2. KANAL ION

1
2. KANAL ION
Protein penyusun pori yg mengontrol gradien
voltage melintasi membran plasma (mengontrol
potensial sel) dgn memungkinkan aliran ion
berdasarkan gradien elektrokimia
2
KANAL ION traditional view

• Pertama dihipotesiskan oleh ahli biofisika (Alan
  Hodgkin dan Andrew Huxley, 1951)
• Ion bergerak melalui lubang di membran sbg
  hasil
• daya elektrokimia (aliran arus listrik).
  Lubang selektif, hanya ion tertentu yg bisa
  lewat (i.e. Na, K , Ca2 dll)
• Lubang atau kanal membuka menutup secara
  random, tapi pembukaan secara kinetik dipengaruhi
  oleh voltase waktu.

3
Ion Channels - Gating

• KontribusiHodgkin and Huxley (circa 1940) kanal
  mengalami berbagai kondisi konformasi
• Activation proses pembukaan kanal saat
  depolarisasi
• Inactivation kanal menutup selama depolarisasi
  berlangsung

4
(No Transcript)
5

• Teknik perekaman elektrik (metode Patch Clamping)
  oleh Erwin Neher Bert Sakman (1970).

6
Patch Clamping
opened
closed
open
closed
7
KANAL ION merupakan protein transmembran

• Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama
  kali dgn metode kloning molekuler.
• Lubang kanal disusun oleh subnit utama (subunit
  a), yang menentukan infrastruktur kanal.
• Selain itu beberapa kanal (kanal K, Na dan
  Ca2), mengandung protein pelengkap yang dapat
  memodifikasi sifat kanal.

8
(No Transcript)
9
Klasifikasi Kanal Ion

• Berdasarkan penyebab terbukanya kanal
• Voltage-gated channel kanal membuka mentup
  berdasarkan potensial membran
• Ligand-gated channel (reseptor ionotropik) kanal
  terbuka setelah berikatan dgn ligan pada domain
  extracelullar ? perubahan konformasi ? aliran ion
• Other-gated channel aktivasi/inaktivasi oleh
  second messenger di bagian dalam sel
• Berdasarkan ion yang melintasi kanal
• Na channels ? K channels
• Ca2 channels ? Cl channels

10
2.a. KANAL Na

• Berperan penting dalam inisiasi potensial aksi.
• Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na
  ekstraseluler ke dalam sel.
• Heterooligomer yg tersusun dari subunit a dan ß

11
Voltage-gated Na Channel
Subunit a t.d 4, domain,masing-masing terlipat
menjadi 4 heliks transmembran, terhubung dgn
potein lain seperti subunits ß
G glycosylation, P phosphorylation, S ion
selectivity, I inactivation, positive ()
charges in S4 are important for transmembrane
voltage sensing
12

• States
• deactivated/resting, kanal diblok pada sisi
  intraseuler oleh activation gated(m), yg
  dibentuk oleh domain III IV subunit a
• activated, depolarisasi kanal terbuka, Na
  masuk
• inactivated, repolarisasi kanal tertutup segera
  sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi
  (h).Channels in the deactivated

13
(No Transcript)
14
Inhibitor Voltage-gated Na channel Anestesi
lokal
LA memblok segmen S6 dari domain IV
15
Ligand-gated Na Channel

• Diaktifkan oleh ikatan dengan ligan.
• Ditemukan misal di di sambungan neuromuskular
  sbg reseptor nikotinik (ligan asetilkolin).
• Sebagian besar kanal tipe ini permeabel thd K
  maupun Na

16
2.b. Kanal K

• Klasifikasi utama
• Ca activated K channel terbuka dgn adanya ion
  Ca atau sinyal lain
• Inwardly retifying K channel muatan lebih
  mudah masuk
• Leak K channel terbuka secara konstitutif,
  utk menjaga potensial membran neuron tetap
• Voltage gated K channel terbuka/tertutup
  tergantung voltase transmembran

17
K Channel Principal Subunits
18
K Channel Principal Subunits

• Terdiri dari subunit a (principal) dan b
  (auxiliary)
• Ada hungan antara sistem klasifikasi berdasarkan
  fungsi struktur.

19
Bertanggung jawab pada repolarisasi potensial
aksi dan refraktori (konsekuensi untuk
kontraktilitas dan aritmia)
Mengontrol durasi potensial aksi?
Mengatur potensial istirahat dan otomatisitas.
Juga bertanggung jawab pada repolarisasi
potensial aksi dan refraktori.
20
K Channel Principal Subunits
21
Fungsi KANAL K

• Pada sel eksitasi (ex neuron) berfungsi
  membangkitkan potensial aksi dan mengistirahatkan
  potensial membran (gangguan thd kanal K pada otot
  jantung dapat menyebabkan aritmia)
• Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon
  (ex sekresi insulin dari sel beta pankreas) shg
  gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes.

22
Farmakologi

• Antiaritmia kelas III dofetilide, ibutilide, dan
  azimilide memblok Voltage-Gated K Channels ?
  memperpanjang potensial aksi jantung ?
  antiaritmia.

23
Farmakologi

• Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP
  pankreas utk terapi diabetes.

24
(No Transcript)
25
2.c. KANAL Ca

• Ca2 merupakan second messenger penting yang
  mengontrol fungsi seluler termasuk kontraksi otot
  polos otot jantung.

26
2.c. KANAL Ca
27
Model voltage-gated Ca channel
28
Farmakologi

• Ca2 channel blocker menghambat depolarization ?
  menghambat masuknya Ca2 sel ke dalam sel otot ?
  penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi
  kardiak dan efek antiartimia? terapi hipertensi,
  iskhemia muikardial, aritmia.
• Klasifikasi utama
• Phenylalkylamines (verapamil)
• Benzothiazipines (diltiazem)
• Dihydropyridines (nifedipine)
• Mekanisme pemblokan identik dgn bloking kanal Na
  oleh anestesi lokal

29
(No Transcript)
30
Ca channel blocker (Ca antagonis)

• Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal
  Ca2 bisa berada pada minimal 3 fase.
• Fase istirahat pada potensial negatif
  (tertutup).
• Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi.
• Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama,
  karena depolarisasi panjang (prolonged
  depolarization) menyebabkan transisi ke fase
  inaktivasi.
• Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi
  dan kembali ke fase istirahat ? siap terbuka.
• Ca2 channel blockers menghambat aliran Ca2
  terutama dgn menstabilkan fase inaktivasi secara
  alosterik, serta beberapa dgn menunda transisi ke
  fase istirahat.

31
Ca channel blocker (Ca antagonis)
32
2.d. KANAL Cl-

• Protein membran utk aliran pasif anion melintasi
  membran biologis ? sering disebut kanal Cl
  (walaupun juga permeabel thd ion lain seperti
  iodida, nitrat).
• Contoh CLC proteins dan Cl-/H-exchangers.
• Buka-tutup (gating) kanal Cl- dipengaruhi oleh
• voltase transmemebran (pada voltage gated Cl
  channel),
• Kadar Ca intrasel (pada Ca-activated Cl channels)
• Ligan ekstrasel (seperti glisin, GABA) pada
  ligand-gated Cl channels
• Posforilasi tergantung cAMP

33
Klasifikasi molekuler KANAL Cl-

• CLC chloride channels (tapi beberapa protein
  CLC merupakan Cl-/H exchangers),
• ligand-gated chloride channels (GABA- and
  glycinereceptors),
• CFTR (cystic fibrosis transmembrane
• conductance regulator) ? merupakan anggota
  kelompok ABC-transporter

Secara farmakologi, tidak banyak obat yang
bekerja secara khusus pada kanal klorida