Sminaire IFIS novembre 2005

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Médicaments expérimentaux

• Séminaire IFIS - novembre 2005
• Joëlle HATTCHOUEL Pierre Henri BERTOYE
• Unité inspection des essais cliniques

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Médicaments expérimentaux

• Définition et objectifs de la traçabilité des ME
• Contexte réglementaire européen
• Contexte réglementaire français
• 3.1. Circuits de distribution des ME
• 3.2. Établissements pharmaceutiques (EP) et
  pharmacies à usage intérieur (PUI)
• 3.3. Lieux de recherches L.1121-13
• 3.4. Mise à disposition de médicaments
  expérimentaux par un investigateur

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1.1. Définition

• Médicament expérimental (ME)
• (article 2.d de la directive 2001/20/CE, GCP E6
  1.33, Annexe 13 glossaire, article L.5121-1-1 du
  CSP)
• Tout principe actif sous une forme
  pharmaceutique
• ou placebo expérimenté ou utilisé comme
  référence
• dans une recherche biomédicale,
• y compris les médicaments bénéficiant déjà dune
  AMM, mais utilisés ou présentés ou conditionnés
  différemment de la spécialité autorisée,
• ou utilisés pour une indication non autorisée
• ou en vue dobtenir de plus amples informations
  sur la forme de la spécialité autorisée. 

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1.2. Objectifs de la traçabilité des ME

• Garantir la sécurité des personnes
• Risque équivalent à la pratique médicale courante
  (PMC)
• Risque différent de la PMC
• Participer à linterprétation des résultats de la
  recherche
• Circuits vérifiables
• Observance

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1.2.1. Traçabilité dun traitement
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1.2.2. Tirage au sort, conditionnement et
étiquetage
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2. Contexte réglementaire européen
Avis au demandeur (CTD)
Règlement 726/2004
Dir 2001/83/CE modifiée (BPC et BPF AMM pour
médts à UH)
Notes explicatives Com, EMEA (dont BPC)
Directive 2003/94/CE (BPF pour ME et médts à UH
pour UE et export)
Guide BPF UE et annexes
Dir 2001/20/CE EC conduits dans UE BPC et BPF
Indications détaillées
Directive 2005/28/CE BPC, doc et
archivage, autorisation fab/import, inspection
Guides
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2.1. Travaux sur la Dir.2001/20/CE
Directive 2001/20/CE Essais cliniques effectués
en Europe BPC et BPF
Directive 2003/94/CE Principes et LD de BPF
Art. 13 et 14
Directive 2005/28/CE BPC

• Objet
• BPC
• 4. Dossier de lessai
• 5. Inspection

3. Autorisation sites Fabrication,
importation
Indications détaillées
Guide des BPF
Information Autorité Comp. Information Comité
dEthique Evénements indésirables Bases de
données Eudract EV CT

• Annexes de BPF
• Anx 13 (juillet 2003)
• Anx ThG et Th C

Questions / réponses
PROJET
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2.1.1. IMP Dossier

• Detailed guidance for the request for
  authorisation of a clinical trial for the
  competent authorities and if applicable for the
  Ethics Committee
• (ENTR/CT1, revision 2 October 2005 ENTR/CT2,
  April 2004)
• ? IMP Dossier
• Guideline on the requirements to the chemical and
  pharmaceutical quality documentation concerning
  IMP in clinical trials
• (CHMP/QWP/185401/2004, Released for consultation
  in December 2004, until June 2005
• http//www.emea.eu.int/Inspections/docs/18540104e
  n.pdf)

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2.1.2. Fabrication ME référentiels européens

• 1.Directive 2001/20/CE (art. 13 et 14)
  Fabrication / importation / étiquetage
• - par établissement autorisé
• - sous la responsabilité dune personne
  qualifiée
• - selon les BPF
• - libre circulation entre les EM
• 2. Directive 2005/28/CE (art. 9 à 15)
  conditions dobtention de lautorisation de
  fabrication et dimportation
• 3. Directive 2003/94/CE principes des BPF
• 4. Annexe 13 des BPF révision Juillet 2003

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3. Contexte réglementaire français

• Les acteurs dans le circuit pharmaceutique des EC
• Établissements pharmaceutiques
• Pharmacies à usage intérieur
• Lieux de recherches L.1121-13
• Investigateurs

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3.1. Circuits de distribution des ME (projet de
décret Recherches Biomédicales issu du Conseil
dÉtat, octobre 2005)

Fabricants / Importateurs de ME
PUI
Lieux de recherches L.1121-13
Distributeurs de ME
Investigateurs
Mise à disposition
Investigateurs
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3.1. Circuits de distribution des ME (projet de
décret RB issu du Conseil dÉtat, octobre 2005)
PUI
Distributeurs de ME
Lieux de recherches L.1121-13
Investigateurs
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3.1. Circuits de distribution des ME (projet de
décret RB issu du Conseil dÉtat, octobre 2005)
Cas des spécialités pharmaceutiques destinées à
être utilisées dans un EC (médts de référence)
Fabricants de ME
Fabricants Importateurs Exploitants Dépositaires G
rossistes-répartiteurs de médts autres que les ME
PUI
Lieux de recherches L.1121-13
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3.2. Fabrication ME référentiels français pour
EP et PUI

• Établissements autorisés
• - EP (L.5124-1, L.5124-3, R.5124-2)
• - PUI (L.5126-5, L.5126-11, R.5126-8 et
  R.5126-9)
• Personne qualifiée
• - EP pharmacien responsable (L.5124-2,
  R.5124- 16 et suivants)
• - PUI pharmacien assurant la gérance
  (L.5126-5, R.5126-23 et suivants)
• BPF
• - EP (L.5121-5, R.5121-16 arrêté du 10 mai
  1995 modifié, LDP 12)
• - PUI (L.5121-5, projet darrêté de bonnes
  pratiques de préparation à lhôpital)

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3.2.1. Fabrication ME (projet de décret RB issu
du Conseil dÉtat, octobre 2005)

• - Fabrication réalisée conformément au dossier
  de demande dautorisation dEC
• - Méthodes de fabrication révisées régulièrement
  par le fabricant au regard des progrès
  scientifiques et techniques et de la mise au
  point du ME

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3.2.2. Importation ME (projet de décret RB issu
du Conseil dÉtat, octobre 2005)

• Importation par un EP importateur autorisé
• Fabrication selon des normes de BPF au moins
  équivalentes aux BPF françaises
• Fabricant autorisé ou notifié aux autorités
  compétentes de lEtat dans lequel le fabricant
  est installé
• Libération des ME importés selon les BPF
• Si le contrôle analytique des ME importés nest
  pas réalisé en France ou dans la CE/EEE
  justification dans le dossier de demande
  dautorisation dEC

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3.2.2. Importation ME (projet de décret RB issu
du Conseil dÉtat, octobre 2005)

• Cas de limportation de médicaments de référence
  bénéficiant dune AMM dans un pays tiers et
  absence de documentation de la fabrication selon
  des BPF
• - justification du recours à ce médt,
• - éléments pris en compte pour la libération
  fournis dans la demande dautorisation dEC,
• - lEP importateur sassure que chaque lot a fait
  lobjet des analyses, essais ou vérifications
  nécessaires pour assurer sa qualité

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3.3. Lieux de recherches L.1121-13
- Article L.1121-13 du code de la santé publique
Pour les lieux situés hors dun établissement
de soins disposant dune PUI ? autorisation
incluant la réalisation des opérations
dapprovisionnement, conditionnement, étiquetage
de ME et stockage / Pharmacien / BPF (L.5121-5)

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3.3. Lieux de recherches L.1121-13

• Expérience du pharmacien ? décret
• Locaux, moyens en équipements et personnels
  adaptés aux activités dapprovisionnement,
  conditionnement, étiquetage de ME et stockage
• - Catégories de recherches concernées ? arrêté

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3.4. Mise à disposition de ME par un investigateur

• Position du problème
• Organisation par lieu
• Organisation par centre

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3.4.1. Le regroupement de lieux en centres en
pratique libérale
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3.4.1. Le regroupement de lieux en centres en
pratique libérale
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3.4.2. Mise à disposition de ME par un
investigateur

• Projet de décret Recherches Biomédicales (article
  R.5124-3-1, proposition issue du Conseil dÉtat,
  octobre 2005)
• Pour les RB se déroulant hors dun établissement
  de soins disposant dune PUI
• ? possibilité à titre exceptionnel de mise à
  disposition de ME par un investigateur à dautres
  investigateurs / mentionnée dans le protocole /
  en accord avec le promoteur / BPC (L.1121-3)

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3.4.3. Les exigences et contraintes règles
pour les lieux de rech. regroupés en centre
(Projet) 
 1. Caractéristiques de lessai  -  lattribution
des patients dans groupes de traitement se fait
par tirage au sort -  le nombre potentiel de
patients par lieu est lt 4 - Proximité
géographique et réel travail en équipe  2.
Méthodes mises en uvre (1/2) - système en vue de
la standardisation / harmonisation de la mesure
et de lévaluation des variables répondant aux
critères dévaluation principaux - nombre de
patients par lieu et constitution du centre
définis dans les méthodes de lessai  la notion
de centre doit être définie dans le protocole,
les lieux regroupés sont identifiés dans un
document établi préalablement à la mise en uvre
de la recherche (quitte à faire lobjet
damendements)
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3.4.3. Les exigences et contraintes règles pour
les lieux de rech. regroupés en centre (Projet) 

•   2. Méthodes mises en uvre (2/2)
• - T.A.S. (randomisation) stratifié sur le centre
  et non sur le lieu
• Chacun des investigateurs / lieux constitutifs
  du centre
• identifié et déclaré à lAgence et au C.P.P.
• Suivi de lessai par le promoteur au niveau du
  centre et au niveau
• des lieux qui le constituent
• ( Contrôle a posteriori de la variance
  intra-centre / inter-centres )

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• Merci de votre attention