Translocation 922 (chromosome de Philadelphie)
104
Frottis périphérique dune leucémie myéloide
chronique (LMC)
105
Sarcomes
Mutations génétiques multiples sans shéma
particulier (fibrosarcoma, LMS, LPS)
Translocations chromosomiques spécifiques avec ou
sans dautres mutations
106
Ewings sarcoma (EFT) t(1122)(q14q12) EWS-FLI-1
Clear cell sarcoma t(1222)(q13q12) EWS-ATF-1
Desmoplastic small round cell tumors t(1122)(p1
3q12) EWS-WT1 Myxoid liposarcoma t(1216)(q13p
11) FUS-CHOP t(1222)(q13q12) EWS-CHOP Synov
ial sarcoma t(X18)(p11q11) SYT-SSX
107
Cubital Ewings sarcoma
108
Morphologie
109
Cytogenetique

• Deux sarcomes à morphologie similaire
• Lequel est le sarcome de Ewing ?

110
Sarcome de Ewing

• Karyotype

111
EWS-FLI1 - t(2211)(q24q12)
Break point Break point
NH2
COOH NH2
COOH
RRM ETS DBD
Q-rich repeats
EWS (chromosome 22) FLI1 (chromosome 11)
t(1122)
Q-rich repeats
ETS DBD
variable
EWSFLI1
112
(No Transcript)
113
Oncogénèse virale
114
Oncogénèse virale

• virus hépatite B,C hépatocyte carcinome
  hépatocellulaire
• HPV (16, 18,31,33 etc) muqueuse carcinome
  epidermoide
• cervicale
• HTLV-1 lymphocyte lymphome à cellules T
• HHV-8 cellule sarcomede Kaposi, lymphome
• mesenchymale
• EBV lymphocyte, lymphome de Burkitt, carc.
  cellule épithéliale nasopharyngé

115
(No Transcript)
116
Human papilloma virus (HPV)
HPV 16, 18 Early genes E5 stimule la
croissance en interagissant avec les EGFR,
PDGFR et CSF-R inhibe lapoptose E6, E7
responsables de la transformation
117
HDAC
Rb
G0
E2F
HDAC
P
P
G1
Rb
P
G2
E2F
D1/Cdk4
Rb
HDAC
E7
S
E2F
118
Induction dapoptose
Élimination des cellules Dérégulées Cro
issance des cellules dérégulées
Induction p53
p53
-
E6
Rb
p53
Dérégulation de la croissance
E7

E6
p53
Rb
Inhibition dapoptose
proteasome
119
E7 prévient linhibition de E6 par INK4A
Inactivation INK4A
INK4A bloque Fonction de E6
E6 bloque lapoptose Induite par lexpression de
E7
E6
E7
immortalisation
coopération
coopération
immortalisation
Activation télomérase
Activation src kinases
Stimulation Phase S
Inactivation p21 et p27
Inhibition de p53 et dapoptose
Libération E2F
Induction dinstabilité chromosomique
Amplification centrioles
proliferation
proliferation
progression
progression
Effet synergique sur limmortalisaton cellulaire
120
HPV16 dans une dysplasie du col uterin
Hybridation in situ
121
Dysplasie du col (lépithelium squameux à gauche
est remplacé par un épithelium dysplasique à
droite - notez la différence de larchitecture
épitheliale et de la morphologie cellulaire
122
Carcinome du col utérin in situ
123
Carcinome du col utérin
124
Carcinome du col utérin envahissant le vagin
125
Carcinome epidermoide du col utérin
126
Pratiquement tous les virus tumoraux à ADN qui
induisent des tumeurs chez lhomme et les animaux
expérimentaux inactivent p53 et Rb.