CANCER DE COLON

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CANCER DE COLON
Manuel Clemente Andújar

• Sesión interna Servicio de Farmacia. 3 marzo 2005.

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Epidemiología
Cancer colorrectal (CCR) 2ª causa de muerte por
cáncer en países desarrollados (con ? ca cólon y
estabilización de los de recto) Es el tercer
tumor más frecuente en varones (1ºpróstata/2ºpulmó
n) y en mujeres (1ºmama/2ºpulmón). Se ha
encontrado que en los varones es más frecuente la
localización rectal La edad de presentación más
frecuente está entorno a los 62 años España 15
de la incidencia de todos los tumoresmortalidad
10-15/100.000 habitantes/año con tendencia al
?) La dieta es fundamental ingesta ? de grasas,
proteínas e HC refinados pobre en fibra
favorecen la transformación neoplásica. Se está
estudinado el posible papel preventivo de
sustancias como vit A, C y E, antioxidantes y
fcos. anti-inflamatorios Tratamientos actuales
(cirugía, RT y QMT) consiguen controlar la
enfermedad en poco más del 60 de los casos
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Localización del adenocarcinoma de colon y recto
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Epidemiología

• La detección en estadío precoz conduce a una
  supervivencia a los 5 años entorno al 85
• Las perspectivas para alcanzar gt tasa de
  curación medidas de prevención y diagnóstico
  precoz

Estudio de casos y controles -programa de
diagnóstico precoz con sigmoidoscopia- se
encontró una mortalidad del 8 (casos) VS el
24,2 (controles)
?Detección de SOH ?Sigmoidoscopia flex.

• Casi el 60 de los tumores de colon se localizan
  en porción distal (sigmoidoscopia flexible podría
  detectarlos)

La American Cancer Society recomienda la práctica
de SOH y una sigmoidoscopia flexible en todas las
personas mayores de 50 años con riesgo moderado
de padecer CC. En pacientes sintomáticos o con
SOH COLONOSCOPIA COMPLETA

• Actualmente se avanza en la identificación de
  fact. Genéticos implicados en carcinogénesis y
  los genes responsables de los síndromes
  familiares de colon y rectal (15-20)

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Causas y factores de riesgo
Causas y Factores de riesgo

• Ambientales, alcohol y tabaco
• Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el
  riesgo.
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Presencia de pólipos adenomatosos
• Diagnostico previo de cáncer de mama, útero u
  ovario.
• Historia familiar de cáncer de colon.
• Factores genéticos

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CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA
Gen supresor APC Gen codifica ?-catenina
gen p53 ? paso a carcinoma K-ras
(oncogen) .Supresores tumorales DCC, DPC4 Genes
de reparación
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2 Tipos de CCR
15 fenotipo error replicación? pérdida sist.
reparación (MSI)
Menos diferenciados Aspecto mucinoso Infiltración
linfática peritumoral Lado derecho del
colon 10-20 predisposición genética Tumores
diploides - vía mutadora
85 Inestabilidad cromosómica genética adquirida
Mutaciones APC, DCC, K-ras p53 Bien
diferenciados Localización distal Origen
degeneración de pólipos Tumores aneuploides de
vía supresora
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Factores genéticos
POLIPÓSICOS (Tipo I)
Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1)
- Causa mutaciones en el gen APC (adenomatosus
polyposis coli) - Caracterizado por inestabilidad
cromosómica (como el 85 de los esprádicos) -
2ª-3ª década de vida ? ? pólipos adenomatosos
Bajo riesgo malignización pero como ? cantidad ?
el riesgo de CC a los 40 años
NO POLIPÓSICOS (Tipo II)
Ca Colon hereditario no polipósico (HNPCC)
(Síndrome de Lynch)(5)
-Endometrial -Urinario -Int. del gado
? Se ha relacionado con errores de replicación
por mutaciones en genes de reparación (hMSH-2
60 hMLH-1 30 hPMS-2 5) ? Marcador genético
identificable conocido como inestabilidad de
microsatélites (MSI)
- asociado otros tumores - predilección por el
lado derecho - ? frec.tumores mucinosos poco
diferenciados con ? probabilidad de invasión
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Prevención

• Antioxidantes y calcio
• Ensayos controlados de vitamina C y E y calcio
  han dado diferentes resultados.
• AINES
• Estudios controlados han mostrado una reducción
  de la incidencia de cáncer en pacientes que
  tomaban regularmente aspirina

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Sintomatología

• Dependen del tamaño del tumor y la localización
• Los siguientes pueden indicar Cancer de colon
• - Diarrea, estreñimiento. Cambio en los hábitos
  intestinales.
• - Obstrucción intestinal
• - Dolor abdominal o distensión de abdomen
• - Presencia de sangre en las heces
• - Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos
  excluyendo mujeres premenopáusicas debería ser
  evaluada por colonoscopia).
• Pérdida de peso sin causa conocida

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Screening y Pruebas diagnosticas

• Diagnostico para pacientes sin sintomas
• - Test de sangre oculta en heces puede haber
  falsos negativos (no sensible) y falsos
  positivos (no específica). Detecta Hb
• - Sigmoidoscopia (El 50 de todos los canceres
  estan dentro del alcance de esta técnica 60 cm)
• Diagnóstico para pacientes con síntomas
• - Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos)
• - Colonoscopia
• Tests de laboratorio
• - Hemograma (hemoglobina)
• - Pruebas de función hepática (mts hepáticas)
• - Antígeno CEA

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Mucosa (Tis)
Muscularis mucosa (Tis)
Submucosa (T1)
Serosa (T3)
Muscular (T2)
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No considera el número de ganglios ni el
compromiso de estructuras adyacentes como
aspectos diferenciales para establecer grupos de
pronóstico diferentes
Presencia de adenopatías loco regionales peor
pronóstico con supervivencia entorno al 30-60
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Estadios del cáncer colorectal
Clasificación Internacional TNM (UIAC
1997) Estadío T0 No hay evidencia de tumor
primitivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumor limitado
que invade la mucosa T2 Tumor que invade hasta
la muscular propia T3 Tumor que llega hasta la
subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos T
4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade
otros órganos y estructuras (intestino delgado,
vejiga, sacro, ...) N0 Ausencia de metástasis
ganglionares N1 Metástasis en 1-3 gánglios
pericólicos N2 Metástasis en 4 o más ganglios
pericólicos/perirectales M0 No hay metástasis a
distancia M1 Metátasis a distancia
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(No Transcript)
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• Pronóstico
• Sin recurrencia en 5 años se considera curada la
  enfermedad
• Estadíos I-III Potencialmente curables
• Estadíos IV No se considera curable
• Supervivencia a 5 años
• Estadío I 90
• Estadío II 75-85
• Estadío III 40-60
• Estadío IV raramente viven más de 5 años
• Mediana de supervivencia 1-2 años

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(No Transcript)
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TRATAMIENTO
La Cirugía sigue siendo actualmente el
tratamiento potencialmente curativo ? 50 recaen.
Las tecnicas quirurgicas utilizadas son
colectomia laparoscopica o colectomia abierta
hemicolectomía (dcha o izda) ganglios
regionales (colon). Excisión mesorectal total
(recto).
La Radioterapia tiene una función importante en
pacientes con cáncer rectal pero la función
adyuvante en pacientes con cáncer de colon no
esta bien definida. Un solo estudio retrospectivo
de una sola institución indicó cierta función en
pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del
colon ascendente/descendente).
A phase III study of adjuvant radiation therapy
(RT), 5-fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV)
vs 5-FU and LEV in selected patients with
resected high risk colon cancer(1999).
Este ensayo clínico cerró temprano a causa de
captación insuficiente de pacientes, y el
análisis de los 222 pacientes no mostró ninguna
ventaja en cuanto a la supervivencia total.
Por lo tanto no tiene hoy en día una función
estándar en el tratamiento del cáncer de colon
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Quimioterapia
Antimetabolitos 5-Fluorouracilo Capecitabin
a Raltitrexed
Camptotecinas Irinotecan
Der. de platino Oxaliplatino
Ac. monoclonal Bevacizumab
Ac. monoclonal Cetuximab

• Actualmente se tiende a la terapia de
  combinación asociación de fármacos con distinto
  mecanismo de acción para ? eficacia e impedir
  formación de resistencias
• Combinación Oxaliplatino5-FU es la que ha
  presentado la mayor tasa de respuesta hasta el
  momento, antes de la aparición de Cetuximab y
  Bevacizumab.

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Régimen AIO (ácido fólico, fluorouracilo (FU-5),
irinotecán) Irinotecán (100 mg/m2) como infusión
de 2 horas el primer día leucovorina (500 mg/m2)
como infusión de 2 horas el primer día seguidos
por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000
mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 24
horas semanales x 4 semanas, cada 52
semanas. Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino,
leucovorina, FU-5) Oxaliplatino (85 mg/m2) como
infusión de 2 horas el primer día leucovorina
(200 mg/m2) como infusión de 2 horas los días 1 y
2 seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5
(400 mg/m2), y después FU-5 (600 mg/m2) mediante
bomba ambulatoria durante 22 horas los días 1 y
2, cada 2 semanas. Régimen FOLFOX6
(oxaliplatino, leucovorina, FU-5) Oxaliplatino
(85-100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer
día leucovorina (400 mg/m2) como infusión de 2
horas el primer día seguidos por un bolo IV de
cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y
después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba
ambulatoria durante 46 horas, cada 2
semanas. Régimen FOLFIRI (ácido fólico, FU-5,
irinotecán) Irinotecán (180 mg/m2) como
infusión de 2 horas el primer día leucovorina
(400 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer
día seguidos por un bolo IV de cebamiento de
FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y después FU-5
(2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria
durante 46 horas, cada 2 semanas. Régimen IFL (o
de Saltz) (irinotecán, FU-5, leucovorina)
Irinotecán (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500
mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2)
semanales durante 4 de 6 semanas. Régimen NCCTG
(FU-5, levamisol) Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2
por día) los días 1 al 5, y después semanalmente
28 días más tarde, además de levamisol oral (50
mg) tres veces al día por 3 días, cada 2
semanas. Régimen NCCTG (FU-5, baja dosis de
leucovorina) Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) más
leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 días, cada 28
días. Régimen NSABP (FU-5, alta dosis de
leucovorina) Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) más
leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6
semanas consecutivas, cada 8 semanas.
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5-Fluorouracilo Inhibidor de la timidilato
sintasa (TS) impide la formación de uracilo a
partir de timidilato y por tanto inhibe la
síntesis de DNA celular (antimetabolito) Su
acción es potenciada por Leucovorin (folinato
cálcico) la presencia de folatos reducidos en el
interior de la célula potencia la unión de 5Fu a
la TS ? eficacia (y toxicidad) del
5Fu Indicaciones colorrectal, mama, esófago,
cabeza y cuello, cervix, renal. Vías de
administración Intravenosa, intraarterial En
bolus actúa a nivel del RNA En infusión continua
actúa sobre todo sobre DNA. Consigue prolongar la
exposición al fco.de las cel.tumorales y permite
aumentar dosis con toxicidad moderada. Administrar
leucovorin en Y por una vías distinta
(precipitan) Dosis inicial por superficie
corporal (ej. 425 mg/m2) Ajustar según
toxicidad Si toxicidad moderada ? 20 dosis
Si toxicidad grave ? 30 dosis Si
buena tolerancia mantener o ?10 -Gastrointest
inalmucositis, náuseas y vómitos, anorexia,
esofagitis -Hematológica anemia,leucopenia,
trombocitopenia -Dermatológica caida de pelo y
uñas, rash maculopapular (síndrome mano-pie)
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CAPECITABINA
Profármaco vía oral Capecitabina
5-Fluorouracilo
Timidina fosforilasa

• La timidina fosforilasa esta aumentada en las
  células tumorales
• (más segura que 5-Fluorouracilo)
• - Biodisponibilidad oral aprox. 70. Administrar
  1/2 h después de las comidas
• Tambien se emplea en el tto. del cáncer de mama
• Posología 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas
  x 14 días.
• Una semana de descanso y repetir ciclo.
• Eliminación renal AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL
• Contraindicado si Clcr menor de 30
  mL/min.
• Toxicidad similar a 5-Fu pero más leve.
• Profilaxis antiemética no necesaria.

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RALTITREXET
Análogo de folatos inhibidor DIRECTO Y
ESPECÍFICO de la timidilato sintasa. Impide la
formación de uracilo a partir de timidilato y por
tanto inhibe la síntesis de DNA celular
(antimetabolito). Indicación tto de cáncer
colorrectal refractario a 5-FU Eliminación
renal disminuir la dosis en caso de
insuficiencia renal Dosis aprox 3 mg/m2 cada 3
semanas Toxicidad - Gastrointestinal náuseas y
vómitos, diarrea y anorexia. La diarrea puede ser
grave. Alteración de las transaminasas -
Hematológica anemia,leucopenia,
trombocitopenia - Dermatológica erupciones
cutáneas
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IRINOTECAN Inh de la topoisomerasa I inhibe la
replicación celular por alteración del DNA,
provoca apoptosis o muerte celular Tejidos
(Carboxilesterasa) SN-38 (1.000 veces
potente). Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín
y oxaliplatino. Suelen asociarse. Dosis aprox
150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo hepático x
glucoronidación Toxicidad Gastrointestinal
náuseas , vómitos y Diarrea Diarrea temprana
(lt24h) Efecto colinérgico. Transitoria. Además
presentan rinitis, salivación, enrojecimiento,
dolor abdominal. Premedicación atropina
SC Diarrea tardía (gt24h) Puede ser prolongada
e incluso mortal. Tratamiento loperamida 4 mg
después 2 mgc/2h x 12 h Hematológica
Leucopenia. Neutropenia. Plaquetopenia
Neurológicas Disestesias sensoriales con el
frío,alteraciones del gusto, afasia Metabolismo
hepático contraindicado en insuficiencia
hepática (BilirrubinaTgt 2 mg/dL)
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• OXALIPLATINO
• Derivado de platino forma aductos con el DNA.
  Inhibe la síntesis de DNA. Diferente en acción a
  otros derivados de platino como cisplatino o
  carboplatino
• Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y
  irinotecan. Suelen asociarse.
• Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanas
• Toxicidad
• Hematológica Neutropenia.
• Plaquetopenia
• Neurológicas- NEUROPATÍA PERIFÉRICA
• (con dosis acumulativas gt 800 mg/m2)
• - Disestesias sensoriales con el frío (evitar
  la exposición al frío)
• A diferencia de cisplatino no produce
  nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva

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CETUXIMAB Anticuerpo monoclonal quimérico que
actúa bloqueando el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR) el cual esta
presente en la totalidad de los cánceres de
cabeza y cuello, en el 70 por ciento de los de
colon y pulmón y sobre un 40-50 por ciento de los
de mama. Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y
dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 en 60
min. Toxicidad propia de ac. monoclonales
BEVACIZUMAB Anticuerpo monoclonal murino
específico contra el factor de crecimiento
endotelial-vascular (VEGF), posee un efecto
antiangiogénico rápido y directo sobre los
tumores colorrectales humanos. Posologia 5
mg/Kg como perfusión intravenosa una vez cada 14
dias Toxicidad Incidencia de sucesos
tromboembolicos en cinco ensayos clínicos
aleatorizados
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TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (COLON)
Estadío 0-I cirugía Estadío II cirugía (QMT
complementaria) Decisión individualizada en
gral se recomienda QMTsi algún f.riesgo. Esta
dío III cirugía QMT compl Estadío IV QMT
paliativa cirugía (tumor primario si
sintomatología o riesgo de obstrucción...
Resección mts hepáticas o pulmonares)
Metaanálisis de 1000 pacientes en estadio II
demostró que hay una ventaja de 2 en la
supervivencia sin enfermedad a los 5 años cuando
se comparan pacientes tratados a base de 5-FU y
leucovorina con pacientes que no han recibido
tratamiento. Efficacy of adjuvant fluorouracil
and folinic acid in B2 colon cancer.
Internacional Multicentre Pooled Analysis of B2
Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999
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Quimioterapia adyuvante
Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de
Oncología clínica (reunión de 1997) Tres
regímenes para el tratamiento postoperatorio en
pacientes con cancer de colon en estadio III.
NCCTG (FU-5, levamisol) 1 año. NCCTG (FU-5,
bajas dosis de leucovorina) 6 meses. NSABP
(FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses.
Todos han prolongado la supervivencia en
comparacion con ausencia de quimioterapia.
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Quimioterápicos de primera línea
Irinotecán IFL, FOLFIRI, AIO
Oxaliplatino FOLFOX 4, FOLFOX 6
Quimioterápicos de segunda línea Condicionados
por el tto de primera línea
Oxaliplatino FOLFOX 4, FOLFOX 6
Irinotecán IFL, FOLFIRI, AIO
Siempre junto a FU-5 infusión (Aunque lo hayan
recibido en 1ª línea)

• Monoterapia si previamente FU-5 infusión
• FU-5 infusión si previamente FU-5 bolo

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TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (RECTO)
Estadío 0-I cirugía Estadío II-III Cirugía
terapia postoperatoria ( incluye la infusión
prolongada de 5-FU durante radiación pélvica de
45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de
quimioterapia de mantenimiento con infusión de
bolo 5-FU leucovorina). Terapia preoperatoria
( radioquimioterapia ) cirugía ( a las 6-8
semanas de la terapia preoperatoria) Estadío
IV QMT RDT con o sin rescate quirurgico.
En la conferencia sobre desarrollo de consenso de
1990 el Instituto Nacional de Ontología concluyó
que el tratamiento posoperatorio combinado es
recomendado para los pacientes con carcinoma
rectal en estadios II y III. NIH consensus
conference. Adjuvant therapy with colon and
rectal cancer. JAMA 264(11) 1444-50, 1990.
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Farmacogenómica
OBJETIVO predecir la terapia más efectiva para
un determinado pac Test farmacogenómicos ?
MICROARRAY
Tecnología que permite estudiar simultáneamente
la expresión de miles de genes en un solo experim.
Genómica funcional Obtener un mapa comprensible
de los polimorfismos distribuídos por todo el
organismo
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(No Transcript)
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