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Trabajo publicado en www.ilustrados.com La mayor
Comunidad de difusión del conocimiento
USOS ACTUALES DE LOS POLIMORFISMOS DEL DNA
AUTORAS
DRA. MARÍA TERESA AMOR ORUÑA
DRA. MARÍA TERESA LEMUS VALDÉS
DRA. ALICIA MARTÍNEZ DE SANTELICES
CUERVO tamor_at_infomed.sld.cu
2
RESUMEN
SE HIZO UNA REVISIÓN DE LOS HECHOS Y
DESCUBRIMIENTOS CIENTÍFICOS QUE DIERON LUGAR A
LAS ACTUALES TÉCNICAS DE ESTUDIO BASADAS EN LOS
POLIMORFISMOS DEL DNA . SE DESCRIBIERON LAS
DIFERENTES ETAPAS POR LAS QUE TRANSITARON ESTOS
DESCUBRIMIENTOS Y SUS APLICACIONES PRÁCTICAS. SE
DESCRIBIERON LAS CIENCIAS QUE ACTUALMENTE USAN
ESTAS TÉCNICAS, SUS APLICACIONES ESPECÍFICAS Y SE
PLANTEAN LAS PRINCIPALES PERSPECTIVAS QUE SE
PREVEEN EN ESTE CAMPO EN UN FUTURO.
3
OBJETIVOS
1-CONTRIBUIR AL CONOCIMIENTO DE LAS PRINCIPALES
ETAPAS POR LAS QUE HA TRANSCURRIDO EL ESTUDIO DE
LOS POLIMORFISMOS DEL DNA 2-EVIDENCIAR EL
CRECIENTE NÚMERO DE DISCIPLINAS QUE UTILIZAN
MÉTODOS INVESTIGATIVOS RELACIONADOS CON LOS
POLIMORFISMOS DEL DNA
4
VARIABILIDAD GENÉTICA
SON EN ÚLTIMA INSTANCIA LAS VARIACIONES DEL DNA
LAS QUE ORIGINAN VARIACIONES ENTRE UN INDIVIDUO Y
OTRO Y SON LAS VARIACIONES ENTRE INDIVIDUOS QUE
COMPARTEN UN MISMO AMBIENTE LAS QUE
ORIGINAN LAS DIFERENCIAS ENTRE LAS POBLACIONES
GENOMA
INDIVIDUO
POBLACIONES
5
POLIMORFISMO GENÉTICO
CONCEPTO CLÁSICO PRESENCIA DE VARIOS ALELOS EN
UN LOCUS DE LOS QUE AL MENOS DOS APARECEN CON UNA
FRECUENCIA MAYOR DEL 1

SU PRINCIPAL USO DURANTE AÑOS FUE COMO MARCADORES
GENÉTICOS
6
BREVE RESEÑA HISTÓRICA
1890 LANSDTEINER DESCUBRE EL SISTEMA DE GRUPOS
SANGUÍNEOS ABO
1918 LUDWIG Y HANKA HIRSZFELD PRIMER ESTUDIO
POBLACIONAL CON SISTEMA DE GRUPOS SANGUÍNEOS ABO
FÉLIX BERSTEIN CONCEPTOS DE CODOMINANCIA Y
ALELOS MÚLTIPLES
7
1938 PETER GORER DESCRIBE LOS ANTÍGENOS DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
1953 WATSON Y CRICK PROPONEN EL MODELO DE
ESTRUCTURA DEL DNA
1958 JEAN DAUSSET DESCUBRE LOS ANTÍGENOS HLA
(ANTÍGENOS DE LOS LEUCOCITOS HUMANOS).
8
UN HITO FUNDAMENTAL LO CONSTITUYÓ EL
DESCUBRIMIENTO EN 1961, POR NIRENBERG Y MATTHAEI
DEL CÓDIGO GENÉTICO CON SUS PRINCIPALES
CARACTERÍSTICAS DE UNIVERSALIDAD Y ESPECIFICIDAD
9
DÉCADA DE LOS 70
SE DESCUBRE LA PRIMERA ENZIMA DE RESTRICCIÓN Eco
RI
BOTSTEIN DESCRIBE LOS RFLP
ED SOUTHERN TÉCNICAS DE BLOTTING
FRED SANGER DESCRIBE LA TÉCNICA DE SECUENCIACIÓN
MANUAL DE BASES
10
DÉCADA DE LOS 80
1984 WELLER DESCUBRE EN UN INTRÓN DEL GEN
HUMANO DE LA MIOGLOBINA LA EXISTENCIA DE UNA
REGIÓN HIPERVARIABLE CONSTITUIDA POR CUATRO
REPETICIONES EN TÁNDEM DE UNA SECUENCIA DE 33
PARES DE BASES (DNA MINISATÉLITE).
1985 JEFFREYS ENCONTRÓ QUE DICHA REGIÓN
HIPERVARIABLE APARECÍA CON LIGERAS MODIFICACIONES
EN OTROS GENES Y DISEÑÓ SONDAS MULTILOCUS QUE
PERMITÍAN IDENTIFICAR SIMULTÁNEAMENTE MUCHAS DE
DICHAS REGIONES (DNA FINGERPRINT)
11
1985 CHARLES DERISI PROPONE LA SECUENCIACIÓN DEL
GENOMA HUMANO
1988 SE INICIA EL PROYECTO GENOMA HUMANO
12
ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO
13
ADN NUCLEAR
ADN DE COPIA SIMPLE
DE BAJO NÚMERO DE COPIAS (FAMILIAS MULTIGÉNICAS)
SATÉLITES
MINISATÉLITES
EN TÁNDEM
MICROSATÉLITES
SECUENCIAS REPETITIVAS
S.I.N.E.
DISPERSAS
L.I.N.E.
ADN MITOCONDRIAL
14
ADN SATÉLITE
GRANDES SERIES DE SECUENCIAS REPETITIVAS CORTAS
QUE SE AGRUPAN ALREDEDOR DE LOS CENTRÓMEROS DE
ALGUNOS CROMOSOMAS. VARÍAN EN LA COMPOSICIÓN G/C.
LAS UNIDADES DE REPETICIÓN TIENEN HASTA 300
NUCLEÓTIDOS. EXISTEN COMO PROMEDIO UNO O DOS POR
CROMOSOMA.
15
ADN MINISATÉLITE (VNTR)
TELOMÉRICOSECUENCIAS QUE SE REPITEN EN TÁNDEM
HASTA ALCANZAR 10-15KB. FUNCIÓN MANTENER LA
INTEGRIDAD CROMOSÓMICA
DNA MINISATÉLITE HIPERVARIABLE PUEDE UBICARSE EN
OTRAS REGIONES DE LOS CROMOSOMAS ADEMÁS DE LA
TELOMÉRICA. CONSTA DE SECUENCIAS DE 9-100 PB
16
ADN MICROSATÉLITE (STR)
SECUENCIAS REPETITIVAS DE 2-6 NUCLEÓTIDOS
DISPERSAS POR TODO EL GENOMA, AUNQUE SOBRE TODO
EN REGIONES NO CODIFICANTES
17
ADN MITOCONDRIAL
LONGITUD DE UNOS 16KB, CIRCULAR, CON POCAS
SECUENCIAS REPETITIVAS
SE ANALIZAN DOS REGIONES HIPERVARIABLES
18
EL ABORDAJE, USO Y UTILIDAD DEL ESTUDIO DE LOS
POLIMORFISMOS HA DEPENDIDO DEL DESARROLLO
CIENTÍFICO Y TECNOLÓGICO
AVANCES EN LA SECUENCIACIÓN DEL ADN.
DESARROLLO DE LA PCR Y DE PRIMERS.
DESCUBRIMIENTO Y USO DE MULTIPLES LOCI DE
MICROSATÉLITES HIPERVARIABLES.
DESARROLLO DE MODELOS MATEMÁTICOS Y TÉCNICAS
ESTADÍSTICAS POTENTES Y EFICIENTES.
AUMENTO DE LA CAPACIDAD DE LOS MEDIOS DE CÓMPUTO.
19
ETAPAS
1-CON EL DESCUBRIMIENTO DE LAS ENZIMAS DE
RESTRICCIÓN SE INICIÓ EL ESTUDIO DEL POLIMORFISMO
DE LONGITUD DE LOS FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN
2-REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA
SURGE TRAS EL DESARROLLO DE LA CLONACIÓN IN
VITRO. PERMITE DIAGNÓSTICOS EN POCO TIEMPO Y
PARTIENDO DE ESCASAS MUESTRAS
3-POLIMORFISMO CONFORMACIONAL DE CADENA SIMPLE
(SSCP)
4-ESTUDIO DE LAS REPETICIONES EN TÁNDEM DE NÚMERO
VARIABLE (VNTR)
20
5-POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO SIMPLE
COMPARANDO EL GENOMA DE DOS INDIVIDUOS,
ENCONTRAREMOS AL MENOS UNA DIFERENCIA EN UN
NUCLEÓTIDO CADA 1000-1500 PARES DE BASES AUNQUE
NO EXISTAN VARIACIONES EN LA PROTEÍNA CODIFICADA
SE HAN CALCULADO ENTRE 3 Y 10 MILLONES DE SNP
MAYOR FRECUENCIACROMOSOMA 22 1,19KB/SNP
MENOR FRECUENCIA CROMOSOMA Y 5,19 KB/SNP
DOS DE CADA TRES SON PRODUCTO DE CAMBIOS C/T
21
EL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO
SIMPLE LLEVÓ A LA CONCEPCIÓN DE LOS DNA-
MICROARRAYS
PROYECTO CONCEBIDO EN 1995 POR EL DR. MARK SCHENA
PERMITE COMPARAR SIMULTÁNEAMENTE GRANDES
SECUENCIAS GENÓMICAS
DOS APLICACIONES PRINCIPALES IDENTIFICACIÓN DE
SECUENCIA O MUTACIONES EN LA SECUENCIA Y
DETERMINAR EL GRADO DE EXPRESIÓN GÉNICA
22
DOS TIPOS PRINCIPALES
1-EL c-DNA PROBE DE 500 A 5000 BASES OBTENIDO
POR RT-PCR ES EXPUESTO AL MATERIAL QUE QUEREMOS
ANALIZAR, QUE PUEDE CONSISTIR EN MUESTRAS
SEPARADAS O MEZCLADAS.(UNIV. DE STANFORD)
2-MÉTODO DE DNA-CHIPS PARTE DE UNA SERIE DE 20 A
80 OLIGONUCLEÓTIDOS DE 10-25 pb SINTETIZADOS
ARTIFICIALMENTE, SE EXPONE A LA MUESTRA DE DNA Y
SE DEJA HIBRIDIZAR. POSTERIORMENTE SE DETERMINA
LA IDENTIDAD Y/O ABUNDANCIA DE SECUENCIAS
COMPLEMENTARIAS. GRAN VALOR PARA DETECTAR
MUTACIONES PUNTUALES.
23
USOS ACTUALES DE LOS POLIMORFISMOS DEL DNA EN EL
HOMBRE
ANTROPOLOGÍA GENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
GENÉTICA DEL CÁNCER
ENFERMEDADES COMUNES
DIAGNÓSTICO PRENATAL, PRECOZ Y PRESINTOMÁTICO DE
ENFERMEDADES GENÉTICAS
GENÉTICA FORENSE
24
ANTROPOLOGÍA
EL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS SIRVE
PARA ANALIZAR LA ESTRUCTURA GENÉTICA DE LAS
POBLACIONES HUMANAS Y, TENIENDO EN CUENTA LA
ACTUACIÓN DE DIFERENTES FACTORES, INTENTAR
ESTABLECER SU HISTORIA EVOLUTIVA.
ALGUNAR REGIONES DEL GENOMA MUESTRAN GRAN
POLIMORFISMO. EL MAYOR DE TODOS CORRESPONDE AL
LOCUS DEL H.L.A. EL MENOR CORRESPONDE AL ADN
MITOCONDRIAL Y AL DEL CROMOSOMA Y, QUE, POR
TANTO, SON LOS DE MAYOR INYERÉS ANTROPOLÓGICO
25
LA DIVERSIDAD GENÉTICA DEPENDE DE LA TASA DE
MUTACIONES, EL TAMAÑO Y LA HISTORIA DEMOGRÁFICA
DE LA POBLACIÓN EN QUE SURGIÓ, EL TIEMPO
TRANSCURRIDO Y DE FACTORES BIOLÓGICOS COMO LA
SELECCIÓN
SÓLO UNA PEQUEÑA FRACCIÓN DE LOS CAMBIOS QUE EL
GENOMA PUEDE HABER EXPERIMENTADO PERMANECEN EN LA
ACTUALIDAD Y SON FUNDAMENTALMENTE LOS QUE
FAVORECEN LA ADAPTACIÓN. DE AHÍ QUE SE MANIFIESTE
QUE LOS FENOTIPOS ACTUALES Y SU DISTRIBUCIÓN,
INCLUYENDO LAS ENFERMEDADES, SON EL LEGADO DE
NUESTRO PASADO GENÉTICO
26
UNA INTERESANTE EXPERIENCIA FUE PUBLICADA EN EL
VOL.408 DE NATURE POR UN GENETISTA BRASILEÑO, EL
DR. SERGIO PENA, QUE TRATA SOBRE LA HISTORIA DE
LA COLONIZACIÓN DE SU PAÍS A TRAVÉS DE LOS
POLIMORFISMOS DEL ADN MITOCONDRIAL Y DEL
CROMOSOMA Y
27
FARMACOGENÉTICA
A TRAVÉS DEL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS DEL ADN
PUEDEN SER IDENTIFICADAS LAS VARIACIONES
INDIVIDUALES EN LA RESPUESTA A UN MEDICAMENTO ASÍ
COMO SUS POSIBLES EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS
CON LOS GENES QUE CODIFICAN LAS ENZIMAS QUE LO
METABOLIZAN O CON UN DEFECTO DE LAS PROTEÍNAS
ESTRUCTURALES QUE PUEDAN RESULTAR EN UNA
SUSCEPTIBILIDAD AUMENTADA
28
OBJETIVOS DE LA FARMACOGENÉTICA
1-MEDICAMENTOS MÁS PODEROSOS, DISEÑADOS PARA
ENFERMEDADES ESPECÍFICAS, MAXIMIZANDO LOS EFECTOS
TERAPÉUTICOS Y MINIMIZANDO DAÑOS
2-SUSTITUIR LOS MÉTODOS TRADICIONALES DE CÁLCULO
DE DOSIS DE MEDICAMENTOS DE ACUERDO A EDAD, PESO
ETC. POR AQUELLOS BASADOS EN LA CAPACIDAD DEL
INDIVIDUO PARA METABOLIZARLOS, INCLUYENDO EL
TIEMPO QUE PERMANECEN EN LA CIRCULACIÓN
3-MEJORAR LA CALIDAD DE LAS VACUNAS HACER
POSIBLE QUE LAS VACUNAS QUE CONTIENEN ADN O ARN
SEAN CAPACES DE ACTIVAR EL SISTEMA INMUNE SIN
CAUSAR REACCIONES
29
EJEMPLOS
1- LA VARIANTE POLIMÓRFICA -759C/T DEL GEN
5HT2C SE RELACIONA CON OBESIDAD ANTE TTO. CON
CLORPROMAZINA
2-LAS REACCIONES TÓXICAS DE ALGUNOS INDIVIDUOS
ANTE LA AZATIOPRINA PARECEN ESTAR RELACIONADAS
CON POLIMORFISMOS DE LA TIOPURINA-METILTRANSFERASA
(TPMT).
3-EL DIFERENTE GRADO DE RESPUESTA ANTE EL
CITOSTÁTICO IRESSA USADO EN CÁNCER DE PULMÓN
ESTÁ RELACIONADO CON VARIACIONES POLIMÓRFICAS A
NIVEL DEL DOMINIO KINASA DEL RECEPTOR DEL FACTOR
DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR).
30
(No Transcript)
31
GENÉTICA Y CÁNCER
EL CÁNCER PUEDE SURGIR COMO CONSECUENCIA DEL
ACÚMULO DE ALTERACIONES GENÉTICAS QUE INTERFIEREN
EN EL CONTROL NORMAL DEL CRECIMIENTO Y
DIFERENCIACIÓN CELULAR. ESTAS ALTERACIONES PUEDEN
AGRUPARSE EN ACTIVACIÓN DE PROTOONCOGENES E
INACTIVACIÓN DE GENES SUPRESORES DE TUMORES.
32
EL GEN QUE CODIFICA LA PROTEÍNA P53 LOCALIZADO
EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 17 ES EL MÁS
FRECUENTEMENTE MUTADO EN TODOS LOS CÁNCERES. ES
DE LOS DENOMINADOS SUPRESORES DEL CRECIMIENTO
TUMORAL, AUNQUE TAMBIÉN PUEDE ACTUAR COMO ONCOGEN
YA QUE SE SABE QUE LA PROTEÍNA MUTANTE ANÓMALA
PUEDE ADQUIRIR CAPACIDAD DE TRANSFORMACIÓN
CELULAR. OTRA FUNCIÓN IMPORTANTE ES LA DE
INTERVENIR EN LA REPARACIÓN DEL DNA POR LO QUE SE
DENOMINA "GUARDIÁN DEL GENOMA" .
33
EL GEN P53 CODIFICA UNA FOSFOPROTEÍNA NUCLEAR DE
393 AMINOÁCIDOS DE VIDA MEDIA INFERIOR A 30
MINUTOS. CUANDO SE PRODUCE UN DAÑO EN EL DNA POR
SUBSTANCIAS CARCINOGÉNICAS, RADIACIONES Y OTROS
SE ESTIMULA LA PRODUCCIÓN DE P53 QUE LOGRA LA
DETENCIÓN DE LA CÉLULA EN FASE G1, INDUCE LA
RESTAURACIÓN Y ESTIMULA LA APOPTOSIS SI NO PUEDE
REPARARSE EL DNA. LAS MUTACIONES EN EL EN EL
CÁNCER DE MAMA VARÍAN ENTRE EL 17 Y EL 40, Y
LA MAYORÍA SE PRODUCEN EN LOS EXONES 5 A 8.
34
LOS CITOCROMO P-450 SON UN CONJUNTO DE
MONOOXIGENASAS QUE PARTICIPAN EN EL METABOLISMO
DE DIVERSOS CARCINÓGENOS. LOS GENES QUE LAS
CODIFICAN (CYP) POSEEN POLIMORFISMOS QUE
DETERMINAN DIFERENCIAS EN LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
O EN LA REGULACIÓN GÉNICA. LOS POLIMORFISMOS DE
CYP SE HAN UTILIZADO COMO MARCADORES DE
SUSCEPTIBILIDAD A DIVERSAS NEOPLASIASEL ALELO
CYP19 CON 11 REPETICIONES TTTA PARECE ESTAR
RELACIONADO CON EL CÁNCER DE MAMA
35
DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES COMUNES Y SUS
FACTORES DE RIESGO
ALCOHOLISMO ALDH2, INTRON 7 DE LA TRIPTÓFANO
HIDROXILASA (TPH1)
TABAQUISMO CYP17A1
OBESIDAD EN REGIÓN PROMOTORA DEL TNFa (G-308A)
ATEROSCLEROSIS GLUTATION S-TRANSFERASA.
SNPs EN EL GEN DE LA INTERLEUKINA-10 SE
RELACIONAN CON EL MAYOR Y MÁS RÁPIDO DAÑO
PULMONAR EN LOS BOMBEROS
36
ESTATURA
DENSIDAD ÓSEA
HERENCIA MULTIFACTORIAL CON 60-80 DE
HEREDABILIDAD
MUTACIONES EN GEN DEL RECEPTOR 5 DE LDL (11q12)
FUNCIÓN NULA
GANANCIA DE FUNCIÓN
OSTEOPOROSIS Y AMAUROSIS
INCREMENTO MARCADO DE DENSIDAD ÓSEA
ESTUDIOS CON 13 SNP A 200 pb ENCONTRARON 4
HAPLOTIPOS QUE SE ASOCIAN SIGNIFICATIVAMENTE CON
UNA MAYOR ESTATURA Y DENSIDAD ÓSEA PERO SÓLO EN
VARONES ADOLESCENTES
37
DIAGNÓSTICO PRENATAL, DE PORTADORES Y
PRESINTOMÁTICO
38
GEN CONOCIDO
PRESENCIA DE MUTACIONES
MUTACIONES DINÁMICAS
ANOMALÍAS MAYORES
MUTACIONES PUNTUALES
NIVEL DE EXPANSIÓN
DELECIONES, DUPLICACIONES
NORMAL PREMUTACIÓN MUTACIÓN
PCR
SSCP
Ef DESNATUR.
CCM
PCR, SOUTHERN
SOUTHERN, PCR
SECUENCIACIÓN
TAMAÑO DE LA EXPANSIÓN
PRESENCIA O NO DE LA MUTACIÓN
HAY O NO CAMBIO DE BASES
DIAGNÓSTICO DE CERTEZA
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GEN NO IDENTIFICADO
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA
MARCADORES FLANQUEANTES
IDENTIFICACIÓN DE ALELOS DE RIESGO
DIAGNÓSTICO PROBABILÍSTICO (INDIRECTO)
40
GENÉTICA FORENSE
A. IDENTIFICACIÓN DE PERSONAS DESAPARECIDAS A
PARTIR DEL CADÁVER
B. INVESTIGACIÓN DE LA PATERNIDAD, TANTO LA
RECLAMACIÓN COMO LA IMPUGNACIÓN
C. CRIMINOLOGÍA ANÁLISIS DE RESTOS ORGÁNICOS
COMO PELOS, SEMEN, SALIVA, SANGRE, ETC. QUE HAN
QUEDADO EN LA ESCENA DE UN CRIMEN O DE UN DELITO
SEXUAL
41
    LA PCR ES UNA TÉCNICA MUY USADA EN
CRIMINALÍSTICA PORQUE SE PUEDE REALIZAR A PARTIR
DE CANTIDADES MUY PEQUEÑAS DE ADN DE LA MUESTRA
(RESTOS DE SANGRE, SEMEN, ETC.) O POR LA PROPIA
DEGRADACIÓN DEL ADN (RESTOS CADAVÉRICOS). SE HAN
UTILIZADO POLIMORFISMOS DEL LOCUS HLA O DE
MINISATÉLITES, SIN EMBARGO EL MÉTODO PCR SE
APLICA ESPECIALMENTE UTILIZANDO MICROSATÉLITES
(STRS). UTILIZANDO SIMULTÁNEAMENTE CUATRO
MICROSATÉLITES DE CUATRO BASES SE CONSIGUE UN
PODER DE DISCRIMINACIÓN SUPERIOR AL 99,9 .
42
EJEMPLOS
1-RECUPERACIÓN POR SUS FAMILIAS BIOLÓGICAS DE
NIÑOS SECUESTRADOS DURANTE LA DICTADURA EN
ARGENTINA
2-LA IDENTIFICACIÓN EN 1994 DE LOS RESTOS ÓSEOS
DE LA FAMILIA DEL ÚLTIMO ZAR DE RUSIA (NICOLÁS
II, SU MUJER ALEXANDRA Y TRES HIJOS) ENCONTRADOS
EN UNA CUEVA A 35 KM DE EKATERINBURGO.SE MANEJÓ
COMO MUESTRA COMPARATIVA LA DEL ADNmt DEL ACTUAL
DUQUE DE EDIMBURGO, ESPOSO DE LA REINA ISABEL DE
INGLATERRA Y BISNIETO DE LA MADRE DE LA ZARINA
43
DESARROLLO EN PERSPECTIVAS
CHIPS PARA DETECTAR LAS MÁS FRECUENTES
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS EN ETAPA PRENATAL
TODO EL GENOMA EN UN CHIP
CHIPS DE PROTEÍNAS
44
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