Se

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Señalización celular.Moléculas señalizadoras y
sus receptores

• Amplio repertorio de moléculas señalizadoras, que
  pueden ser
• Secretadas por las células
• O bien se expresan en la superficie celular
• Se unen a receptores expresados en otras células
• Integran y coordinan las funciones de las
  distintas células de los organismos complejos.

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Desencadenan una cascada de reacciones al unirse
a sus receptores, regulando

• Los diferentes aspectos del comportamiento
  celular
• Incluídos Motilidad, proliferación,
  supervivencia y diferenciación.
• Las llamadas Vías de señalización celular es
  una prioridad 1 en la investigación.
• muchos tipos de cáncer surgen debido a una
  alteración en las vías de señalización celular
  (control de la proliferación y supervivencia de
  las células sanas)
• Del estudio de células cancerosas se derivan
  muchos de los conocimientos actuales de
  señalización
• Note la beneficiosa relación entre medicina e
  investigación básica de biología molecular y
  celular

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Moléculas señalizadoras y sus receptores

• Muchos tipos
• Todas actúan como ligandos que se unen a
  receptores expresados por las células diana
• Sin embargo la variabilidad es inmensa en la
  estrucutra y función de sus distintos tipos
• En plantas y animales varían desde gases
  sencillos- hasta proteínas.
• El modo de acción es muy distinto. Algunas se
  unen a receptores en el citoplasma o el núcleo
  pero la mayoría a receptores expresados en la
  superficie de las células diana.

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TIPOS DE SEÑALIZACION CELULA-CELULA

• Tipo 1. interacción entre una célula y la célula
  vecina
• Comprende interacción entre célula y célula ó
  célula y matriz extracelular.
• Papel fundamental en la regulación de las
  múltiples interacciones que tienen lugar entre
  los distintos tipos celulares durante el
  desarrollo embrionario y en el mantenimiento de
  los tejidos adultos. Papel crítico en los
  tejidos animales.
• Ejemplo el trabajo de las integrinas y
  cadherinas

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TIPOS DE SEÑALIZACION CELULA-CELULA

• TIPO 2 .
• MEDIANTE LA ACCION DE MOLECULAS SEÑALIZADORAS
  SECRETADAS
• 3 grandes clases en función de la distancia
  recorrida por la molécula señalizadora, a saber
• I. Señalización endócrina ( ej. Estrógenos y 50
  hormonas mas)
• II. Señalización paracrina ( actúan en células
  vecinas, Sinapsis)
• III. Señalización Autocrina. ( actúan en la misma
  célula, ej. El sistema inmune, Linfocitos induce
  su propia proliferación. La señalización
  autocrina anormal contribuye al crecimiento
  descontrolado de células cancerosas.)

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Hormonas esteroides y receptores

• Cuando los receptores de una molécula
  señalizadora no están en la superficie celular ,
  sino, en el citosol ó el núcleo
• Hay moléculas señalizadoras pequeñas e
  hidrofóbicas que difunden a través de la membrana
  plasmática, de las cuáles las HORMONAS
  ESTEROIDEAS son el típico ejemplo.
• Igual la hormona Tiroidea, la Vitamina D y el
  ácido retinoico
• Son REGULADORES DIRECTOS DE LA EXPRESION GENICA
• Es decir al unirse a sus receptores la
  superfamilia de los receptores de esteroides,
  funcionan como activadores o represores de la
  transcripción de sus genes diana.

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Óxido nítrico y CO

• NO (óxido nítrico) mólecula señalizadora
  paracrina fundamental -en el sistema nervioso,
  inmune y circulatorio.
• Difunde directamente a través de la membrana
  celular
• Su misión Alterar enzimas diana intracelulares
• Se sintetiza a partir de Arginina
• Es extremadamente inestable, por lo que su efecto
  es local o en las vecindades mas próximas (vida
  media de pocos segundos)
• La guanilil ciclasa es su diana más importante
• Un ejemplo bien caracterizado de su función es la
  señalización de la dilatación de los vasos
  sanguíneos.
• El CO( monóxido de carbono), está intimamente
  relacionado con el N0, y parece que actúa de
  igual manera como neurotrasmisor que como
  mediador de la vasodilatación

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NEUROTRANSMISORES

• grupo diverso de moléculas pequeñas, hidrofílicas
• Incluye Acetilcolina, dopamina,
  epinefrina(adrenalina), serotonina, histamina,
  glutamato, glicina y ácido gama aminobutírico
  (GABA)
• Llevan señales de neurona a neurona ó desde las
  neuronas a algún otro tipo de célula diana, como
  las sarcómeras
• Su mecanismo de actuación es mediante la unión a
  receptores celulares de superficie
• Algunos actúan como hormonas por ej. La
  epinefrina
• No son capaces de difundir por la membrana
  plasmática por ser hidrofílicos
• Muchos de sus receptores son canales iónicos
  regulados por ligando

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Hormonas peptídicas y factores de crecimiento

• Conteniendo entre unos pocos hasta más de 100
  aminoácidos, las moléculas señalizadoras mas
  diversas, -en los animales- son los PEPTIDOS
• Incluyen las hormonas peptídicas, (insulina,
  glucagón y hormonas producidas por la hipófisis
  o glándula pituitaria)
• Neuropéptidos secretados por neuronas (
  encefalinas, endorfinas que destacan como
  analgésicos naturales)
• Los factores de crecimiento polipéptidicos una
  amplia gama de moléculas señalizadoras que
  controlan el crecimiento y la diferenciación de
  las células animales.
• NGF, EGF,PGDF, citoquinas, factores de
  crecimiento anclados a la membrana son sus
  principales miembros.
• Alteraciones en la señalización mediada por
  factores de crecimiento son la fuente de multitud
  de enfermedades.( cáncer)

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EICOSANOIDES

• Son lípidos- que sirven como moléculas
  señalizadoras
• A diferencia de las hormonas esteroideas, que
  también son lípidos y actúan intracelularmente,
  los eicosanoides actúan en la superficie celular
• Incluyen las Prostaglandinas, la Prostaciclina,
  los tromboxanos y los leucotrienos.
• De importancia máxima en los estudios de medicina
• Se hidrolizan rápidamente por lo que actúan
  localmente en vias de señalización autocrinas o
  paracrinas.
• Estimulan gran diversidad de respuestas en las
  células diana, ejemplos Agregación plaquetaria,
  inflamación, contracción del músculo liso.
• Son sintetizados a partir del Acido
  Araquidónico,cuyo metabolismo puede ser alterado
  por fármacos antiinflamatorios, analgésicos ó
  antiagregantes plaquetarios que funcionan
  inhibiendo la producción de eicosanoides

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Funciones de los receptores de superficie
TIPOSRECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G

• La unión a un receptor en la superficie de la
  célula genera una cascada de reacciones
  intracelulares, que acaban alcanzando al núcleo
  celular y dan lugar a alteraciones programadas de
  la expresión génica.
• Principales clases de receptores de superficie
• Mas de mil tipos de receptores unidos a
  -Proteínas G -, la familia mas numerosa,( incluye
  receptores de vista, olfato y gusto)
• Su diana intracelular puede ser una enzima o
  canal iónico
• Distintas proteínas G se asocian con receptores
  distintos, es tal su variedad que acoplan los
  receptores a diferentes dianas intracelulares..-es
  timulando ó inhibiendo- enzimas ó canales
  iónicos mediando por tanto distintas respuestas
  fisiológicas

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PRINCIPALES TIPOS DE RECEPTORES DE SUPERFICIE.
RECEPTORES PROTEINA-TIROSINA QUINASA

• Receptores proteína-tirosina quinasa
  directamente acoplados a enzimas intracelulares
  fosforilan las proteínas sustrato(enzimas) en los
  residuos de tirosina, mecanismo esencial en la
  respuesta celular a la estimulación por factores
  de crecimiento
• Sumamente estudiados por la relación entre la
  fosforilación de las proteína-tirosina quinasas y
  la proliferación anormal de las células
  cancerosas.
• El receptor de EGF( factor de crecimiento
  epidérmico) es una proteína-tirosina quinasa, lo
  que implica la relación de ésta fosforilación en
  el control de la proliferación de células
  normales
• Las proteínas-tirosina quinasas, codificadas por
  Oncogenes han proporcionado las dianas mas
  prometedoras hasta la fecha para el desarrollo de
  principios activos frente al cáncer..

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PRINCIPALES RECEPTORES DE SUPERFICIERECEPTORES
DE CITOQUINAS

• Muchos receptores, en vez de tener ellos mismos
  la actividad proteina-tirosina quinasa, actúan
  estimulando a proteínastirosina quinasas a las
  que no están unidos covalentemente
• Es la superfamilia de Receptores de Citoquinas
• De importancia máxima en medicina, incluye por
  ej. La interleuquina -2 y la eritropoyetina(
  receptores de la mayoría de las citoquinas) y, a
  los receptores de algunas hormonas
  polipeptídicas, ej. La hormona de crecimiento.
• Actúan en asociación con proteína-tirosina
  quinasas no receptoras activadas por la unión del
  ligando al receptor.

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VIAS DE TRANSDUCCION INTRACELULAR DE SEÑALES

• Vía del AMPc. AMP cíclico.
• La señalización intracelular se puso de
  manifiesto al estudiar la acción de hormonas
  tales como la epinefrina (adrenalina)
• La acción de la epinefrina es mediada por un
  aumento en la concentración intracelular de AMPc.
• La mayoría de los efectos del AMPc en la célula
  animal sonmediados por la acción de la proteína
  quinasa dependiente de AMPc (proteína quinasa A)
  constituida en su forma inactiva por dos
  subunidades reguladores y dos subunidades
  catalíticas
• El AMPc se une a las subunidades reguladoras,
  dejando libres a las catalíticas que son capaces
  de fosforilar residuos de serina de sus proteínas
  diana
• El AMPc es capaz de regular la expresión génica
  controlando la proliferación celular, la
  supervivencia y la diferenciación de células
  animales , además de estar implicada en el
  aprendizaje y la memoria.

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Vías de señalización

• GMP ciclico (señales visuales)
• Fosfolípidos y Calcio
• Ca y AMPc coordinadas
• Vías PI 3-quinasa/Akt y Mtor
• Vía de las quinasas MAP
• Vía Jak/Stat y TGF-b/Smad
• Vía NF-kB
• Vías Hedgehog, Wnt y Notch
• La hormona de crecimiento funciona activando la
  via Jak/Stat
• La acción de los oncogenes ras- relaciona
  claramente el desarrollo del cáncer en el hombre
  con las alteraciones en las vías de señalización
  que regulan la proliferación celular

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Transducción de señales y Citoesqueleto

• los componentes del citoesqueleto actúan
  igualmente como receptores y como dianas en las
  vías de señalización celular
• Las funciones de la mayoria de las células
  también están influidas directamente por la
  adhesión celular y por la organización del
  citoesqueleto.
• Los receptores responsables de la ADHESION
  celular, inician vías de señalización
  intracelular que regulan otros aspectos del
  comportamiento celular incluyendo la expresión
  génica
• Los factores de crecimiento inducen alteraciones
  en el citoesqueleto que causan el movimiento de
  la célula o cambio de forma
• Las integrinas sirven como receptores que activan
  vías de señalización intracelular, por lo que
  controlan la expresión génica y otros aspectos
  del comportamiento celular en respuesta a la
  adhesión celular

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Finalmente

• Visualizar la señalización celular como un
  sistema integrado, regulado mediante lazos de
  retroalimentación que controla la extensión y
  duración de la actividad señalizadora
• Múltiples vías se relacionan e interaccionan
  entre sí
• Se necesitan modelos matemáticos y simulaciones
  informáticas para gestionar en ésta complejidad
• El genoma humano codifica 1,500 receptores
  diferentes 700 quinasas y fosfatasas, 2,000
  factores de transcripción, deduzca usted si el
  potencial de las relaciones cruzadas entre vías
  formadas por la combinación de estos elementos es
  enorme!!!!!!!!!!

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Gracias !!!!!

• Dr. Daniel
  Muñoz M.