P1

1
CO-INFECCIÓN VHC-VIH

• Alexia Carmona
• Hospital del Mar
• Barcelona

Atención Farmacéutica a Pacientes con Hepatitis C
Crónica Madrid, 20 abril 2004
2
CO-INFECCIÓN VHC-VIH

• Importancia de la co-infección VHC-VIH
• Características diferenciales de la infección por
  VHC en pacientes VIH
• Impacto del VIH en VHC
• Impacto del VHC en VIH
• Tratamiento de VHC en coinfectados
• Justificación
• Estudios
• Interacciones con TAR
• Recomendaciones de tratamiento

3
Importancia del VHC en pacientes VIH

• Descenso de la morbi-mortalidad por SIDA
• ( gt supervivencia )
• La progresión de VHC es rápida en co-infectados
• (lt 20 años)
• Elevada prevalencia de co-infección VIH-VHC

Hepatopatía por VHC principal causa de
morbi-mortalidad.
4
Mortalidad en pacientes VIH en Francia (GERMIVIC
Study Group)
Cacoub et al. Clin Infect Dis 2001321207.
5
Mortalidad causada por EHT en pacientes VIH
Era pre-TARGA Era TARGA
Año
Año
Brescia (Italia) (2) 13
1987 35 1996 Madrid
(España) (1,3) 5 1991-1995
45 2000 Boston (EEUU) (4)
11 1991 50
1998-1999 Francia (5) 2
1995 8 1997
1 Soriano V. Eur J Epidemol 1999 151-4. 2
Puoti M. J Acq Imm Defic Syndr 2000
24211-217 3 Martín Carbonero M AIDS Res Hum
Retroviruses 2001 17 1467-1471. 4 Bica I. Clin
Infect Dis 2001 32 492-497. 5 Cacoub P. Clin
Infect Dis 2001 32 1207-1214.
6
Prevalencia del VIH y VHC
Mundo España

• VHC 170- 200 millones 800.000
  (prevalencia 1-2,7)
• VIH 46 millones 150.000

• Co-infección con VHC 30 de VIH
• 75 - 90 de VIH si ADVP

7
Prevalencia coinfección VIH - VHC
Determinación de VHC en 1955 pacientes VIH del
Hospital Johns Hopkins.
Sulkowski MS. Ann Intern Med 2003 138 197-207
8
Prevalencia de VHC en pacientes VIH (1685/4957
pacientes 33.9)
Regions south central north east
Rockstroh J et al., EACS 2003 F12/4
9
Características diferenciales de la infección por
VHC en pacientes VIH (I)

• Curación espontánea tras infección aguda 20 en
  VIH-
• lt10 en VIH
• Transmisión perinatal VHC 6 en VIH-
• 14 en VIH
• Carga viral VHC mayor en VIH y mayor si CD4
  bajos
• Hemofílicos VIH CV (VHC) 10 veces mayor que
  VIH-
• Segto 10 años CV x 3 en VIH-
• CV x 58 n VIH
• Genotipo VHC en monoinfección - G1 75
• en co-infección - G1 65,5 y G3 22,2

10
Características diferenciales de la infección por
VHC en pacientes VIH (II)

• Curso acelerado de enf hepática
• Mayor grado de fibrosis, inflamación y necrosis.
• Metanálisis RR cirrosis 2,92 si VIH
• Multicéntrico español
• Cirrosis tras 10 años infección 3 en VIH-
• 15 en VIH
• Años de prog a cirrosis 34 a en VIH-
• 26 a en VIH
• Hemofílicos G Bret
• Riesgo de descompensación hepática x 21 en VIH
• Mortalidad x 17 en VIH
• Hepatocarcinoma x 5,6 en VIH

11
VHC viremia y genotipos en pacientes
coinfectados VIH. 2000-2001
No. 917 (male 69, IDUs 89)
Pérez-Olmeda et al. AIDS 200216493.
12
Impacto del VIH en VHC

• Mayor VHC RNA
• Mayor probabilidad de transmisión
• Mayor probabilidad de infección crónica por VHC
• Curso acelerado de la enfermedad hepática
  cirrosis y carcinoma hepatoelular
• Mayor incidencia de hepatotoxicidad debida al tto
  antirretroviral
• Menor eficacia del tto con PEG-IFN RBV

13
Impacto del VHC en VIH
Estudio Nº pac (VHC)
Resultado
Greub et al. (C. Suiza) 3111 (1157) HR
1,7 muerte/evento SIDA Menor incremento
CD4 De Luca et al. (Italia) 1320 (600)
HR 1,55 muerte/evento SIDA Menor
incremento CD4 Soriano et al. (España) 902
(518) Menor incremento CD4 Menor
descenso de HIV RNA Sulkowski et al. (USA)
1955 (873) NO diferencia en muerte/Ev.
SIDA NO diferencia en incremento
CD4 Rancinan et al. 995 (576)
NO diferencia en supervivencia Tedaldi et
al. 823 (267) NO diferencia en muerte/Ev.
SIDA
14
Razones para tratar HCV en pacientes VIH

• Mayor supervivencia de pacientes VIH
• Progresión acelerada a cirrosis
• Elevada mortalidad debida a EHT (enfermedad
  hepática terminal)
• Mayor riesgo de hepatotoxicidad secundario al
  tratamiento antirretroviral (que podría limitar
  este tto)

15
CON QUÉ TRATAMOS? Resultados en monoinfección
VHC
RVS
63
Peg-IFN- ? ribavirin (48 weeks)
16
Tratamiento del VHC en coinfección con VIH
estudios realizados
17
PEG-IFN ?-2b/RBV en Coinfección VIH/VHC Estudio
español no randomizado
PegIntron 150 µg/week plus RBV 800 mg/d
PegIntron 100 µg/week plus RBV 800 mg/d
n24
Follow-up
G3
PegIntron 150 µg/week plus RBV 800 mg/d
PegIntron 100 µg/week plus RBV 800 mg/d
Follow-up
G1/4
n44
0
24
12
72
48
Study Weeks
Perez-Olmeda et al. AIDS 2003
18

• Prospectivo. 68 pacientes.
• CD4 basales gt 300 cél/mL HIV ARN lt 5000 cp/mL
• 73 TAR

RVF

• ? recidiva

• Ef adv 70 pérdida peso severa (1
  pancreatitisddI)
• Discontinuación tto 15
• Predicción de respuesta G3 y ARN VHC basal baja

19
PEG-IFN ?-2b/RBV vs IFN/RBV en Coinfección
(Estudio RIBAVIC)
IFN 3 MIU tiw plus RBV 800 mg/d
Follow-up
n210
PegIntron 1.5 µg/kg/weekplus RBV 800 mg/d
Follow-up
n206
0
48
24
72
Study Weeks
Randomization
Perronne, CROI, 2004
20
PEG-IFN ?-2a/RBV vs IFN/RBV en Coinfección
(Estudio ACTG A5071)
Biopsy for virologic response
Chung et al, CROI 2002, 2004
21
PEG-IFN ?-2a/RBV vs IFN/RBV vs PEG-IFN en
Coinfección (Estudio APRICOT)
IFN alfa-2a (3 MIU, tiw)plus RBV (800 mg daily)
Follow-up
n 285
PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) (180 µg, qw) plus RBV
placebo
868
Follow-up
n 286
PEG-IFN alfa-2a (40 kDa)(180 µg, qw)plus RBV
(800 mg daily)
Follow-up
n 289
0
48
24
72
Randomization
Study Weeks
860 received at least one dose
22
APRICOT Peginterferon alfa-2a (40 kDa)
Ribavirin vs Interferon alfa-2a Ribavirin in
the Treatment of HCV in HIV/HCV Co-infection
AIDS PEGASYS Ribavirin International CO-Infection
Trial
23
Patients Randomized/Country
868 Patients at 95 Centers in 19 Countries
Argentina 27 Italy 85 Australia 40 Netherlands 2 A
ustria 9 Norway 5 Belgium 18 Portugal 29 Brazil 46
Spain 158 Canada 33 Sweden 9 Denmark
6 Switzerland 15 France 39 UK 30 Germany 37 US
278 Mexico 2
24
APRICOT Study Design
IFN alfa-2a (3 MIU, tiw)plus RBV (800 mg daily)
Follow-up
n 285
PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) (180 µg, qw) plus RBV
placebo
Follow-up
n 286
PEG-IFN alfa-2a (40 kDa)(180 µg, qw)plus RBV
(800 mg daily)
Follow-up
n 289
0
48
24
72
Study Weeks
860 received at least one dose
25
APRICOT

• Efficacy Results

26
Sustained Virologic Response
IFN alfa-2a RBV
PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) Placebo
PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) RBV
Defined as lt50 IU/mL HCV RNA at week 72 ITT
27
Virologic Response End of Treatment vs End of
Follow-up (Genotype 1)
Response
IFN alfa-2a RBV
PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) Placebo
PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) RBV
Defined as lt50 IU/mL HCV RNA
28
Virologic Response End of Treatment vs End of
Follow-up (Genotype 2 and 3)
Response
IFN alfa-2a RBV
PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) Placebo
PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) RBV
Defined as lt50 IU/mL HCV RNA
29
APRICOT

• Safety results

30
Withdrawal from Treatment
of Patients
IFN alfa-2a RBV
PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) Placebo
PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) RBV
31
Patients with Serious Adverse Events
All SAEs
Related
25
21
20
17
15
15
of Patients
10
10
8
5
5
0
IFN alfa-2a RBV
PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) Placebo
PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) RBV
Possibly or probably related
32
Adverse Events ?20
IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN
alfa-2a RBV (40 kDa) Placebo (40 kDa)
RBV (n 285) (n 286) (n 288)
Fatigue 36 36 40 Pyrexia 32 35 41 Headache 3
4 29 35 Myalgia 27 29 32 Nausea 19 19 22
Insomnia 23 16 19 Asthenia 23 20 26 Depressi
on 20 16 20
Possibly or probably related
33
Median Change from Baselinein CD4 Counts
Median Change from Baseline in CD4 Count
(cells/?L)
BL
Time (Weeks)
Patients receiving 48 weeks of treatment
34
Median Change from Baseline in CD4
Median Change from Baseline in CD4
BL
Time (Weeks)
Patients receiving 48 weeks of treatment
35
Mean Change from Baseline in HIV RNA All
Patients Treated
Change in Log10 HIV RNA
BL
Time (Weeks)
Patients receiving 48 weeks of treatment
36
Mean Change from Baseline in HIV RNA Patients
with Detectable HIV RNA at Baseline
Change in Log10 HIV RNA
BL
Time (Weeks)
Patients receiving 48 weeks of treatment
37
CARACTERÍSTICAS COMPARATIVAS DE LOS 3 ESTUDIOS
38
Datos demográficos basalesde los 3 estudios
39
Resultadosde los 3 estudios
40
Respuesta viral sostenida en ensayos con PEG-IFN
en coinfectados (ITT)
Perronne et al. CROI, 2004 Perez-Olmeda et al.
AIDS 2003 Torriani et al. CROI 2004 Chung et
al, CROI 2004.
41
Respuesta viral sostenida a PEG IFN/RBV según VHC
Genotipo (ITT)
11/15
58/95
36/86
51/176
7/51
16/110
Perronne et al. CROI, 2004 Perez-Olmeda et al.
AIDS 2003 Chung et al. CROI, 2004 Torriani et
al. CROI 2004
42
Seguidad y efectos adversos
23
15

12
7.7
2.8
3.5
1.6
1.5
1.2
1.3
0.7
Perronne et al. CROI, 2004 Chung et al. CROI,
2004 Torriani et al. CROI, 2004
43
DISCUSIÓN (I)

• Comparación NO lícita porque poblaciones
  diferentes
• Distinto grado enf hepática (cirrosis)
• Distinta proporción genot 1
• Número de ADVPs
• Estadío de la enf VIH
• Tipo IFN pegilado, etc.

44
DISCUSIÓN (II)

• Tto PEG-IFN RBV 48 sem debe ser tto estándar en
  coinfectados (Permite curar 20 pactes G1 y gt50
  G2 y G3)
• RVS es menor en coinfectados
• RVP a las 12 sem predice RVS
• Mejoría histológica en No respondedores
• El tto anti-VHC no tiene impacto sobre VIH (no
  afecta a la reconstitución inmune ni al control
  de la replicación viral)
• Tasa de stop tto no mayor que monoinfectados (si
  selección de pacientes y manejo de ef.adv.
  adecuados)
• El mayor rebrote de CV tras acabar tto plantea la
  posibilidad de tto largo en coinfectados (48
  sem G2/3 y 72 sem G1/4)

45
Dinámica de aclaramiento del ARN-VHC
F Torriani et al. JID 2003 188 1498-1507
46
Dosis reducidas de PEG-IFN alfa 2b RBVen
coinfectados

• 35 pacientes PEG-IFN alfa 2b 50 mcg/sem RBV
  800 mg /dia (24 sem en G2 y G3 y 48 sem en G1)
• Mejor respuesta en Genotipo NO 1
• RVP sem 12 predice RVS
• 17 stop tto por toxicidad
• In modificación de CD4 ni CV VIH
• Resultados similares a estudios con dosis estándar

47
OTROS ESTUDIOS CROI 2004

• V Soriano (abs 819) - 89 pacientes
• Todos los pact con RVP (sem 12) presentaron RVS
• G2/3 recidivó 38 (tto más largo 48 sem?)
• A Moreno (abs 820) - 106 pac (36 coinfectados)
• Único factor independiente asociado a fallo tto
  al 6º mes fué el VIH
• N Shire (abs 823) - 21 pac hemofílicos (10
  coinfect)
• Únicos fact predictores de respuesta
  coinfección y genotipo
• M Rodríguez-Torres (abs 821) -76 pac PRETRATADOS
  con IFN estándar
• Random Pegasys (6 RVS) ó PegasysRBV (20 RVS)
• 34 biopsias (10 respond y 24 NO respond)
  Mejoría histológica en AMBOS grupos mayor en
  respondedores

48
OTROS ESTUDIOS EN MARCHA ACTUALMENTE
49
Estudio Abierto, Multicéntrico, de Fase III para
evaluar la eficacia y la seguridad del
tratamiento con interferón alfa-2a pegilado en
monoterapia o en combinación con ribavirina en
pacientes con hepatitis C crónica infectados
conjuntamente por el VIH
Los resultados finales del estudio estarán
disponibles en Junio 2004.
50
Estudio Piloto para evaluar la eficacia y la
seguridad de prolongar el tiempo de tratamiento
con interferón pegilado ribavirina en pacientes
VIH coinfectados por el virus VHC que no
presenten respuesta virológica precoz a dicho
tratamiento
PEG-IFN 180 µg/s RBV 800 mg/d
Seguimiento
Genotipo 2-3
ARN- VHC -
PEG-IFN 180 µg/s RBV 800 mg/d
Seguimiento
Genotipo 1-4
PEG-IFN 180 µg/s RBV 800 mg/d
PEG-IFN 180 µg/s RBV 800 mg/d
Seguimiento
ARN- VHC
Seguimiento
PEG-IFN 180 µg/s RBV
800 mg/d
48
24
12
0
12
96
72
Semanas
Randomización
Resultados finales en 2005
51
Estudio Piloto, Aleatorio, Multicéntrico para
evaluar la eficacia y la seguridad del
tratamiento con diferentes dosis de ribavirina en
combinación con interferón alfa-2a pegilado en
pacientes con hepatitis C crónica infectados
conjuntamente por el VIH
72
Resultados finales en Junio 2004.
52
INTERACCIONES CON EL TAR (I)

• RIBAVIRINA
• Antagonismo in vitro de AZT, d4T, ddC por
  inhibición de la fosforilación intracelular.
• - Importancia clínica no clara. Monitorizar
  respuesta al TAR, pero no se ha demostrado
  pérdida de eficacia del TARGA.
• - JM Gries (abs 135LB) 8-12 sem tto con RBV no
  altera fosforilación intracelular ni
  farmacocinética en plasma de AZT, d4T ó 3TC.
• Aumenta toxicidad de ddI porque estimula su
  fosforilación intracelular.
• Monitorizar toxicidad mitocondrial (acidosis
  láctica, pancreatitiis, esteatosis
  hepática/hepatitis, neuropatía periférica,
  miopatía y lipoatrofia).
• Mayor riesgo de alteraciones hematológicas en
  combinación con AZT

53
INTERACCIONES CON EL TAR (II)

• PEG-INTERFERON
• Inhibidores de proteasa Posibilidad de potenciar
  la resistencia a la insulina (hipertrigliceridemia
  , hiperglucemia, lipodistrofia).
• Posibilidad de efectos adv potenciados por la
  infección por VIH en sí (depresión). Tb con EFV.

• RECOMENDACION en CO-TRATAMIENTO
• Determinaciones periódicas de amilasa, TG,
  glucosa, y ác. láctico?

54
INTERACCIONES CON EL TAR (II)

• ESTUDIOS CROI 2004
• Grado de fibrosis hepática en relación al TAR
  NVP mayor progn (OR 3,82) e IP protectores (OR
  0,39). (Macías abs 810 y AIDS 2004)
• Esteatosis hepática en coinfectados frecuente
  pero leve. No asociada a tiempo de exposición a
  TAR (Marks abs 812).
• Grado de fibrosis F3 y F4 en 50 de pacientes
  VIH. (abs 810, 812, 814, 816)
• Tratamiento de apoyo con EPO semanal mejora la
  anemia de IFN/RBV, pero Hb en grupo control gt
  11g/dL. Mejoría en calidad de vida en el grupo de
  EPO (Dietrich- abs 824).
• Tratamiento de apoyo con IL-2 no ha demostrado
  beneficio (Glesby abs 818).

55
RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

• Detección de Ac VHC en todos los pacientes VIH.
• Si VHC, medir ARN-VHC. Si , candidato a tto.
• Pacientes sin TAR (en gral CD4gt350 y CVlt 10.000)
• Tto según recomendaciones generales de VHC con
  objetivo ppal erradicación VHC.
• Mejor antes del TAR pq mejor cpto y tolerancia de
  la medicación y tolerancia posterior al TAR.
• Pacientes en TAR
• Si VIH controlado (CVlt 50.000 y CD4 gt200) igual.
  Pero valorar cpto, tolerancia e interacciones
  para optimizar tto.
• Si CD4lt200 preferible tratar VIH. Si ya
  controlado, valorar hepatopatía y tratar VHC para
  retrasar la progresión de la fibrosis y mejorar
  tolerancia a TAR.