Disulfiram DSF

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Disulfiram(DSF)

• Carolina León S.
• Catherine Riveros C.

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Introducción

• Disulfiram o disulfuro tetraetiltiuramo.
  Pertenece a la familia de los Ditiocarbamatos.
• Sinónimos y palabras claves relacionadas
• Antabus, Síndrome acetaldehído, reacción
  disulfiram-etanol (DER).
• Disulfiram es un inhibidor de la enzima
  acetaldehído dihidrogenasa, causando la
  acumulación de acetaldehído.
• Acetaldehído es un metabolito del etanol.

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• Los usos más importantes del DSF son
• - tratamiento del alcoholismo crónico
• - como fungicida
• - acelerador del caucho
• - vulcanización del caucho
• - desinfectante de semillas.

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Características Farmacocinéticas de DSF
Biodisponibilidad 80 tras dosis v.o.
Muy liposoluble
La eliminación de DSF y sus metabolitos es un
proceso muy lento
80-95 metabolizado a metabólicos tóxicos y no
tóxicos.
5 - 20 no es metabolizado y es excretado por las
heces
Aprox. 20 de DSF permanece en el cuerpo por 1-2
semanas post-ingestión

• La mayoría de sus metabolitos se eliminan por los
  tractos gastrointestinal (GI), genitourinario
  (GU) y respiratorio.

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Mecanismo de Toxicidad

• sustancias tóxicas
• (Disulfiram, medicamento, toxina)

Bloquea el 2º paso oxidativo del etanol (el
que permite su eliminación)
acumulación de acetaldehído
EFECTOTÓXICO
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la vida media del acetaldehído en nuestro
organismo
muy limitada

• Disulfiram reduce la tasa de la oxidación de
  acetaldehído

• aumento del 5 a 10 veces de la concentración del
  tóxico

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El Disulfiram
relativamente no tóxico a dosis terapéuticas
Incidencia de efectos tóxicos uso de DSF
baja
Los metabolitos del Disulfiram
causan los efectos clínicamente importantes en el
cuerpo.

• Potencialmente fatales

Si estos ocurren
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• Disulfide de Carbón 

• principal metabolito del DSF
• contribuye a los efectos tóxicos 

• aumento de acetaldehído

La administración de etanol
DSF sin interactuar con etanol
produce efectos indeseables

• Entre ellos mareo, sabor metálico,
  impotencia, alteraciones EEG y reacciones
  cutáneas

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• Entre los efectos tóxicos que DSF puede producir
  están descritos
• hepatitis, en algunos casos mortal (130.000
  pacientes al año)
• estado confusional y encefalopatía
• alteraciones del comportamiento
• disfunción de los ganglios basales
• neuritis óptica y neuropatía periférica
• ( Efectos tóxicos dosis dependientes, con
  excepción de la hepatitis.)

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• Reacciones adversas con el uso de Disulfiram se
  asocia con una tasa intermedia de aproximadamente
  
• 1 por 200 - 2000 cada año.
• Las reacciones adversas son principalmente
  hepáticas, neurológicas, dermatológicas, y
  psiquiátricas.
• La sobredosis aguda de disulfiram es rara.
• En adultos, las manifestaciones clínicas con
  dosis menores de 3g (sobredosis agudas) son
  raras.
• La ingestión de 10-30 g puede ser mortal.

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• La toxicidad en niños se informa con ingestión de
  2,5 g de DSF.
• Los síntomas de sobredosis en niños son en su
  mayor parte neurológicos.
• No es considerado carcinogénico en humanos, ni en
  ratas de experimentación.

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• Metabolitos del Disulfiram

• Disulfiram

Dietilditiocarbamato (DDC)
Disulfide (CS2 de carbón) CARBON DISULFIDE
disulfide de Carbón
José Eric Díaz-Alcalá, Toxicity, Disulfiram
Consulting Staff, Division of Emergency
Medicine-Medical Toxicology, January 19, 2005
http//www.emedicine.com/emerg/topic151.htmsectio
nfollow-up
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Dietilditiocarbamato (DDC)

• Metabolito activo de DSF.
• Afecta a la glutation reductasa de eritrocitos y
  citocromo P450 en el hepatocito.
• Quela al cobre dañando la actividad de
  ß-hydroxylase de dopamina.
• Causa el agotamiento presináptico de
  norepinefrina y acumulación de dopamina,
  responsable de la hipotensión y la conducta
  alterada.
• Quela al níquel, interviene los grupos
  sulfidrilos en enzimas de citocromo P450, e
  inhibe ADH y las enzimas de ALDH.
• Daña la habilidad de eliminar los radicales
  libres (inhibición de la superóxido dismutasa).
• Metahemoglobinizante indirectamente.

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Disulfide de Carbón

• Pesticida y solvente industrial.
• Principal metabolito activo del DSF.
• Causa toxicidad en el sistema nervioso central y
  periférica.
• Inhibe la monoamino oxidasa (MAO), causando
  ataques. Lleva a una disminución de piridoxina
  activa (vitamina B-6).

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• Puede agotar los niveles de GABA en el cerebro
  por acumulación de aminas.
• Efectos neurotóxicos
• Hepatotóxicos
• Inhibe citocromo P450
• Cardiotóxico
• Responsable de la reacción disulfiram-etanol
  (DER).

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TOXICIDAD CRÓNICA de DSF

• dolor de cabeza
• somnolencia
• - neuropatía
• - dermatitis

• A dosis terapéuticas pueden dar
• lugar a

- psicosis - neuritis óptica - encefalopatía

• También está implicado en producir

• Hepatotoxicidad y toxicidad hematológica,
  neuromuscular, y gastrointestinal

• ocurren desde 10 días a 12 meses tras el inicio
  de la terapia.

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• Existen casos de Necrosis hepática fatal, que
  surgió seis semanas después de la terapia con
  disulfiram (250 mg/d).
• Los efectos aparecen en intervalos variables en
  el tiempo que se extienden a partir de semanas a
  los años del tratamiento.
• La duración usual de la acción 24 horas.

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TOXICIDAD AGUDA de DSF

• Ocurre rara vez en ausencia del etanol.

- Tras la ingestión aguda de 2,5 a 3 g en niños.
- Letargia - Ataxia - Coma
Vómitos Letargo Taquipnea Taquicardia EEG
anormales cetosis
- Pueden preceder por
- El inicio puede ser retrasado.
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• - Ingestión Involuntaria
• - Exposición dérmica
• - Aspiración de medicamentos
• determinados o artículos de tocador que
  contienen etanol

• puede precipitar también una reacción Antabus

https//intranet.lsuhsc.edu/micromedex/mdxcgi/disp
lay.exe?CTLD\mdx\mdxcgi\MEGAT.SYSSET1C5EC41DDD
878B50SYS4T483D581
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Clasificación de la toxicidad por Disulfiram

• 1ª, es la reacción clásica de disulfiram con
  etanol (DER), conocido como el síndrome
  acetaldehído.
• 2º, el disulfiram tiene sus propias reacciones
  asociadas agudas y crónicas adversas de la droga.
• 3º, las reacciones de tipo disulfiram, que se
  asocian con muchas otras sustancias que tienen un
  mecanismo de etanol, como de la toxicidad con
  disulfiram.

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Efecto Antabús (DER)

• Su mecanismo de acción consiste inhibir la
  enzima ADH, evitando la formación de
  acetaldehído, esto es, bloqueando el primer paso
  oxidativo del etanol.

• Tras la ingesta de etanol, las concentraciones de
  acetaldehído en sangre suelen ser moderadamente
  elevadas

2do paso oxidativo
1er paso oxidativo
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• La ingesta de alcohol (3-12 horas después de
  tomar Disulfiram)
• 5-15 minutos enrojecimiento facial,
• congestión de la conjuntiva
• dolor de cabeza pulsátil
• taquicardia
• hiperpnea
• sudación.
• 30-60 minutos náuseas y vómitos
• hipotensión
• vértigo
• desmayo.

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• La ingesta de bebidas alcohólicas

grupos químicos como - tiuramos (Ej.-
DSF) - amidas
- hidrocarburos
halogenados - oximas
- diversos medicamentos
- setas
- substancias utilizadas en

el medio laboral
o
pueden producir la acumulación de acetaldehído

• por inhibición de la aldehído deshidrogenasa

síndrome aldehído, síndrome antabús o
síndrome disulfiram
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Tabla 1 Medicamentos que pueden producir un
efecto antabús
25
Tabla 2 Principales substancias químicas
industriales que pueden ocasionar efecto antabús
Efecto antabús debido a la inhalación e
substancias de origen industrial, UNIDAD DE
TOXICOLOGÍA. HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL.
FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD DE BARCELONA
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• Reacciones graves
• distress respiratorio
• dolor torácico
• isquemia miocárdica
• Hipotensión
• Shock
• arritmias auriculares y ventriculares
• muerte por colapso cardiovascular.

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Tratamiento

• La presencia de vómitos, hace innecesario el
  vaciado de estómago.
• El administrar agentes químicos que actúen sobre
  el equilibrio "Redox" (Oxidación-Reducción) en el
  sentido de favorecer las oxidaciones, ayudará al
  organismo a liberarse del acetaldehído.

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• De lo anterior, se entiende la utilidad, al menos
  teórica, de la Vitamina C.
• La vitamina C a dosis altas por vía endovenosa
  tiene un efecto favorable

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• Recientes trabajos parecen indicar que el
  4-metilpirazol es un eficaz antídoto en esta
  intoxicación, aunque no está comercializado en
  nuestro país.
• El pronóstico es leve y el cuadro clínico se
  resuelve en menos de 24 horas.
• - Usar la dosis de 0.1 - 0.03 mg/kg en niños.
• - Se puede repetir la misma dosis cada 15-30
  minutos hasta conseguir el efecto deseado.
• - El pronóstico es leve, desapareciendo la
  sintomatología.

http//tratado.uninet.edu/c101102.html
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• Tratamiento de la reacción "Antabuse"
• - Oxígeno
• - posición de Trendelenburg
• - fluidos intravenosos.
• Tratamiento médico Infusión intravenosa de
  solución glucosada. Control y reposición de
  líquidos y electrólitos.

http//casafe.org/manual/emergenc.html
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Casos Clínicos
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Caso clínico 1 Neuropatía por DSF

• Se cree que el fármaco causa una axonopatía por
  alteración en el citoesqueleto neuronal, lo que
  afecta el transporte axonal y determina en
  consecuencia una neuropatía dependiente de la
  longitud de la fibra.
• La dosis y el tiempo de exposición a DSF, son los
  factores que mejor se relacionan con la gravedad
  de los síntomas y con el pronóstico de los
  pacientes afectados.

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• Respecto a la caracterización electrofisiológica
  de la neuropatía, los estudios muestran un patrón
  neuropático de tipo axonal, longitud dependiente,
  de severidad variable, que da cuenta de las
  manifestaciones en extremidades inferiores (EEII)
  casi con exclusividad.
• Realizar una evaluación neurológica previa y
  durante el curso de un tratamiento con este
  fármaco, para detectar tempranamente sus efectos
  adversos y evitar sus potenciales consecuencias a
  largo plazo.
• No es posible establecer en qué medida la
  magnitud del cuadro de alcoholismo previo,
  correlaciona con la severidad de la neuropatía
  por DSF.

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• Cabe suponer que la neuropatía por DSF en Chile
  es más frecuente de lo que ha sido comunicada, y
  es posible que esto se deba, a la dificultad que
  representa al diagnóstico diferencial del cuadro
  neuropático, con la neuropatía alcohólica y
  nutricional de estos pacientes.
• La incidencia de alcoholismo es mayor para ambos
  sexos en los sectores de la población más pobres
  y que por lo mismo tienen acceso a la salud
  pública casi exclusivamente.

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CASO CLÍNICO Neuropatía por Disulfiram
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• Los 3 casos presentan las características de la
  neuropatía producida por DSF. Los datos más
  trascendentes para establecer esta distinción
  son
• - la ausencia de manifestaciones previas al uso
  del fármaco
• - la rapidez con la que se establecen los
  síntomas, con progresión más rápida en el caso
  del DSF
• - la ausencia de otras manifestaciones
  sistémicas de la toxicidad por alcohol.

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• Los síntomas en los pacientes aquí descritos se
  presentaron entre 1 a 3 meses del comienzo del
  tratamiento en la mayoría de los casos.
• En el caso 3, el paciente continuó su terapia por
  5 meses luego de las primeras manifestaciones
  clínicas de su neuropatía. Esto podría guardar
  relación con la severidad del cuadro y la
  lentitud de la recuperación en este paciente.
• Los casos 1 y 2 fueron de curso más benigno y
  mejor recuperación, lo que podría corresponder
  con la suspensión inmediata de la terapia al
  aparecer los síntomas.

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CONCLUSIÓN

• 1.     Existe la necesidad de plantear la
  neuropatía por DSF como diagnóstico diferencial,
  que debe investigarse dirigidamente en pacientes
  alcohólicos crónicos con signos de
  polineuropatía, lo que se vincula directamente
  con la supervisión neurológica estricta de estos
  pacientes durante la terapia.
• 2.      La evidencia es a favor del uso de DSF en
  dosis iguales o menores a 250 mg orales diarios,
  lo que disminuiría el riesgo de neuropatía sin
  perjuicio del efecto terapéutico del fármaco.

Disulfiram neuropathy. Report of three cases
Rev. méd. Chile v.130 n.9 Santiago sep. 2002
1037-1042 Jorge A Bevilacqua, Mario Díaz S,
Violeta Díaz T, Carlos Silva R, Manuel Fruns Q.
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Caso Clínico 2

• Una niña de 5 años fue vista en el hospital por
  una infección del tracto respiratorio alto que
  presentaba hace 7 días y vómitos hace 2 días. El
  día de admisión en el hospital ella se encontraba
  desorientada, con una deshidratación importante y
  sus extremidades estaban frías y sudorosas. Se
  realizo un test de glucosa el cual revelo un bajo
  nivel de glicemia, dos dosis de dextrosa al 25 y
  0.1mg/Kg de naloxona fueron administrados.

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• Los resultados de las pruebas de laboratorio
  realizadas al ingreso fueron los siguientes
• (post administración de dextrosa y naloxona)

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• La paciente presentó convulsiones tónico-clónicas
  generalizadas lo cual se solucionó con la
  administración de Lorazepam (0.1mg/Kg) y
  difenilhidantoína ( 15mg/Kg)
• Se administró posteriormente carbón activado con
  sorbitol por la sospecha de ingestión de alguna
  sustancia tóxica....
• La historia entregada por el padre de la niña
  reveló que el concurrentemente tomaba disulfiram
  por un problema de alcoholismo, además contó que
  en el envase faltaban cerca de 19 comp.. (250mg
  c/u). Al revisar posteriormente el envase se
  observó que tenía marcas de dientes y una parte
  de un diente el cual era de la paciente (lateral
  de un incisivo).

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• Se realizo una tomografía computarizada 5 días
  post ingesta DSF la cual revelo áreas de baja
  atenuación en el ganglio basal bilateralmente,
  involucrando el globus pallidus y el núcleo
  caudado, con consistentes signos de infarto.
• Dos años después, la paciente continua con
  actividad distónica. Ella puede pronunciar cerca
  de 3 o 4 palabras, realizar cosas simples y
  responder algunas preguntas, además presenta una
  rigidez generalizada.

Basal Ganglia Infarction in a child with a
Disulfiram Poisoning. Prashant Mahajam. Mary W.
Lieh-Lai, Ashok Sarnaik and Sam R. Kottamasu.
Pediatrics 1997 99605-DOI 10.1542/pds.99.4.605