Genes, cognicin y emocin

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Genes, cognición y emoción
Daniel R. Weinberger, M.D. Programa genes,
cognición y psicosis Instituto Nacional de Salud
Mental, INS Bethesda, Maryland 20892
USA danielweinberger_at_nih.gov
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(No Transcript)
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• Dos preguntas
• Por qué los genes de enfermedades psiquiátricas
  han sido difíciles de encontrar?
• Por qué los mecanismos genéticos de
  susceptibilidad son difíciles de identificar?

Una respuesta Genes no codifican fenómeno
psiquiátrico
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La ruta de aquí a allá
cognición
fenotipos conductales
Genes alelos de susceptibilidad múltiple, cada
uno con pequeños efectos
temperamento
Células anomalías moleculares sutiles
Sistemas proceso de información anormal
Conducta interacciones funcionales complejas y
fenómeno emergente
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COMT (catecol-O-metiltransferasa)

• Catalizando la transferencia del grupo metilo de
  adenosil-L-metionina a catecolaamina

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COMT Cómo vamos allá desde aquí?
psicosis. OCD, ansiedad, abuso de drogas,
desorden bipolar, control de impulsos
agresivos, sensibilidad al dolor
COMT polimorfismo val158met
Conducta interacciones funcionales complejas y
fenómeno emergente
Células
Sistemas
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El gene COMT
PROMOTOR
PROMOTOR
5
COMT-MB CODON INICIAL
STOP CODON
SEGMENTO TRANSMEMBRANA
PCR
COMT-S CODON INICIAL
5-GATGACCCTGGTGATAGTGG
5-CTCATCACCATCGAGATCAA
G1947 ? A1947 ? COMT-MB/S Val158/108 ?
Met158/108
Alta actividad Termoestable Alelo ancestral
Baja actividad Termolábil Alelo humano
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Terminales de dopamina en ganglios basales y en
corteza pre-frontal no son las mismas
Ganglios basales
DA
Transportador DA
Receptor DA
COMT
Corteza pre-frontal
Transportador NE
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COMT y dopamina prefrontal Una relación única

• COMT representa más del 60 de la degradación de
  DA en corteza pre-prontal pero lt15 en ganglios
  basales (Karoum et al 1994)
• COMT noquea a ratones que tienen aumento
  prefrontal de DA e incrementa la memoria (Gogos
  et al 1998 Houtari et al 2002 Kneavel et al
  2000)
• Inhibidores de COMT aumentan la memoria de
  trabajo (Khromova et al 1995 Liljequist et al
  1997)
• Rol mínimo de los transportadores prefrontales
  de dopamina (Sesack et al 1998, Lewis et al 2001,
  Moron et al 2002, Mazei et al 2002)

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COMT Cómo vamos de aquí para allá?
Psicosis, OCD, ansiedad, Abuso de drogas,
Desorden bipolar, agresión, Control de
impulsos, Sensibilidad al dolor
COMT Polimorfismo val158met
Células Excitabilidad mediada por DA en PFC
Sistemas
Conducta Interacciones funcionales complejas y
fenómenos emergentes
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Señalamiento de dopamina en corteza
prefrontal Una fisiología celular de
procesamiento eficiente
Señalamiento óptimo de receptor D1/D2
Señalamiento sub-óptimo del receptor D1/D2
Información nemotécnica o sensorial procesada
Información nemotécnica o sensorial procesada
Cortes de corteza pre-frontal
Resultado
Resultado
Adaptado de Seamans et al. J Neurosci 2001
DA enfoca y estabiliza la red representativa
(i.e. aumenta la señal a ruido)
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Eficiencia cortical durante la memoria de
trabajo en pacientes con Enfermedad de Parkinson
temprana Efecto de l-dopa
fuera de estado
10 pacientes con desempeño estable
en estado
SPM 99, plt.001
Mattay et al Ann Neurol 2002
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COMT Cómo vamos de aquí para allá?
psicosis, OCD, ansiedad, Abuso de drogas,
Desorden bipolar, agresión, Control de
impulsos, Sensibilidad al dolor
COMT Polimorfismo val158met
Células Excitabilidad medida por DA
Sistemas Proceso de la información en prefrontal
Conducta Interacciones complejas funcionales y
fenómenos emergentes
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Efectos relativamente predichos del genotipo COMT
sobre la función cortical
Facilitación
Inhibición
Optimo
Agonista D1 mejora
Mejora de antagonistas D1
Envejecimiento
Stress, psicosis por anfetaminas
Trabajando el desempeño de la memoria
Rango normal
Niveles corticales de dopamina/activación del
receptor D1
vv alta actividad COMT Baja dopamina sináptica
mm baja actividad Alta dopamina sináptica
vm intermedio
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Efectos del genotipo COMT en la eficiencia del
proceso de la información durante la memoria de
trabajo una réplica
vvgtvmgtmm, SPM 99, plt.005
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Efecto del genotipo COMT sobre la cognición
ejecutiva
WCST Errores preservados (puntajes T)
n 218
n 181
pacientes

n 58
controles
Genotipo COMT
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Genotipo COMT val/met y dopamina relacionada en
cognición ejecutiva en niños normales
Niños Val-val
Niños met-met
Heterocigotos
Medias para puntaje de cada sujeto menos
promedio de edad
Memoria de recuerdo
Puntos mezclados
Puntaje auto-ordenado
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Efecto predecible del genotipo COMT en
la Respuesta prefrontal a anfetamina
Facilitación
Inhibición
Optimo
Mejora de antagonistas D1
Mejora de agonistas D1
Envejecimiento
Stress, anfetamina, psicosis
Realización de memoria de trabajo
PD
Rango normal
Niveles corticales de dopamina / activación del
receptor D1
vv alta actividad Baja dopamina siunáptica
mm baja actividad Alta dopamina sináptica
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Genotipo, anfetamina y carga de memoria,
interactúan en CPF el modelo experimental
2 back task
Retraso 2 tareas
Retraso 3 tareas
3 back task
Función corteza prefrontal
Señalización DA
Señalización DA
Cambios relativos en niveles de DA inducidos
por tarea
Cambios en niveles de DA inducidos por anfetaminas
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Genotipo COMT val158met, trabajando la carga de
memoria y respuesta a anfetamina interactúan en
PFC
plt.05 corregido
val/val
met/met
one back
two back
three back
Dos retrasos
Tres retrasos
Un retraso
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Psicosis, OCD, ansiedad, abuso de drogas,
desorden bipolar, agresión, control de impulsos
Células Excitabilidad medida por DA
COMT Polimorfismo val158met
Sistemas Regulación prefrontal de la actividad DA
Conducta Interacciones complejas funcionales y
fenómenos emergentes

• Conclusiones
• El genotipo COMT val158/108met afecta la
  eficiencia (i.e. STN) del proceso de información
  en la corteza pre frontal, el mecanismo probable
  por el cual el genotipo COMT está asociado con
  psicopatología.
• Individuos con COMT met/met están con aumento de
  riesgo de una respuesta cerebral adversa a la
  anfetamina.