Inmunidad y Virus Ma'Dolores Lastra

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Inmunidad y VirusMa.Dolores Lastra

• Inmunología Aplicada

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Antecedentes sobre Inmunidad y Virus

• Los virus son un fragmento de malas
  noticias envuelto en proteínas.
• Esta definición, acuñada por Sir Peter
  Medawar, es aún más cierta cuando se refiere al
  sistema inmune.

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Virus e Inmunosupresión

• Von Pirquet describe Los enfermos de
  sarampión no presentan la reacción intradérmica
  a la tuberculina, la que se hace negativa durante
  la enfermedad.
• Ni los linfocitos de donadores
  tuberculino-positivos, aislados durante el
  sarampión agudo, ni los linfocitos cultivados
  con el virus, pueden proliferar in vitroante
  PPD o ante mitógenos.

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Virus e Inmunidad

• Elegimos los virus para ilustrar la relación
  inmunidad agentes infecciosos, por ser
  representantes de evasiones magistrales de la
  respuesta inmune y por provocar graves
  inmunodeficiencias.
• A continuación aparece una vista rápida del
  curso de algunas infecciones, más adelante
  aparecen las implicaciones inmunológicas.

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Tipos de Infección

• AGUDA
• Duración Días
• Interacción inmunológica Respuesta
  del sistema inmune, elimina la infección.
• Ejemplos catarro común, poliomielitis.

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Tipos de Infección

• LATENTE
• Duración Infección aguda y recurrente.
• Interacción inmunológica Existe respuesta, pero
  es ineficaz para prevenir las recaídas. La
  inmuno-supresión condiciona las recaídas.
• Ejemplos Herpes simplex.

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Tipos de Infección

• CRONICA
• Duración Variable.
• Interacción inmunológica El virus persiste y se
  recupera. La respuesta inmune no influye en el
  patrón de la enfermedad.
• Ejemplos Rubeola, Hepatitis B, otros.

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Tipos de Infección

• LENTA
• Duración Meses a años
• Interacción inmunológica Desarrollo de la
  enfermedad inexorable, no afectado por la
  respuesta inmune. Curso fatal. Presencia de
  priones.
• Ejemplo Kuru, Creutzfeld-Jacob, otros.

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Relaciones entre Células y Virus

• Algunos virus no dañan funciones vitales de
  la célula, pasan desapercibidos y no despiertan
  una respuesta inmune efectiva.
• Tienen un efecto sutil, persistente,
  alterando una función especializada de la célula,
  no esencial para su supervivencia, pero sí para
  el organismo.
• Ejemplo LCMV (virus de la coriomeningitis
  linfocítica)

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Naturaleza de la reacción virus-hospedero

• Parámetros virales Citopatogenicidad,
• cinética, tropismo celular y tisular,
  susceptibilidad a otros mecanismos de resistencia
  (IFNs).
• Variables del sistema inmune Especificidad,
  cinética, duración de inmunidad humoral y
  celular.
• Mecanismos efectores no específicos complemento,
  interleucinas y fagocitos.
• (Zinkernagel)

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Factores en la Patogenicidad Viral en Infecciones
Crónicas

• Composición genómica del virus
• Estrategias de replicación
• Inducción de respuestas de inmunidad innata
• Sensibilidad a los mecanismos de la inmunidad
  innata
• Mecanismos de escape viral a la inmunidad
  adaptativa

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Restricción MHC

• El reconocimiento por células T está
  restringido por el MHC del individuo que es un
  grupo de genes extremadamente polimórficos.
• Existe restricción MHC I y MHC II.

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Los Interferones (IFNs)

• Proteínas capaces de interactuar con células
  no infectadas y producir un estado antiviral,
  estimulando la síntesis de proteínas que
  interfieren con la transcripción y la traducción
  del RNA viral. Su producción se debe a la
  infección viral y a otros estímulos.
• Existen IFNs (tipo I) a y ß procedentes de
  todas las células nucleadas, infectadas por
  virus.
• El IFN I se produce principalmente por las
  célulasprecursor células dendríticas/ células
  productoras IFN tipo I profesionales.

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Resistencia a Infección Viral

• La resistencia a la mayoría de los virus
  requiere de la inducción de interferón tipo I,
  p.ej. la influenza.
• La replicación viral y la lisis celular
  durante la infección conducen a la inducción de
  citocinas inflamatorias IL-1, IL-6, IL-8, IL-15,
  IL-18, TNF, e IFN-gamma, y de quimiocinas que
  reclutan células efectoras mieloides y linfoides.
• Es probable que muchos de los síntomas de la
  influenza sean debidos a los efectos
  inmunopatológicos mediados por la respuesta
  inflamatoria del hospedero.

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Interferon ? (IFN?)

• El interferón ? se produce en células T, NK,
  por exposición a antígenos específicos y activa
  monocitos y macrófagos, mejorando su habilidad
  para procesar y presentar antígenos.
• El IFN? activa las células NK y las células
  efectoras de ADCC dando origen a los síntomas
  fiebre, malestar y mialgia.
• El TNF también tiene efectos antivirales.

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(No Transcript)
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Anticuerpos en la respuesta antiviral

• En modelos murinosLas células secretoras de
  anticuerpos IgM aparecen en bazo, 3 o 4 días
  después de la infección sistémica.
• Hay un switch de IgM a IgG en 4 a 5 días. Las
  concentraciones de IgG tienen un pico a los15
  días, en otros, a los 21 días.
• El tiempo de aparición de anticuerpos con
  actividad neutralizante varía en diferentes
  infecciones, de una semana a varios meses, tanto
  en humanos como en ratones. Lo anterior en virus
  murinos como LCMV, rotavirus, influenza y en
  humanos, fiebre amarila.

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Células que intervienen en la Respuesta a Virus

• Las células T CD8 se activan en la
  respuesta aguda ante virus inductores.
• El efecto protector de la inmunidad celular
  vs virus líticos, puede operar como consecuencia
  de citocinas o granzimas, secretadas localmente y
  que dañan al virus libre.
• Las células T CD4 pueden destruir virus
  líticos, aún en ausencia de T CD8, aunque no así
  con virus no líticos.

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Células NK y Virus

• Las células NK son importantes factores en la
  inmunidad innata antiviral,
• IFNs alfa y beta y otras citocinas regulan la
  respuesta de NK citotoxicidad,prolifera-ción y
  producción de gamma IFN.
• Ciertas infecciones virales inducen a IL-12 a
  modular producción de IFN gamma por NK y a
  mecanismos antivirales.

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Fases de la Respuesta Inmune e Infección Viral

• InmediataInnata, inespecífica, sin memoria
  (menos de 4 h).
• Temprana Inespecífica, inducible, sin memoria
• (4 a 96 h).
• TardíaEspecífica, inducible, con memoria,
  células T específicas (más de 96 h).

• NK, Ausencia receptores celulares.
• Interferones (IFN) a, ß NK activadas por IFN
  gamma.
• Anticuerpos específicos
• Células T
• Linfocitos T citotóxicos.

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Resistencia a virus citopáticos

• Se produce por interleucinas antivirales
  solubles que alteran replicación del virus,
  convirtiendo a las células en resistentes al daño
  viral.

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Resistencia a Virus No citopáticos

• Se produce debido a células citóxicas CD8
  que destruyen la célula infectada antes de que se
  libere la progenie viral.
• Este mecanismo también libera antígenos
  virales que inducen las respuestas de células T
  cooperadoras y la respuesta de anticuerpos.

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Evasión Viral

• Expresión restringida de genes virales.
• Infección de sitios inmunológicamnte
  privilegiados.
• Escape viral de reconocimiento por anticuerpos.
• Supresión de las moléculas de superficie
  requeridas para reconocimiento por células T.
• Interferencia con la presentación del antígeno.
• Interferencia con la función de citocinas y
  quimiocinas.
• Tolerancia inmunológica.

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Escape Viral y Subversión Inmune

• Los grandes virus de DNA codifican para
  proteínas que presentan homología importante con
  moléculas de defensa como citocinas y sus
  receptores, se han llamado virocinas y
  viroreceptores.
• Ejemplos Virus herpes, Epstein Barr,
  mixovirus de conejo, etc.
• (Doherty)

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Estrategias virales por infección células del
sistemaVirus vs Sistema Inmune I
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Virus vs Sistema Inmune II
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Escenarios de la Inmunidad en Virus

• La inmunidad domina los virus citopáticos.
• Los virus no citopáticos dominan el sistema
  inmune.
• Los dos escenarios están delicadamente
  equilibrados durante las infecciones agudas o
  crónicas.
• (Zinkernagel)

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Conclusiones y futuro

• Los avances recientes en la comprensión de
• los mecanismos inmunológicos de las
  interacciones virus-hospedero en
• la inmunidad protectora y en
• la patogenia de la enfermedad,
• llevarán al desarrollo de nuevas vacunas
• y a inmunoterapias que curen infecciones
  persistentes.