ANGIOEDEMA POR DFICIT DE C1INHIBIDOR' Ensayos clnicos en Espaa'

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ANGIOEDEMA POR DÉFICIT DE C1-INHIBIDOR.Ensayos
clínicos en España.
Dra. Teresa Caballero Molina. Servicio de
Alergia. Hospital Universitario La Paz
AEDAF. 1 ABRIL 2006.
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ANGIOEDEMA POR DEFICIT DE C1-INHIBIDOR. Ensayos
clínicos.

• Inhibidores de calicreína.
• C1-inhibidor recombinante.
• Bloqueantes de receptores tipo II de bradicinina
• C1-inhibidor plasmático.

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ANGIOEDEMA POR DEFICIT DE C1-INHIBIDOR. Ensayos
clínicos en España.

• Inhibidores de calicreína.
• C1-inhibidor recombinante.
• C1-inhibidor plasmático.

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Inhibidores de calicreína
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Inhibidor de calicreína (I).

• Dyax Corp. DX-88 (Ecallantide).
• péptido recombinante
• diseñado a partir de un dominio Kunitz proteico
  (LACI humana)
• seleccionado por phage display library
• alta especificidad frente a calicreína
• producido en la levadura Pichia pastoris
• administración intravenosa / subcutánea

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Inhibidor de calicreína (II).

• Ensayo clínico fase I.
• Ensayo clínico fase II
• Europa EDEMA 0
• EDEMA I / EDEMA 2
• Ensayo clínico fase III EDEMA 3

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Inhibidor de calicreína (III).

• Ensayo clínico fase II
• Europa (Milán, Munich, Madrid, Sevilla)
• Abierto (EDEMA 0)
• EEUU
• doble ciego EDEMA 1
• Extensión Abierto EDEMA 2

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Inhibidor de calicreína (IV). DX-88.

• Ensayo clínico fase II (EDEMA 0)
• Ataques abdominales
• Ataques abdominales y periféricos
• AEH y AEA

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Inhibidor de calicreína (V). DX-88.

• Ensayo clínico fase II (EDEMA 0), resultados
• Eficaz
• Una reacción adversa severa reacción
  anafiláctica versus anafilactoide

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C1 inhibidor recombinante
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C1-inhibidor recombinante (I).

• Pharming (Business Unit on Orphand Diseases
  Bélgica).
• inserción gen productor de C1-inhibidor en
  conejos transgénicos
• excreción por leche
• purificación 99
• Laboratorio Dr. Esteve SA

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C1-inhibidor recombinante (II).

• ensayo clínico fase I
• ensayo clínico fase II/III
• ensayo clínico fase III

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C1-inhibidor recombinante (III).

• ensayo clínico fase I
• Pacientes con AEH asintomáticos (n12)
• Abierto
• Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética,
  farmacodinámica de dosis ascendentes IV de
  rhC1INH (6,25 100 U/kg)

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C1-inhibidor recombinante (IV).

• ensayo clínico fase I Seguridad.
• no efectos adversos
• no aumento de anticuerpos anti-C1INH
• no aumento de anticuerpos anti leche de conejo
• no anticuerpos neutralizantes

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C1-inhibidor recombinante (V).

• ensayo clínico fase I Farmacocinética.
• Modelo unicompartimental con eliminación de
  Michaelis-Menten
• Vida media 3 horas

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C1-inhibidor recombinante (VI).

• ensayo clínico fase I Farmacodinámica.
• Aumento de C4 dosis dependiente (muy variable)
• Disminución del clivaje de C4b

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C1-inhibidor recombinante (VII).

• ensayo clínico fase II ABIERTO
• Holanda
• Polonia
• Hungría
• España (La Paz)

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C1-inhibidor recombinante (VIII).

• ensayo clínico fase III doble ciego controlado
  con placebo
• Italia (M Cicardi)
• Italia (R Perricone)
• Italia (M Cancian)
• Italia (Catania)
• Inglaterra (H Longhourst)
• España (Sevilla, virgen Rocio)
• España (Madrid, Gregorio Marañón)
• España (Barcelona, valle Hebrón)
• España (Valencia, La Fe)

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C1 inhibidor plasmático humano purificado
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C1 inhibidor plasmático humano purificado.

• ZLB-Behring Berinert-P? (Alemania)
• Sanquin Cetor? (Holanda)

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C1 inhibidor plasmático humano purificado.

• ZLB-Behring Berinert-P?
• Uso actual en España
• No registrado en España
• Importación a través de Medicamentos Extranjeros
• Registrado en Alemania, Austria, Hungría, Japón,
  Argentina, Francia
• Indicaciones aprobadas ataques agudos,
  profilaxis quirúrgica

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C1 inhibidor plasmático humano purificado.

• ZLB-Behring Berinert-P?
• Ensayo CE1145
• Prospectivo, randomizado, 3 brazos
• Doble ciego, comparado con placebo
• Abdominal, orofacial
• Europa, EEUU (EMEA, FDA)

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C1 inhibidor plasmático humano purificado.

• ZLB-Behring Berinert-P? (CE1145)
• EEUU
• Europa
• España Hospital Universitario La Paz

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DIFICULTADES ENSAYOS CLÍNICOS EN AEH
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Problemática de ensayos clínicos en enfermedades
raras.

• gt 5000 enfermedades raras.
• No rentables para los laboratorios farmacéuticos
• incentivos exención de tasas, marketing
  exclusivo, becas para investigación, créditos
  para tasas y gastos de investigación, ...
• Nueva metodología de evaluación de fármacos.
• Multicéntricos, multipaíses
• distinto informe consentido
• distintos requisitos legales

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Legislación específica sobre enfermedades raras y
medicamentos huérfanos (Unión Europea).

• COMP (Committee on Orphan Medicinal Products) 21
  miembros
• 3 representantes de organizaciones de pacientes
• 2 EURORDIS
• 1 European alliance of Genetic Support Groups
• 15 Estados Miembros
• 3 Miembros coordinación con CPMP

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Evaluación del COMP para designar medicamentos
huérfanos red expertos COMP.

• Expertos EMEA
• Expertos COMP
• expertos en cada enfermedad rara
• mayoría propuestos por las organizaciones de
  pacientes

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Criterios para la Designación como fármaco
huérfano.

• Diferente de la autorización para
  comercialización
• FDA comercialización lt 10 fármacos huérfanos
• Prevalencia lt 5/10000 en la UE
• Amenazante para la vida o muy debilitante
• Base clínica plausible
• Poca perspectiva de reembolso de la inversión
• No debe existir tratamiento satisfactorio
• o Esperar un beneficio significativo sobre el/los
  existentes

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Beneficios de la regulación como fármaco huérfano.

• Ayuda en el diseño de protocolos.
• Ensayos de seguridad
• Ensayos clínicos
• Acceso al procedimiento centralizado
• Exención de tasas (presupuesto necesario)
• Exclusividad de mercado
• Acceso a otros incentivos comunitarios
• Promoción investigación

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Fármacos huérfanos para AE pordéficit de
C1-inhibidor.
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AE por déficit de C1-inhibidor. Tratamiento agudo
en EEUU. 2002-2006.

• No autorización de comercialización de
  C1-inhibidor purificado plasmático
• C1-inhibidor retirado incluso como uso compasivo

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DIFICULTADES ENSAYOS CLÍNICOS AEH. Problemática
específica

• Esperar a un ataque
• Localizado 24 horas 7 días/semana más de un año
  por ensayo
• Logística
• ingreso
• enfermería
• médicos
• laboratorio
• otras exploraciones

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(No Transcript)
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(No Transcript)