Cancrognse Virale et Thrapies Locales antiHPV

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Cancérogénèse Virale et Thérapies Locales anti-HPV

• Dr Sibylle Bevilacqua
• Service des Maladies Infectieuses et Tropicales
• CHU Nancy

Colmar, 21/11/06
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Le Virus

• Détection de lADN
• PCR sd 20 à 250 molécules dADN viral
• Diamètre 55 nm
• Plus de 120 génotypes définis et identifiés
• Classés en fonction de leur potentiel oncogène
• HPV à haut risque HPV 16, 18
• HPV à bas risque HPV 6, 11

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(No Transcript)
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• Types 1 et 2 retrouvés dans les verrues
  plantaires et la plupart des condylomes.
• Types 5 et 8 associés aux cancers cutanés chez
  les patients présentant une rare maladie
  héréditaire de peau l'epidermodysplasie
  verruciforme.
• Types 16, 18, 31, 33, 35, 45, et 56 sont à haut
  risques très impliqués dans le développement des
  cancers anogénitaux et cancers VADS.

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HPV à Haut risque

• HPV 16 et 18 les plus fréquents les plus
  cancérigènes
• HPV 16 type prédominant dans presque toutes les
  régions du monde 50 des infections à HPV
• HPV 18 Asie du Sud Est

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HPV à Bas risque

• HPV à Bas risque 6, 11, 42, 43, et 44 associés
  aux condylomes dysplasies légères.
• HPV de Bas Grade
• forte probabilité de régression
• petite potentialité évolutive
• peu ou pas cancérigènes

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Pathologies associées à HPV
HPV 16, 18
Cancer Cervical
70 High grade cervical abnormalities
50 Low grade cervical abnormalities
30 Cancer Anal 70
Vulvaire/Vaginal/Penien
40 Tête et cou 10 HPV 6, 11 Low
grade cervical abnormalities
10 Genital warts 90
Papillomatose respiratoire (RRP)
90
Clifford GM, BJ Ca 2003, Munoz Int J Cancer 2004
Brown J Clin Micro 1993 Carter Cancer Res
2001Clifford Cancer Epi Biomarkers Prev 2005
Gissman Proc Natl Acad Science 1983Kreimer
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005
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Évolution naturelle du HPV

• Durée moyenne de l'infection
• localement détectable varie de 6 à14 mois.
• Dans les 2 à 4 ans, seulement 15 à25 des
  lésions cervicales épithéliales de bas grade
  évoluent vers le haut grade.

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Carcinogenèse

• Intégration du génome de lHPV dans lADN
  cellulaire
• HPV 16 et 18
• 1) Stimulation de la production de protéines
• de type précoce oncogéniques E6 et E7
• qui fixent les protéines cellulaires p53 et
  pRb
• 2) Dérégulation du cycle cellulaire
• 3) Transformation cellulaire

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(No Transcript)
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Atteintes ORL
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Atteintes Pulmonaires
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• 1965 association entre HPV et cancer VADS
• 1985 T. Lüning implication entre HPV et cancer
• Entre 1990 et 2004 plusieurs études montrent une
  prévalence forte de HPV dans les cancers
  amygdaliens
• Taux positivité HPV dans les cancers ORL varie
  entre 20 et 50 selon les études
• Sérotype 16 fréquent

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Prevalence of HPV in HNSCCs by cancer site and
geographic location
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oropharynx SCCs
oral SCCs
laryngeal SCCs
Type-specific prevalence of in full HPV in 2,642
oral cavity in full SCCs, 969 oropharyngeal SCCs,
and 1,435 laryngeal SCCs
A. R. Kreimer et al Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev. 2005 Feb14(2)467-75
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Diagnostic

• Clinique
• Contexte épidémiologique immunodépression
  greffés, HIV.. Facteurs de risques associés,
  pratiques sexuelles ?
• Tabac, alcool.
• Histologique
• Frottis modérément filables
• PCR - Salivaire Problème de contamination
• - Biopsie Standardisation de la méthode

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HIV et HPV

• Etude 172 femmes VIH et .86 VIH-
• Prélèvement oraux et vaginaux
• PCR PGMY09/11 L1 ( 35 types HPV)
• 26 / 35 HPV types 16,18,11
• Femmes VIH Oral HPV est moins fréquente que
  latteinte cervicale(25.2 vs. 76.9, plt0.001)
• Femmes VIH - (9.0 vs. 44.9, plt0.001)
• Oral HPV est plus fréquent chez les patientes
  avec une infection cervicale HPV (25.5 vs. 7.9,
  p0.002).
• Carole Fakhry, et allJ Clin Microbiol. 2006 Oct
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• Prévalence élevée HPV chez hommes VIH au
  niveau anus, pénis et de la (78, 36 et 30) avec
  ou sans lésions
• AIDS. 2006 May 1220(8)1201-4.

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Traitements Classiques

• Chirurgie
• Laser
• Chimiothérapie
• Interféron

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Traitement par Topiques
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Cidofovir Vistide

• Forme IV initialement
• 5mg/kg /2 w 6 cures
• Formes dérivées après préparation
• Gel 1
• Pâte à mâcher
• Aérosol
• Artisanales !!!

(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl
Indications infections HSV,CMV, Virus JC
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Analogue de la cytidine
Mécanisme daction du cidofovir
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• HPV lésions cutanées
• Toutous-Trellu L, Hirschel B, Piguet V, Schiffer
  V, Saurat JH, Pechere M Ann Dermatol Venereol.
  2004 May131(5)445-9
• Stragier I, Snoeck R, De Clercq E, Van Den Oord
  JJ, Van Ranst M, De Greef H.J Med Virol. 2002
  Jun67(2)241-5
• HPV lésions gingivales . The management of
  oral human papillomavirus with topical cidofovir
  a case report. DeRossi SS, Laudenbach J. Cutis.
  2004 Mar73(3)191-3
• HPV lésions ORL . Antiviral activity of
  Cidofovir on a naturally human papillomavirus-16
  infected squamous cell carcinoma of the head
  and neck (SCCHN) cell line improves radiation
  sensitivity . Oral Oncol. 2005 Apr41(4)423-8

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Résultats

• Permet dobtenir des améliorations et des
  régressions complètes de lésions cutanées et de
  lésions buccales
• Permet la stabilisation de lésions pulmonaires
  dans les papillomatoses broncho- pulmonaires
• PB 1-Toxicité rénale y compris pour les
  topiques
• 2- Récidives , variabilité interindividuelle
  (état immunitaire)
• 3- Usage à long terme ?

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Imiquimod ALDARA 5

• Active sur des lésions superficielles
• Utilisation en gynécologie sur lésions cervicales
  
• Modification galénique envisageable ?

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Le Bonheur est dans le pré ?
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A Proposed Scheme for the Development of Actinic
Keratoses and Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma
and the Possible Mechanism of Action of Topical
alpha- Lactalbumin-Oleic Acid Complex
Bouwes Bavinck, J. N. et al. N Engl J Med
20043502639-2642
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• Macroscopic Response to Treatment

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Vaccination

• Prophylactique
• Thérapeutique

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(No Transcript)
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• Idéal association prophylactique et
  thérapeutique
• Utilisation possible du vaccin à visé
  gynécologique ?
• Pb - Quid des autres sérotypes ?
• - Intérêt de développement de tels vaccins ?

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Conclusions

• Connaître la possible implication HPV
• Y penser pour le rechercher
• Demander la recherche par PCR sur les biopsies
• Dépistage et Surveillance des lésions
   bénignes 
• Envisager les traitements locaux ?
• Avenir de la vaccination?