Immunthrombozytopenie ITP

1
Immunthrombozytopenie (ITP)

• ITP Was wissen wir?
• Registry I
• Registry II
• PARC-ITP

2
ITP im Kindesalter Aktuelle Probleme

• Heterogenität der ITP

• Mangel an klinischen Daten

• Form der ITP am Diagnosezeitpunkt nicht bekannt

• Indiv. Blutungsrisiko schwer abschätzbar

• Typische Probleme der Pädiatrie- Seltene
  Krankheit- Niedrige Patientenzahl pro Zentrum-
  Klinische Forschung auf einzelne Zentren
  beschränkt

3
P.G. Werlhof (1735) M. Maculosus Haemorrhagicus
Robert Willan (1808) Purpura Simplex Purpura
Haemorrhagica
4
Pathophysiology of ITP
Stasi Thromb Haemost 2008
5
Megakaryocyte-derived microparticles direct
visualization and distinction from
platelet-derived microparticlesFlaumenhaft R et
al, Blood 2009
Figure 7. Microparticle generation from human
megakaryocytes. (A) Thinsection electron
micrograph showing the surface of an entire human
megakaryocyte. Numerous small projections were
observed emanating from the surface. Scale bar
represents 10 m. (B) Thin-section electron
micrograph showing the megakaryocyte surface at
higher magnification. Blebs at various stages are
visualized along the surface of this human
megakaryocyte. The surface projections are
approximately 300 nm in diameter. Scale bar
represents 1 m. (C,D) Microparticles isolated
from human megakaryocyte cultures were stained
using anti-CD41 antibody and either annexin V or
IgG directed at CD42b. This analysis demonstrates
that the majority of human megakaryocyte-derived
microparticles express PS on their surface and
are CD42b. Error bars indicate the standard
deviation of 4 independent assays.
6
Immunthrombozytopenie (ITP)

• Diagnose der ITP
• Krankengeschichte(Persönlich u. Familie)
• Untersuchung
• Blutbild
• Blut-Ausstrich

• Ausschluss anderer Ursachen der Tz-penie

7
(No Transcript)
8
Differentialdiagnose der ITP
Nurden, 2005
9
Drug-induced ITP
10
Drug-induced ITP
Mechanisms of drug-induced ITP and commonly
implicated medications
Aster et al. JTH 2009
11
Drug-induced ITP
Aster et al. JTH 2009
12
ITP Klassifikation

• Dauer, Pathophysiologieakut und chronisch

• ÄtiologiePrimär und Sekundär

• AlterPädiatrisch und Adult

• KlinikSymptomatisch, oligo-, und asymptomatisch

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Standardization of - Terminology -
Definitions - Outcome criteria in ITP of Adults
and Children Report from an International
Working Group Rodeghiero F et al. Blood, 2009
14
Table 1. Proposed Definitions of Disease
Primary Immune Thrombocytopenia (primary
ITP)Primary immune thrombocytopenia (primary
ITP) is an autoimmune disorder characterized by
isolated thrombocytopenia (peripheral blood
platelet count lt100 x 109/L) in the absence of
other causes or disorders that may be associated
with thrombocytopenia. The diagnosis of primary
ITP remains one of exclusion there are currently
no robust clinical or laboratory parameters that
are able to establish its diagnosis with
accuracy. The main clinical problem of primary
ITP is an increased risk of bleeding, although
bleeding symptoms may not always be
present. Secondary Immune Thrombocytopenia
(secondary ITP)All forms of immune-mediated
thrombocytopenia except primary ITP Phases of
the diseaseNewly-diagnosed ITP within three
months from diagnosisPersistent ITP between 3
to 12 months from diagnosis. Includes patients
not reaching spontaneous remission or not
maintaining complete response off
therapy.Chronic ITP lasting for more than 12
months Severe ITPPresence of bleeding symptoms
at presentation sufficient to mandate treatment,
or occurrence of new bleeding symptoms requiring
additional therapeutic intervention with a
different platelet-enhancing agent or an
increased dose The acronym ITP should be
followed by the name of the associated disease
(for thrombocytopenia after exposure to drugs,
the terms drug-induced should be used) in
parentheses e.g. Secondary ITP
(Lupus-associated), Secondary ITP
(HIV-associated), Secondary ITP (Drug-induced).
For manuscript titles, abstracts, etc,
definitions such as lupusassociated ITP or
HIV-associated ITP can also be used.
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Diagnose und Behandlung

• Undankbar

• Kontroversen

• Mangel an klinischen Daten

• Ursache oft unbekannt, verschiedene biologische
  Mechanismen

• Form der ITP bei Diagnosestellung unbekannt

• Individuelles Blutungsrisiko schwer abschätzbar

• Vorsicht mit Algorithmen

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Cines, Blanchette, NEJM 2002
17
Management of ITP

• First-line therapy
• Corticosteroidslow-dose corticosteroids, or
  colchicine, or dapsone
• Danazol
• Rituximab (after CS and danazol failure)

• Standard Therapy
• Wait and see
• Corticosteroids
• Polyvalent i.v. immunoglobulines (IVIG)
• Anti-D i.v. immunoglobulines

• Splenectomy Postponing Strategy
• Pulse dexamethasone
• Rituximab
• Experimental therapy

• Second-line therapy
• Oral cyclophosphamide or azathioprione
• Cyclosporine
• MMF

Splenectomy

• Third-line therapy
• HD cyclophosphamide
• Combination chemotherapy

• Splenectomy Failure
• Corticosteroids
• Immunosuppressive therapy
• Chemotherapy
• New developments
• Miscellaneous

• Experimental therapy
• Stem-cell transplantation
• Platelet growth factors

McMillan Hematology 2004
Kühne 2007
18
Corticosteroids
Placebo
73 children with ITP.Significant advantage of
moderate dose (60mg/m2/day p.o. x 21 days)
prednisolone therapy 1. in decreasing duration of
severe thrombocytopenia 2. in reducing period of
risk for serious bleeding (Rumpel-Leede test) 3.
development of chronic thrombocytopenia appeared
to be uninfluenced
Sartorius, Am J Ped Hematol Oncol 1984
19
ITP Wieviel Diagnostik und wieviel Therapie?
Studienziele (Therapieziele)

• Thrombozytenwert

• Blutung- Bolton-Maggs, Lancet 1997- Buchanan, J
  Pediatr 2002

• Lebensqualität

• Nebenwirkungen und Komplikationen

• Ökonomie

20
(No Transcript)
21
Evidenz, Konsens, Meinung

• Richtlinien, Empfehlungen (Guidelines)
• Register
• Retrospektive Studien
• Prospektive Studien

22
ICIS-Registry I (1997-2000)
Initial Treatment and Platelet Count
23
ICISIntercontinental Childhood ITP Study Group
www.unibas.ch/itpbasel
June 2009
24
ICIS Registry I (1997-2000) www.unibas.ch/itpbase
l

• Tag 1 (Diagnose) N 2540
• 6 Monate später (Follow-up) N 1742 (68.6)
• 220 Teilnehmeraus 147 Institutionen und 39 Länder

25
ICIS Registry I (1997-2000) www.unibas.ch/itpbase
l
Thrombozyten bei Diagnose
Mittelwert 15.4 ( 19.7) x109/L
Intrakranielle Blutunginnerhalb 6 Monate nach
Diagnose ITP 3 Patienten
26
ICIS Registry I (1997-2000) www.unibas.ch/itpbase
l
27
ICIS Registry I (1997-2000) www.unibas.ch/itpbase
l
Remission ()(Thrombozyten gt150x109/L nach 6
Monaten)
N612
N576
N651
28
Thrombozyten bei 308 Kindern mit chronischer ITP
zum Zeitpunkt der Diagnose, sowie 6 und 12 Monate
später ICIS Registry I extension
Thrombozyten (x109/L)
29
ICIS Registry II (2002-2004) www.unibas.ch/itpbas
el
HypotheseSchwere Blutungen bei Kindern mit ITP
sind selten während der ersten 4 Wochen nach der
Diagnose-stellung, aber auch während der
folgenden 2 Jahre
30
ICIS Registry II (2002-2004) www.unibas.ch/itpbas
el

• Leichte BlutungSchwache Schleimhautblutung,
  Petechien, manchmal leichtes Nasenbluten mit
  minimaler oder keiner Beeinträchtigung der
  Lebensqualität
• Mittlere BlutungStärkere Haut- und
  Schleimhautblutungen mit Schleimhautläsionen,
  Nasenbluten, Menorrhagie. Lebensqualität
  beeinträchtigt.
• Schwere BlutungHirnblutung oder innere Blutungen
  inklusive Scheimhautblutungen, die eine
  Hospitalisation und/oder Bluttransfusion(en)
  notwendig machen. Lebensqualität schwer
  beeinträchtigt

31
Classification of Severity of Childhood ITPon
the Basis of Clinical Signs and Symptoms
32
ICIS Registry II (2002-2004) www.unibas.ch/itpbas
el
Registrierte Patienten 1317 Institutionen 69
Teilnehmende Ärzte 96 Länder 42 Nachsorge
6 Monate 1230 (93) 1 Jahr 1171
(89) 2 Jahre 637 (48)
33

• 1106 patients enrolled
• 74 investigators
• 54 institutions
• 22 countries

Neunert et al, Blood 2008
34
Schweregrad der Blutung zum Zeitpunkt der
DiagnoseVergleichende Resultate
Bolton-Maggs Moon, Bleeding Grade
Classification
Lokalisation der Blutungenen (Anzahl
Patienten)- Nasenbluten (15)- Orale Blutungen
(8)- Gastrointestinale Blutungen (8)- Blutungen
der ableitenden Harnwege (2 cases)- Menorrhagie
und Zentrales Nervensystem (1)- Andere (1)-
Mehrere Lokalisationen beteiligt (12)
Neunert et al, Blood 2008
35
Schweregrad der Blutungen zum Zeitpunkt der
Diagnoseje nach Thrombozytenwert (20 or
gt20x109/L)
Bolton-Maggs Moon, Bleeding Grade
Classification
Neunert et al, Blood 2008
36
Neunert et al, Blood 2008
37
ICIS Registry II (2002-2004) www.unibas.ch/itpbas
el

• Durchführbarkeit eines Blutungsscores
• Schwere Blutung ist bei Diagnosestellung selten
• Schwere Blutung ist innerhalb der nächsten 28
  Tage ebenfalls selten und unabhängig von der
  ersten Behandlung
• Hirnblutungen sind sehr selten
• Todesfälle wurden nicht registriert

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Pediatric and Adult Registryon Chronic ITP (PARC
ITP)since 2004
Intercontinental Cooperative ITP Study Group
(ICIS)
www.unibas.ch/itpbasel
39
PARC-ITP Study www.unibas.ch/itpbasel
Intercontinental Cooperative ITP Study Group
(ICIS)

• Studienziele

• Primäre Ziele
• Errichtung einer Datenbank (Case based
  Registry)von Kindern und Erwachsenen mit ITP
  (demographische Daten)
• Studium der Heterogenität der ITP
• Identifikation neuer Einschlusskriterien für
  zukünftige Studien
• Aktivierung von Zusatz-Studien zur Basisdatenbank
  (Grundlagen- und klinische Forschung)
• Sekundäre Ziele
• Natürlicher Verlauf der ITP bei Kindern und
  Erwachsenen
• Validierung der Diagnose Primäre ITP

40
www.unibas.ch/itpbasel
Intercontinental Cooperative ITP Study Group
(ICIS)
Sekundäre ITP/andere Krankheiten
Langzeit-Nachsorge, jährlich
Kinder und Erwachsene mit neu diagnostizierter ITP
6 Monate
Remission (Tz gt 150 x 109/L)

• Fragebögen
• Zum Zeitpunkt der Diagnose
• Nachsorge bei 6 Monaten
• Nachsorge bei 12 Monate
• Danach jährliche Nachsorge

41
PARC-ITP Registry www.unibas.ch/itpbasel
Intercontinental Cooperative ITP Study Group
(ICIS)
Einschlusskriterien

• Kinder mit neu diagnostizierter ITP, ab Alter 2
  Monate
• Erwachsene mit neu diagnostizierter ITP
• Einverständnis
• Studienbewilligung (ethische Kommission,
  Behörden, je nach Land)

• Administration

• Datensammlung im ICIS Büro in Basel, Schweiz
• Registrierung anonymisierter Daten (UPN)

42
Intercontinental Cooperative ITP Study Group
(ICIS)
PARC-ITP Registry www.unibas.ch/itpbasel
Bäume im PARC

• Genetik
• Amendment zum PARC Protocol, aktiviert Mai 2005
• - Schwere Blutung
• - Therapierefraktäre ITP
• - Sekundäre ITP
• - Gesundheitsbezogene Lebensqualität

43
Intercontinental Cooperative ITP Study Group
(ICIS)

• Fragen (Tag 1)
• Demographische Angaben
• Krankengeschichte der Familie(bez.
  Blutungskrankheiten, Thrombo-Embolie)
• Persönliche Krankengeschichte(z.B.
  Ko-Morbidität, Medikamente)
• Symptomatik
• Laboruntersuchungen
• Behandlung

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Intercontinental Cooperative ITP Study Group
(ICIS)

• Fragen (nach 6 Monaten und später)
• Demographische Angaben
• Zwischenzeitliche Ereignisse(z.B. Blutungen,
  Thrombo-Embolien, Infektionskrankheiten)
• Laborwerte
• Verlauf der ITP
• Qualitätskontrolle der Diagnose Primäre ITP
• Zwischenzeitliche Behandlungen

45
Zusammenfassung

• ITP ist eine Ausschluss-Diagnose

• Thrombozytopenie kann Folge verschiedener
  Ursachen und Mechanismen sein

• Kontroversen- Mangel an klinischen Daten-
  Heterogenität der ITP (Primäre und Sekundäre
  ITP)- Unbekannte Ursache

• Schwere Thrombozytopenie häufigSchwere Blutungen
  selten

• Vorbeugende Massnahmen müssen kritisch
  hinterfragt werden

• Überdenken der Ziele prophylaktischer Massnahmen
  und der Therapie von Blutungen

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ICISIntercontinental Childhood ITP Study Group
www.unibas.ch/itpbasel
Country/Regional Principal Investigators of ICIS
projects, ICIS Coordinators studies and writing
committees
ICIS Steering Committee Advisory Board ICIS
Office BaselBessho Fumio Fujisawa Kohji
Berchtold WilliBuchanan George Gaedicke
Gerhard Imbach MonikaDonato Hugo Kekomäki
Riitta Imbach PaulEl Alfy Mohssen Lilleyman
John Kühne ThomasImbach Paul Neufeld Ellis
Martin-Suter CarolineKim Heung Sik Tarantino
Michael Rischewski JohannesKühne
Thomas Stahel VerenaLusher JeanneNewland
AdrianRodeghiero Francesco
47
(No Transcript)
48
PARC-ITP Study www.unibas.ch/itpbasel
Intercontinental Cooperative ITP Study Group
(ICIS)
Amendment 2
49
(No Transcript)
50
(No Transcript)
51
PARC-ITP Study www.unibas.ch/itpbasel
Intercontinental Childhood ITP Study Group (ICIS)
Amendment 2
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(No Transcript)
53
(No Transcript)