Slokdarmtumoren

1
Slokdarmtumoren

• Staf gastro-enterologie
• 14/11/2008
• Maarten DEKEYSER

2
Epidemiologie en etiologie

• Afname Plaveiselceltumoren (squamous cell
  carcinoma of SCC)?
• Dramatische toename Adenocarcinomata (AC)?
• Aanvankelijk 90 SCC. Heden SCC lt AC. (in VS).
• In België Vrouwen 1.7, Mannen 6.8
• De rol van erfelijke factoren (familiale
  clustering)?
• Bij presentatie 50 tot 60 lokaal geavanceerde
  of gemetastaseerde ziekte

3
Epidemiologie en etiologie (SCC)?

• 1. Demografische factoren
• Bij lage incidentie, eerder mannen
• Zwarte ras
• Stedelijke gebieden
• Lage sociale klasse
• 2. Roken
• Duidelijke associatie met sigaretten (pijp /
  sigaren , minder evident)
• 3. Alcohol consumptie
• vooral hoeveelheid van belang, niet zozeer soort
  drank

4
Epidemiologie en etiologie (SCC)?

• 4. Diëtische factoren
• weinig groenten en fruit
• Zeer warme dranken (warme thee)?
• N-nitroso-componenten in voeding
• Selenium-deficiëntie
• Zink-deficiëntie
• 5. Onderliggende oesophagale ziekte
• Achalasie (16x verhoging van risico, gemiddeld na
  14 jaar)?
• Caustische stricturen (gemiddeld na 41 jaar)?
• Partiële gastrectomie (tegenstrijdige gegevens)?
• HPV-infectie (serotypes 16 en 18)?
• 6. Aanwezigheid van hoofd- en halstumoren,
  longtumoren, zowel synchroon als metachroon

5
Epidemiologie en etiologie (AC)?

• 1. Demografische factoren
• Meer blanken (5x meer)?
• Meer mannen (8x meer)?
• Vooral toename bij 45 tot 65-jarigen
• 2. Gastro-oesophagale refluxziekte
• Meeste AC ontstaan in Barrett-metaplasie
• Meer dan 50 heeft geen reflux-symptomen
• Langdurige (gt20 jaar) en ernstige symptomen
• 3. Roken
• 4. Obesitas
• Centrale adipositas (duidelijker link dan BMI)?
• Toegenomen risico op GERD

6
Epidemiologie en etiologie (AC)?

• 4. Helicobacter pylori-infectie (vooral geldend
  voor cardia-tumoren)?
• 5. Zollinger-Elisson syndroom.
• 6. Sclerodermie, myotomie van LES of
  ballondilataties (zuuroverexpositie)?
• 7. Medicatie die druk in LES laat dalen
• Nitroglycerines, anticholenergica,
  Bèta-agonisten, benzodiazepines, aminophyllines
  (OR 3,8)?
• 8. Status post-cholecystectomie
• 9. Nitrosamines (mechanisme ?)?
• Protectief effect van vezelrijke voeding ?
• Protectief effect van NSAIDs

7
Pathologie (SCC)?

• Meest middenste 1/3
• Uit polypoïde extensies, gedenudeerde mucosa,
  plaques
• Veelal in macroscopisch normale mucosa
• Lugol-kleuring (chromo-endoscopie)?
• Snelle invasie van submucosa en van lokale
  lymphonodi
• Meta's op afstand tot 30 bij diagnose

8
Pathologie (AC)?

• In Barrett-mucosa.
• Distale lokalisatie
• Ulcus, nodule of zelfs normale mucosa.
• Snelle verspreiding naar lymphonodi
• Perihepatische en coeliacische nodi

9
Klinische tekenen

• AC en SCC gelijklopende klachten. AC meer distale
  lokalisatie
• Progressieve dysfagie voor vast voedsel (diameter
  minder dan 13mm)?
• Gewichtsverlies
• Subtiele vroege symptomen
• Blijven hangen van voedsel
• Regurgitatie
• Heesheid
• Chronisch GI-bloedverlies, ferriprieve anemie
• Tracheobronchiale fistels, hoesten

10
Diagnose

• Endoscopie en biopsie
• Accuraatheid hoger bij meer biopten
• Supplementaire brush kan accuraatheid tot 100
  verhogen
• Chromo-endoscopie
• In vivo kleuring met lugol (niet opgenomen door
  neoplasie)? bij SCC
• Rol van NBI bij AC ?

11
Stagering

• TNM classificatie
• Minderheid T1N0, beperkt tot mucosa of submucosa,
  lokaal behandelbaar (heelkunde / endoscopisch)?
• Meestal T3, doorheen wand van oesophagus.
  Omstreeks 15 geneesbaar met multimodale
  therapie.
• Regionale lymphonodi
• Variëren naargelang van de ligging primaire tumor

12
Stagering Lymfeklieren

• Cervicaal Scalenus, internal jugulair, laag- en
  hoog-cervicaal, peri-oesophagaal,
  supraclaviculair
• Intrathoracaal bovenste peri-oesophagaal (boven
  azygos), subcarinaal, laag peri-oesophagaal
  (onder azygos)?
• GE-junctie laag peri-oesophagaal,
  diafragmatisch, pericardiaal, gastrica sinistra,
  coeliacisch
• Meer distale lymphonodi gt distale metastase

13
Stagering

• CT thorax en bovenste abdomen.
• Slechts 42 accuraatheid
• Beperkte waarde locoregionaal (vooral
  coeliacisch)?
• Moeilijke beoordeling invasiediepte
• Beperkte sensitiviteit voor kleine metastasen
  (peritoneaal)?
• Bronchoscopie
• ORL-nazicht
• Botscan

14
Stagering T-status

• EUS
• Meest accurate locoregionale evaluatie
• Gevolgen voor management
• T-stage 89 accuraat
• Minder goed voor
• Kleine tumoren (lt5cm)?
• Stenose onder-stagering
• Tumoren van GE-junctie
• T1 hoge-frequentie EUS
• T2 Muscularis intact
• T3 / T4 extra-oesophagaal, invasie in
  mediastinale structuren
• Bronchoscopie bij supracarinale tumoren (T4?)?

15
Substagering T-status, oppervlakkige tumoren

• Belangrijkste prognostische factor bij beslissing
  tot endoluminale therapie
• Classificatie
• Tis (in situ), T1a (mucosa of LP), T1b
  (submucosa)?
• Subclassificatie
• Tis M1 (epitheliaal), T1a M2 (lamina
  propria), M3 (tot in muscularis, maar niet door)?
• T1b SM1 (oppervlakkig 1/3 submucosa), SM2
  (middenste 1/3), SM3 (diepste 1/3)?
• Vermoedelijk gelijkaardig bij SCC en AC
• M1 en M2 geen betrokkenheid van lymfeklieren
• Bij M3 7 kans op lymfatische verspreiding

16
Stagering N-status

• EUS
• Grootte gt1cm
• Rond
• Hypo-echogeen, met afgetekende grenzen
• Meer dan 80 accuraat,
• Best cervicaal en hoog-thoracaal
• Best peri-oesophagaal
• Verdere verbetering door FNAB
• Coeliacische regio van meest belang teken van
  niet-reseceerbaarheid (behalve GE-junctie en
  distaal-thoracaal)

17
Stagering M-status

• Waar ?
• Niet-regionale lymfeklieren
• Lever
• Longen
• Bot
• Bijnieren
• AC intra-abdominaal
• SCC intrathoracaal
• CT/PET
• EUS voor coeliacische regio (FNA)?
• Diagnostische laparascopie / thoracoscopie

18
Stagering
19
Behandeling Oppervlakkige tumoren

• 1. Endoscopische mucosale resectie (EMR)?
• Excisie van neoplastisch epitheel (lt2cm)?
• Geen gerandomiseerde studies
• Series met kleine groepen patiënten
• Oppervlakkige tumoren hoog-gradige dysplasie
• Beperkte follow-up periode
• Outcome waarschijnlijk vergelijkbaar
• Minder post-operatieve complicaties
• Meer lokaal recidief en metachrone laesies
• Associatie mogelijk met PDT of APC

20
Behandeling Oppervlakkige tumoren
21
Behandeling Oppervlakkige tumoren

• 2. Oesophagectomie
• PRO
• Goede pathologische stagering
• Verwijderen van alle Barrett-weefsel
• Definitieve behandeling, geen surveillance
  achteraf
• CONTRA
• Lange hospitalisatie
• Risico op majeure complicaties
• Langdurige postoperatieve revalidatie
• Kans op blijvende sliklast
• Beter in centra met meer procedures (gt 20/jaar)?
• Outcome afhankelijk van invasie-diepte M1, M2,
  M3 en SM1 tot 97 recurrence free 5
  jaars-overleving (versus 57 SM2 en SM3)?

22
Behandeling Oppervlakkige tumoren

• 3. N. Vagus-sparende oesophagectomie
• Geen lymfadenectomie
• Minder fysiologische impact, geen pyloroplastie
  nodig
• Zelfde oncologische outcome
• Minder postoperatieve complicaties (21 vs 56)?
• Kortere hospitalisatie (11 vs 16 dagen)?
• Minder dumping (10 vs 21)?
• Minder post-vagotomie-diarree (5 vs 27)?
• Regurgitatie en vertraagde maaglediging zijn
  gelijklopend in beide groepen

23
Behandeling Oppervlakkige tumoren

• 4. Photodynamische therapie (PDT)?
• Injectie van fotosensitiserende agent, na
  interval blootstelling aan licht van juiste
  golflengte
• Enkel mucosaal weinig risico op perforaties
• CONTRA
• Wel lokaal recidief
• Geen pathologisch specimen
• Risico op stricturen
• Kostprijs

24
Behandeling Oppervlakkige tumoren

• 5. Argon Plasma Coagulatie (APC)?
• Non-contact elektrocoagulatie
• Variabele diepte, tot op 6mm
• CONTRA
• Beperkte ervaring
• Inhomogene mucosale ablatie
• Meerdere sessies noodzakelijk
• Zelden perforatie
• 6. Externe Radiotherapie /- Chemotherapie
• Langdurige behandeling
• Nog steeds kans op lokaal recidief
• Bij oppervlakkige tumoren beperkt nut, bij bv
  leverinsufficiëntie / slokdarmvarices

25
Behandeling Invasief en operabel

• A. Heelkunde alleen
• Slechts 30 à 40 potentieel resecabel bij
  presentatie
• 15-20 5-jaars overleving
• B. Radiotherapie alleen
• 5-20 5-jaars overleving
• Beter bij moderne radiotherapie-protocollen
  (3D-CRT en IMRT)?
• Minder toxiciteit
• (Yu J et al., China) 269 patiënten 3 en 5
  jaars-overleving 61 en 37 (vs 56 en 35 voor
  heelkunde)?
• C. Chemoradiotherapie (zie verder)
• D. Neo-adjuvante chemotherapie (zie verder)

26
Behandeling Chemoradiotherapie

• 1 Definitieve chemoradiotherapie
• RTOG 85-01 (Herskovic et al, 1992)?
• RT alleen (64Gy in 32 fracties) versus RT/CT
  (5FU-cisplatinum RT 50Gy in 25 fracties)?
• 121 patiënten, vroegtijdig onderbroken
• Mediane overleving 14 vs 9 maanden, 5-jaars
  overleving 27 vs 0
• INT 0123 (Minsky et al, 2002)?
• 5FU-Cisplatinum, verschillend RT regime 50,4Gy
  (28x1.8) vs. 64,8Gy (36x1.8)?
• Overleving (13 vs. 18 maanden), 2-jaars
  overleving (31 vs 40), recidief/perisiterende
  ziekte (56 vs 52) niet verschillend
• Veel meer toxiciteit bij hogere dosis RT

27
Behandeling Chemoradiotherapie

• 2 Pre-operatieve chemoradiotherapie
• Irish trial (Walsh et al. 1996) 113 pt, 2cycli
  5FU-Cisplatinum (week 1 en week 6) RT 40Gy in
  15 fracties, daarna heelkunde
• Complete respons in 25, minder lymfatische
  invasie (42 vs. 82), langere overleving (16 vs.
  11 maanden), betere 3-jaars overleving (32 vs.
  6)?
• Michigan study (Urba et al. 2001) 100 pt,
  Cisplatinum / 5FU / Vinblastine RT 45Gy 3D-CRT,
  heelkunde na 3 weken rust
• Complete respons in 28, totale overleving (16,9
  vs 17,6 maanden), niet-significant betere 3-jaars
  overleving (30 vs. 16)?

28
Behandeling Chemoradiotherapie

• CALBG 9781 (Tepper et al. 2008) Trimodale
  therapie vs. heelkunde alleen. Studie gestopt na
  inclusie van 56 patiënten
• Complete respons 40, peri-operatieve morbiditeit
  en mortaliteit vergelijkbaar. Betere 5-jaars
  overleving (39 vs. 16, niet significant)?
• Concurrent versus sequentieel
• Meta-analyse
• Urschel et al. 2003 (9 trials, 1116 patiënten)
• Gebski et al. 2007 (10 trials, 1209 patiënten)
• Overall survival beter bij concurrente
  radiochemotherapie

29
Behandeling chemoradiotherapie

• 3 Inductie chemotherapie concurrent
  chemoradiotherapie
• Geen gerandomiseerde studies ter vergelijking met
  standaard neo-adjuvante radiochemotherapie
• Carstens et al. 2007 (Zweden) 3 cycli 5fu
  Cisplatinum, waarvan de laatste 2 concurrent met
  RT (64Gy) Geen significante verbetering van 4
  jaars-overleving (29 vs. 23)?
• Uit al deze studies Residuele ziekte in het
  resectiestuk is belangrijke indicator voor
  overleving

30
Behandeling chemoradiotherapie

• 4 Intensificatie van pre-operatieve
  radiochemotherapie
• Verschillende combinaties met Paclitaxel,
  Irinotecan, Carboplatinum, Cisplatinum en 5FU
  zijn toegepast in Fase II trials tonen
• Betere complete respons
• Trend naar betere survival,
• Veel hogere toxiciteit (vooral hematologisch)?
• Fase III studies dienen nog te gebeuren
• 5 Noodzaak voor heelkunde ?
• Chemoradiotherapie /- HK Stahl et al. (2005),
  Bedenne et al. (2007) voordeel HK bij
  locoregionale controle. (niet op overall
  survival) Cave geen cijfers voor AC.

31
Behandeling neo-adjuvante chemotherapie

• Intergroup 0113 (Kelsen et al. 1998) 467
  patiënten (55 AC), 3 cycli 5FU-Cisplatinum
  preoperatief vs. HK alleen. Geen significante
  verschillen, wel long-term survival met CTHK en
  R1 resectie.
• MD Anderson (Roth et al. 1988) 39 patiënten,
  preoperatief Cisplatinum, Vindesine, Bleomycine
  versus HK alleen. Geen significante verschillen
• Italian trial (Ancona et al. 2001) 96 patiënten
  (100 SCC), 2/3 cycli Cisplatinum 5FU
  preoperatief versus HK alleen, enkel subgroep met
  respons preoperatief had betere outcome

32
Behandeling neo-adjuvante chemotherapie

• UK MAGIC (Cunningham et al. 2006) 503 patiënten
  (Alle AC, 74 maag)ECF, 3cycli pre, 3 cycli post
  versus HK alleen. 5-jaars overleving 36 vs. 23,
  slechts 42 kon protocol voltooien.
• French FNLCC/FFCD trial (Boige et al., 2007) 224
  patiënten (Maag, GE junctie, distale slokdarm)
  2/3 cycli 5FU-Cisplatinum preoperatief versus HK
  alleen. Meer kans op R0 resectie (87 74). 35
  reductie recidie, 5-jaars overleving 34 vs. 21
• Rotterdam trial (MRC, 2002) 802 patiënten (66
  AC) 2 cycli Cisplatinum-5FU preoperatief versus
  HK alleen. Minder Mortaliteit (HR 0,79). Betere
  2-jaars overleving (43 -34). Betere totale
  overleving (16,8 vs 13,3 maanden).

33
Behandeling Neo-adjuvante chemotherapie vs.
chemoradiotherapie

• POET trial (Stahl et al. 2007) GE-junctie
  adenocarcinomata.
• 16 weken chemotherapie (Cisplatinum
  5FU-leucovorin)?
• 12 weken chemotherapie, daarna RT (15Gy)
  Cisplatinum Etoposide
• R0 resectie idem, meer complete respons in
  chemoradiotherapiegroep (16 vs. 2)?
• Statistisch niet-significante verbetering van
  overall survival en 3-jaars overleving bij
  radiochemotherapie

34
Behandeling cervicale tumoren

• Management is vergelijkbaar met hoofd- en hals
  plaveiselcel carcinomen in deze regio.
• Voorkeur voor chemoradiotherapie in deze groep
  zelfde overleving en veel minder morbiditeit.

35
Behandeling niet-reseceerbare tumoren

• T4 tumoren
• Extra-regionale lymfeklieren (M1a)?
• Peritoneale, long-, bot-, bijnier-, hersen- en
  levermetastsen
• Uitzondering beperkte T4 en M1a , herstagering
  na chemoradiotherapie met PET-CT
• Co-morbiditeit
• Respiratoire insuffciciëntie
• Gedecompenseerde cirrose
• Nierinsufficiëntie
• Cardiomyopathie of recent infarct

36
Behandeling van niet-reseceerbare tumoren

• 1. Palliatieve oesophagectomie
• Enkel symptoomcontrole
• Niet bij distale metastasen beperkte prognose
• Peri-operatieve morbiditeit en mortaliteit zijn
  hoog
• Mogelijkheid tot chemoradiotherapie verloren
• 2. Oesophagale bypass
• Enkel symptoomcontrole
• Mortaliteit 5-10
• Complicaties bij 50-60

37
Behandeling van niet-reseceerbare tumoren

• 3. Radiotherapie alleen (EBRT)?
• Nauwelijks voordeel op overleving
• Palliatie van dysfagie (verbetering in 71,
  behandeld in 54 van de gevallen, Caspers et al.
  1988)
• Effect is beperkt in de tijd 3 tot 6 maanden
• Behandelingsduur 5 tot 6 weken
• Complicaties fistulae en stricturen

38
Behandeling van niet-reseceerbare tumoren

• 4. Chemoradiotherapie
• RTOG 85-01 CT/RT vs. RT alleen (cfr. supra)?
• Betere outcome omwille van inclusie van
  reseceerbare tumoren.
• 85 SCC
• Langdurige palliatie van dysfagie (Coia et al.
  1993). Verbetering na gemiddeld 2 weken, maximaal
  effect na 4 weken bij 86 van de patiënten. 2/3
  voldoende palliatie tot aan overlijden.
• Maligne fistels Oesophagale stent, heringreep
  tot 40. Niet mogelijk aan GE-junctie

39
Behandeling van niet-reseceerbare tumoren

• 5. Intensificatie van behandeling ?
• RT geen effect van hogere dosis of opgedreven
  fractionering
• CT Paclitaxel Oxaliplatin als
  radiosensitizers
• (Conroy et al. 2007) FOLFOX-schema versus
  Herskovic-schema. Langere tijd tot progressie (15
  vs 9,5 maanden) Langere gemiddelde overleving (23
  vs 15 maanden)?

40
Behandeling van niet-reseceerbare tumoren

• 6. Salvage-oesophagectomie
• Lokaal falen bij 40 tot 50
• Primair of secundair falen
• Echte lokaal falen afwezigheid van metastasen
• Meer complicaties dan bij primaire
  oesophagectomie of na neo-adjuvante therapie
• Weinig nut CT/ PET-CT / EUS
• Biopten soms negatief, ondanks residuele tumor
• Te doen bij vroeg-stadium recidief

41
Behandeling van niet-reseceerbare tumoren

• 7. Brachytherapie / Stentplaatsing
• /- EBRT en /- Chemotherapie
• Alternatief voor stentplaatsing bij dysfagie,
  trager effect, langer durend
• LDR / HDR (low / high dose rate), snellere
  dosislevering vraagt fractionering (2 tot 4
  fracties)?
• Homs et al. 2004. Brachytherapie versus
  stentplaatsing. 115 vs 82 dagen zonder dysfagie.
  Betere QOL. Minder complicaties in brachy-groep
• Exacte dosis en timing ?
• Best bij patiënten met verwachte overleving
  tussen 3 en 6 maanden.

42
Behandeling gemetastaseerde tumoren

• Chemotherapie vs best supportive care
• (Wagner et al, Meta-analyse, 2006)
• Betere symptoomcontrole
• Langere overleving ( 6 maanden)
• 1e lijn Geen consensus, betere respons met
  combinatietherapie. ECF DCF, eventueel
  substitutie met oxali en Xeloda (EOX, cfr
  REAL-trial). Ouderen 5FU alleen.
• 2e lijn Geen standaard. Single agent vs
  combinatie. Quality of life centraal
• Biologicals (Cetuximab, Iressa, Tarceva,...)
• In studieverband

43
Samengevat

• Oppervlakkige tumor (M1 /M2)
• EMR vs. Oesophagectomie
• Operabele invasieve tumoren (T1, T2 N0)
• Oesophagectomie, adjuvante therapie bij pN
• Operabele invasieve tumoren (T1, T2 N1, T3N0)
• Pre-op Radiochemotherapie (cisplatinum-5FU)
• vs Pre-op chemotherapie
• vs Definitieve radiochemotherapie (Herskovic)
• Stadium III (T3 N1, T4 N0-N1)
• SCC Herskovic-schema (salvage ?) vs Pre-op
  radiochemotherapie
• AC Pre-op chemotherapie, dan heelkunde (?) vs
  Herskovic-schema
• Gemetastaseerde tumoren dysfagie ?
  (gtradiotherapie )
• ECF / DCF / EOX / ...
• Guidelines http//www.kce.fgov.be