Anmies Hmolytiques AutoImmunes de lAdulte

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Anémies HémolytiquesAuto-Immunes de lAdulte

• Pr Marc MICHEL, service de Médecine Interne, CHU
  Henri Mondor, Créteil
• http//pti-ahai.fr/

Séminaire André Thénot 6 Fev. 2009
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Epidémiologie des AHAI

• Incidence annuelle 1/80 000 (USA, Danemark)
• Age petite enfance à gt 80 ans (Ac. chauds)
• 73 des patients gt 40 ans au diagnostic
• Sexe ratio 60 (F) / 40 (H)
• MAF rare (8-25 des AHAI) gt 55-60 ans, sexe
  ratio 1

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Physiopathologie

• Mécanismes de lhémolyse
• - Rôle pathogène avéré des auto-Ac. (IgG1 et
  IgG3)
• Activation et Lyse des GR dépendante du
  Complément (CDC)
• Phagocytose par les macrophages des GR
  sensibilisés (IgG) via liason aux FcgRs

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Physiopathologie

• Mécanismes concourant à la rupture de tolérance ?
• Modèles souris NZB / souris Tg antiRBCs Ig/
  ALPS / Sd IPEX
• Expression dAg cryptiques (Rh) gt activation de
  T
• Activation polyclonale T/B (
• Mimétisme moléculaire (ex. Mycoplasme)
• Déséquilibre balance Th1/Th2, rôle de lIl-10
• Déplétion anormale des T CD25 Foxp3

Fagiolo E.Autoim Rev 2004 323-59
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Examens a réaliser au diagnostic dAHAI
3 objectifs 1) Confirmer le diagnostic 2)
Typer lAHAI 3) Rechercher une maladie
sous-jacente ( idiopathique  ou secondaire)?)
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Diagnostic positif
1. Anémie 2. Macrocytaire (VGM gt 95 fl) 3.
Régénérative rétics. gt 120 x 109/L (80-90 des
cas) érythroblastes circulants 4. Hémolytique
( durée de vie réduite des GR) - Haptoglobine
abaissée ou effondrée (Se 100) - LDH élevées
( 80) - Bili. libre augmentée ( 80) 5.
Hémolyse dorigine auto-immune
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Hémolyse aigue présentation clinique
Intra-vasculaire
Extra-vasculaire
Fiévre frissons Douleurs lombaires Début brutal
Hémoglobinurie Bio anémie profonde Hapto
effondrée Hémoglobinurie / némie Hémosidérinuri
e Ins. rénale aigue
Peu ou pas de fièvre Mode subaigu Ictère Splénomég
alie Urines foncées si ictère
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Anemie Hémolytique aux Urgences
Interrogatoire atcds, contexte infectieux,
médicament

• gt 2 EXAMENS CLES POUR LE DIAGNOSTIC EN
• URGENCE
• 1. Frottis sanguin
• 2. Test de Coombs direct ( test direct à
  lantiglobuline)

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Sphérocytose gt Non spécifique de
micro-sphérocytose (fréquente dans lAHAI )
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Test de Coombs direct principe

2. Adjonction dAntiglobulines (sérum de
détection constitué danti-IgG humaine, anti C3
inclus dans un gel)

• Lavage de GR
• autologues sensibilisés
• (auto-ac. /C3)

3. Agglutination test en IgG
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Test de Cbs direct technique sur gel
Technique classique sur tube
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Test de Coombs direct (TDA)

• Sensibilité pour le dg dAHAI 95
• Spécificité moyenne (0,1 à 0,01 pop. Gle)
• Semi-quantitatif (0 à )
• AHAI à Coombs negatif
• Auto-anticorps en quantité trop faible (lt
  200-500/GR)
• Ac de faible affinité
• Ac de type IgA ou IgM

Diagnostic délimination
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Examens à réaliser au diagnostic dAHAI

• 3 objectifs
• 1. Confirmer le diagnostic
• 2. Typer lAHAI
• 3. Rechercher une maladie sous-jacente
  ( idiopathique  ou secondaire)?)

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2. Typer lAHAI

• Spécificité du test de Coombs direct
• IgG ou IgG C3d gt Auto-Ac.  chaud 
• Ct isolé gt agglu froide (IgM)
• Tester loptimum thermique et lamplitude T de
  lauto ac. 4C-37C
• Coombs indirect (RAI)
• Recherche dagglutinines froides (gt1/500) pas
  forcément pathogènes (AHAI mixtes )

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AHAI Classification (1)
Selon les propriétés immuno-chimiques des Ac.
2 types principaux dAHAI (adulte) 1. AHAI à
anticorps  chauds  (35 - 40C) -
70 des cas dAHAI - IgG panspécifique (Rh.)
essentiellement, rarement IgM - Hémolyse extra
vasc., siège splénique 2. AHAI à anticorps
 froids  (4C) - 16-32 du total - AutoAc.
de type IgM (Coombs de type C3 isolé),
spécificité anti-I -hém. Intra et/ou
extra-vasculaire de siège intra-hépatique
Michel M. Rev Med Int 2008 Feb29(2)105-14
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Typer lAHAI autres tests

• Test délution avec un pannel dAg
• Inutile si Coombs C3 seul
• Peut être utile dans 3 circonstances
• 1) Coexistence dallo-Ac. et dautoAc. suspectée
  (pré-transfusion)
• 2) AHAI à Coombs (lt 500 Ac/GR, faible
  affinité, IgA)
• 3) AHAI induite par un médicament (éluat -)
• Lidentification et titrage des Ac. Sériques
  (Coombs indirect) positive dans environ 50 des
  cas (spécificité à comparer à celle de léluat).
  Présence dallo-anticorps ?

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Examens à réaliser au diagnostic dAHAI

• 3 objectifs
• 1) Confirmer le diagnostic
• 2) Typer lAHAI
• 3) Rechercher une maladie sous-jacente
  ( idiopathique  ou secondaire)?

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AHAI classification (2)

• Selon le caractère  idiopathique  (ou primitif)
  ou  secondaire  ( associée à une maladie
  sous-jacente)
• AHAI à ac.  chauds  I ou IIaires (22-80 des
  cas)
• AHAI à Ac.  froids 
• Maladie chroniques des agglu. Froides
• AHAI post-infectieuses (Myc. Pneumoniae, EBV..)
• Hémoglobinurie paroxystique à frigore (enfant)
• AHAI induites par les médicaments ( 10)

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AHAI à ac. chauds idiopathiques versus
IIaires
Auteur N Idiopathique
IIaire Dameshek 43 50
50 Dacie 199
56 44 Dausset 106
78 22 Engelfriet
539 45 65 Sokol
1694 61
39 Henri Mondor 72 49
51
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AHAI  chaudes  maladies associées

• LMNH (LLC, lymphome de la zone marginale..),
  LAID, Hodgkin, Castleman, leucémie à LGL, myélome
• Maladies auto-immunes (Lupus, CBP, HAI, Biermer,
  PR, RCH, Basedow, Sjögren, SAPL, Thymome)
• Deficits immunitaires DICV, Déficit en IgA,
  Syndrome hyper IgM, ALPS (enfant)
• Infections grippe, hépatite A, C, MNI, parvo
  B19, CMV, VIH
• Autres tumeurs solides (tératome, kyste
  dermoïde ovaire ), (Grossesse) Allogreffe de
  moelle, post-transplantation, Médicaments (QS)

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3. Rechercher une maladie sous-jacente jusquou
faut-il aller ?
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AHAI à anticorps  froids 

• Contexte aigu avec Sd infectieux chez
  adolescent ou adulte jeune
• Sérologies Myc. Pneumoniae (anti-I), EBV (anti-i)
  gtgt autres CMV
• b) Sujet gt 50 ans, acrosyndrome au froid, anémie
  modérée,, Cbs (C3d), Agglu froides gt 1/64 gt
  MAF très probable.

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Maladie chr. des agglu froides

• Correspond le svt à une hémopathie lymphoide B
  de bas grade (lymphome lymphoplasmocytique) avec
  IgM kappa monoclonale (80-90 des cas)
• N 66 patients avec MAF, résultats BOM
• Normale 11
• Hyperplasie lymphoide (13)
• Lymphome lymphoplasmoctytique (50)
• Lymphome zone marginale (8)
• Autres LLC, LMN folliculaire (12)

76
Berentsen S. Hematology 2007 12361-70
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Maladie chr. des agglu froides

• C3, C4, CH50
• EPP Immunoelectrophorèse (immunofixation)
• Dosage pondéral Ig
• Immunophénotypage de Ly B circulants
• Biopsie médullaire (à discuter)
• Rx de thorax Echographie abdominale

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AHAI  chaudes  recommandations

• AAN, anti-ADN, anti ECT, anti-muscles lisses
• FR, anti-CCP si signes articulaires
• ACl recherche dACC si atcd de thrombose / FCS
  et/ou AAN
• Sérologie VIH, VHC autres sérologies
  (hépatites, EBV, CMV) fonction du contexte
• EPP (DICV, LMNH) IEP sang dosage pondéral Ig
• TDM thoraco-abdo-pelvien (sauf si LS évident)
• BOM non systématique (oui si hypog ou pic sur EPP
  et/ou gg au scanner)

Pullakart V. et al Br J Haematol
20021181166-69 Ramos-Casals et al. Medicine
2003 8287-96
Genty I. Rev Med Int 2002 23901-9.
26
Modalités de surveillance ?

• Une AHAI  idiopathique  peut précéder de
  plusieurs années lapparition dun LMNH (6
  cas/15 H. Mondor délai de 24 à 66 mois après Dg
  AHAI)
• Importance surveillance clinique
• Phénotypage lymphocytaire /- recherche de
  clonalité 1 fois an ?
• Scanner TAP en cas de rechute de lAHAI ?
• Non codifié gt Etudes de cohorte prospectives.

27
Traitement des AHAI
28
AHAI à anticorps  froids 

• Traitement avant tout symptomatique
• a) Formes aigues post-infectieuses gt courte
  corticothérapie Abthérapie (Mycoplasme)
• b) MAF Prévention gt protection /froid, tt
  précoce des épisodes infectieux
• Si forme symptomatique (anémie)
• - transfusion (CG réchauffés à 37C
• - Intérêt EPO (?)

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MAF traitement spécifique 

• Corticoides, splénectomie inefficaces
• Alkylants, IFNa, analogues purines gt peu ou pas
  efficaces
• Chloraminophéne gt leucémogène
• Endoxan per os ( agglu. froides dans 25 des
  cas)
• Rituximab gt 50-60 de réponse mais rechutes
• Eculizumab? (rapport coût/bénéfice)

Berentsen S. Blood 2004
30
Pronostic des AHAI chaudes

• Littérature gt mortalité 10-20 dans les formes
  chroniques de ladulte
• Henri Mondor N 83 cas dont 74 AHAI à Ac.
  chauds (16 Evans), suivi moyen de 48 mois 13
  décès (18)
• Sepsis 5
• LMNH 3
• Leucémie aigue 2

Genty I. Rev Med Int 2002 23901-9.
31
Tt des AHAI à anticorps  chauds 

• Efficacité Efficacité -
• - Corticoides - IgIV
• - Danazol - E.P
• - Splénectomie
• - Immunosupresseurs
• - rituximab Mabthera
• - Intensification autogreffe

Transfusion si besoin avec CG compatibilisés
(crossmatch), à passer lentement, rendement
efficace
Aucune étude contrôlée attention aux
thromboses post-op
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Rituximab et AHAI à ac.  chauds  de ladulte

• Etude rétrospective française
• N 27 patients (16H/11H)
• Age moyen 49.7 ans
• Durée évolution AHAI 40.3 22 mois
• N 17 AHAI  Iaires  / 10 AHAI IIaires
• Indication ritux
• - corticoresistance (n 5)
• - ou corticodépendance et/ou rechute (n 22)
• En moyenne 2.11.4 lignes thérap. dont
  splénectomies (n6), IS (n 7)

Bussonne G et al, Am J Hematol 2008 Epub
33
Rituximab et AHAI résultats (2)
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Rituximab et AHAI chaudes en résumé

• Taux de réponse élevé que PTI 70 - 80
• Réponse  rapide  (90 dans les 8 semaines
  après la 1ère perfusion)
• Profil de tolérance à court et moyen terme
  satisfaisant (n 1 cas dagranulocytose)
• Plus de données nécessaires avec suivi prolongé
  (adultes), mécanismes daction ?
• Interêt à la phase initiale en association aux
  cortic. ?
• gt Etude prospective randomisée à venir

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Corticothérapie 1-1.5 mg/kg/j pendant 2
semaines (/- bolus J1-J3)
CAT AHAI  chaudes  Idiopathiques
Echec
Réponse
rituximab?
2 mg/k/j (x 2 semaines) danazol
Décroissance à S4
Réponse
Succès Hb Nle avec lt 10 mg/j prednisone à 1 an
Echec
Corticodépendance
ou
Splénectomie
rituximab
Echec ou rechute
Succès
Echec ou rechute
Immunosupresseurs
rituximab