Modelling fitness effects

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Modelling fitness effects

• Thomas Lenormand

CEFE -CNRS, Montpellier, France
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Modele neodarwinien
Introduction
Environnement
Environnement
Mutation
Fitness
Phenotype
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Un locus haploide
Introduction
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Changement déchelle?
Introduction
Environnement
Environnement
Mutations
Fitness
Phenotype
Comment modéliser leffetdes mutations?
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Quelles données?
Introduction
Méthode directe
Méthode indirecte
Initial genotype

• Transposons single inserts at random position
  (drosophila, yeast, E.coli)
• Tetrad analysis (yeast)
• Targeted deletion (yeast)
• Site directed mutagenesis to random sites (RNA
  Virus VSV)

Generations of accumulation
W1
Wn
W2

DM change in W DV increase in var(W)
f(s) (very few estimates)
Estimates of E(s),U (many organisms)
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Quelles données?
Introduction
Délétions ciblées chez la levure
fréquence
Taux de croissance
Modèle Gaussien pour décrire la variation
inapproprié
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Les modèles
Introduction
Généralité

• But des modèles
• Comprendre
• Communiquer
• Prédire

Précision
Réalisme
Levins 1966
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Théorie controle métabolique
Approche Bottom-up Metabolic control
theory Basé sur fonction des gènes Et les voies
métaboliques
Réaliste Specifique Non transposable
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Principe
Cinétique Michaelis-Menten un seul substrat, loi
action de masse
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Voie métabolique linéaire
E3
En -1
En
E1
E2
X0
S1
S2

Sn -1
Xn
flux
Enzyme Ei  Michaelien , non saturé
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Branchements
E5
S3
S6
E2
E8
E1
E10
S1
S2
E4
E7
S7
S8
E3
E9
S4
S5
E6
flux
Linactivation complète de certaines enzymes
nannule pas nécessairement le flux
Possibilité davoir un flux décroissant quand la
valeur du paramètre enzymatique augmente (Enz.
dans boucle de feedback)
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Changer déchelle?
Propriétés des réseaux, graphes
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Modèles de paysage
Approche top-down Fisher geometric model Basé
sur idée sélection stabilisantesur un grand
nombre de traits
Abstrait General transposable
fitness
Trait 2
Trait 1
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Hypothèses
Selection stabilisante sur n traits additifs
distribution des mutants
fitness
so
Trait 2
Trait 2
phenotype
phenotype
Trait 1
Trait 1
Fonction fitness fonction multivariée
gaussienne arbitraire
Mutations distribution multivariée gaussienne
arbitraire
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Formulation
Selection stabilisante sur n traits additifs
Fitness relative
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Validations
Avec x0 loin de loptimum, s Gamma
f(s)
1000
VSV
deleterious mutations
beneficial mutations
E.coli
100
S. cerevisiae
so 0
Gamma
D. melanogaster
Log m3
10
so 0.3
1
s
0.1
s
so
0.1
1
10
Log m2
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Extensions
Fonction fitness multivariée non
Gaussienne Distribution des mutations non
Gaussienne
Problème de formulation en n dimensions avec des
correlations
Utilisation résultats théorie des matrices
aléatoires
Comment inclure rugosité et mutations de fort
effet
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Conclusion
Modèle de variation central en biologie (Galton,
la normale bivariée et la regression) La
Gaussienne, oui mais Comment réconcilier les
approches Comment trouver les outils
mathématique? Formes quadratiques en
n-dimensions (économie) Matrices
aléatoires (physique)