Cancer Pain Management Guidelines

1
Cancer Pain Management Guidelines
MEDITERRANEAN SCHOOL OF ONCOLOGY

• Consalvo Mattia
• UOC Anestesia, Rianimazione, Medicina del Dolore
• Dip. Biotecnologie e Scienze Medico-Chirurgiche
• Polo Pontino Sapienza Università di Roma
• Area Culturale Dolore SIAARTI

2
WHO Analgesic Ladder
World Health Organ Tech Rep Ser.
19908041-75. Cancer pain relief and palliative
care. Report of a WHO Expert Committee
3
STRONG Opioids non-opioids adiuvants
2
WEAK Opioids non-opioids adiuvants
1
Non-opioids adiuvants
3
One more fourth interventional step
4
ANALGESIC continuum vs ladder
5
(No Transcript)
6
Only 37 elegible studies

• The adequate analgesia was achieved by 45 to
  100 of the patients with pain who were using of
  the WHO ladder.
• The nausea, constipation, and vomiting were the
  most experienced side effects.
• Breakthrough or incidental pain had not had good
  relief.
• Against this background, the use of analgesic and
  adjuvant drugs is relatively simple, effective,
  and relatively safe and should be available to
  all patients throughout the world.

7
Distinction between WEAK and STRONG opioids
This distinction is arbitrary for practical
purposes It does not reflect pharmacological
differences It is based on the existence of a
ceiling effect and on the manner in which these
drugs are usually prescribed. Weak opioids are
not scheduled drugs in many countries.
8
?
TIME TO MODIFY ?
The WHO three-step ladder is likely to succeed in
treating gradually progressive pain, but it is
effective for treating pain that is severe to
begin with?
E Eisenberg, F Marinangeli, J Birkhahn, A
Paladini, G Varrassi
9
The clinical usefulness of the WEAK opioids
(or step II medications) in the management
of cancer pain has been challenged
Patients who were started on strong opioids had
significantly better pain relief than those who
were treated according to the WHO guidelines
The practical implication of adherence to the
three-steps analgesic ladder is that
pharmacological treatment is pushed as hard as
possible before alternative options are considered
E Eisenberg, F Marinangeli, J Birkhahn, A
Paladini, G Varrassi
10
NEW APPROACH

• take an analgesic elevator to the appropriate
  floor rather than climb up a ladder

11
Is it reasonable to administer massive doses of
NSAIDs or weak opioids in order to avoid strong
opioids? What is the rationale for starting
therapy in terminal patients with the weakest
analgesic agents?
AIM to evaluate the use of strong opioids as
first-line treatment in patients with terminal
cancer 100 patients ? INTRACTABLE CANCER ? VASlt6
12
Three steps analgesic ladder
Is it time to eliminate the second step?
Is it time to redefine the analgesic ladder?
13
STRONG
WEAK
2 steps
3 steps
14
Results

• 54 Patients with multiple viscera or bone
  metastases or with locally advanced disease
• Percentage of days with
• WORST pain 5 (22.8 vs 28.6, plt0.001)
• WORST pain 7 (8.6 vs 11.2, p0.023).
• Grades 3 and 4 anorexia and constipation were
  more frequently reported in the innovative
  strategy arm

A direct move to the III STEP of the WHO
analgesic ladder is feasible and could reduce
pain scores but also requires careful management
of side effects
15
Opioid choice
SIX FACTORS
1 Convenience 2 Availability 3 Cost 4
Familiarity 5 Experience 6 Patient preference
Regime di trattamento semplice maggiore
compliance Disponibilità del farmaco Costo del
trattamento Esperienza del medico sui diversi
oppioidi disponibili nel paese Disponibilità di
esperti su tecniche invasive Preferenza del
singolo paziente
16
UTILIZZO DEGLI OPPIACEI

• Tutti i tipi di analgesici oppiacei hanno un
  ruolo nel trattamento del dolore oncologico.
• La scelta di uno piuttosto che di un altro
  dipende dalla disponibilità, dalla via di
  somministrazione, dallefficacia e dalla
  tollerabilità.

C. Ripamonti 21Congresso ESMO 1996
17
Full Partial AgonistsAntagonists
18
Full Partial Agonists
Morfina
Buprenorfina Effetto tetto
19
UTILIZZO DEGLI OPPIACEI

• Non vi sono dosi standard per gli oppiacei la
  dose giusta è quella che allevia il dolore del
  paziente.
• I dosaggi, il tipo e la via di somministrazione
  degli oppiacei devono essere personalizzati
  secondo le caratteristiche del dolore, letà del
  paziente e le condizioni mediche concomitanti, il
  luogo di cura e i sistemi tecnici di
  somministrazione disponibili.

C. Ripamonti 21Congresso ESMO 1996
20
Titrate Opioids to Effect
SERIOUS ADVERSE EVENTS
Dose of opiate
Pain free
PAIN INTENSITY
Time

• The Key Principle is
• Titrate the Dose Against the Desired Effect
• Pain Relief
• Minimize Unwanted Effects

21
Safe and effective opiate use

• If the patient is asking for more opioid then
• it usually signals inadequate pain control
• Too little drug
• Too long between doses
• Too little attention paid to the patient
• Too much reliance on rigid (inadequate)
  prescriptions

22
Oppioidi

• Farmacologia
• Titrazione
• Effetti collaterali
• Tolleranza, dipendenza, addiction,
  pseudoaddiction
• Differenti formulazioni
• Dosi equianalgesiche
• Ricettazione

23
SIDE EFFECTS
24
Effetti collaterali degli Oppioidi

• Le possibili situazioni che possono
• configurarsi a causa degli Effetti
• collaterali collegati allutilizzo di
• Oppioidi sono
• Buon controllo del dolore
• ma Effetti collaterali intollerabili
• Dolore non controllato ed impossibilità
• ad incrementare la dose a causa
• degli Effetti collaterali

C.Ripamonti, S. Mercadante, 2000
25
Quality of Life (Qualità di Vita) ed Effetti
collaterali
Gli Effetti collaterali, se monitorati con
attenzione ed eventualmente prevenuti, sono
solitamente gestibili Il dolore può limitare la
Qualità di Vita molto più degli Effetti
collaterali degli Oppioidi
Ripamonti, Mercadante 2000
26
Opioids side effects

• Constipation is a very common and uncomfortable
  side effect of opiate use. A stool softener and
  aperients should be prescribed when opiates are
  commenced. Doses of stool softeners and aperients
  should be increased as the opioid dose increases.
  
• Nausea and vomiting can occur at the commencement
  of opioid therapy but can be relatively easily
  managed by prescribing an antiemetic. This side
  effect usually settles down after 2-3 days.
• Pruritus is not an uncommon side effect and is
  usually relieved with an antihistamine.

27
Opioids side effects

• Sedation often occurs at the commencement of
  therapy with opioids and whenever the dose is
  increased. It is possible to reassure families
  that once a stable dose has been achieved
  drowsiness decreases and pts are usually active,
  alert and pain free.
• Respiratory depression can occur but is very
  unlikely if doses are carefully titrated. The
  effects upon breathing pattern in patients who
  are experiencing air hunger is beneficial.
• administering oxygen as required
• if necessary giving small doses of naloxone every
  few minutes

MATTIA-COLUZZI a.a.2006-2007
28
Most frequently reported adverse events
29
La Costipazione Indotta da Oppioidi

Inibizione della motilità intestinale
Fattori genetici, che regolano il numero e le
funzioni dei Recettori (ad es. lespressività),
spiegano le variazioni inter-individuali al
trattamento con Oppioidi sia per lefficacia sia
per lincidenza e la gravità di effetti
collaterali, quali la CIO
30
Meccanismi alla base della Costipazione da
Oppioidi
Il legame dellOppioide al recettore mu (µ),
provoca liperpolarizzazione della membrana
cellulare delle cellule nervose dei plessi
mioenterici, inibendo la secrezione del
neurotrasmettitore specifico (NT) Nel caso
delleffetto costipante, il neurotrasmettitore
coinvolto a livello intestinale è lAcetilcolina
(Ach)


31
Il rallentamento del transito intestinale indotto
da Oppioidi ha due componenti
Componente Centrale Si ottiene Costipazione
iniettando microdosi di Oppioidi nei ventricoli
cerebrali o per via intratecale. Lazione
costipante centrale è meno importante di quella
periferica.
Componente Periferica Il naloxone (antagonista
puro degli Oppioidi) somministrato x os non
passa la BEE ma antagonizza leffetto costipante
degli Oppioidi. Ciò dimostra che agisce
spiazzando gli Oppioidi dai recettori
intestinali, antagonizzandone lazione
costipante. Dimostra soprattutto il meccanismo
recettoriale intestinale degli Oppioidi, causa
principale della CIO.
32
The Enteric Nervous System The Brain in the Gut
Myenteric plexus
Myenteric plexus Located between circular and
longitudinal smooth muscle layers of the
bowel Submucosal plexus Located in the submucosa
Enteric neurons synthesise endogenous opioid
peptides Met-enkephalin, leu-enkephalin,
b-endorphin and dinorphin
Submucosal plexus
33
Oxycodone/Naloxone
34
OXYCODONE/NALOXONEWorld Institute of Pain (WIP)
Congress, Budapest
PRELIMINARY RESULTS

• A Phase III trial of 463 patients was designed to
  evaluate thesymptoms of constipation of the oral
  PR oxycodone / naloxone combination tablet
  compared to PR oxycodone tablets.
• Reduction in the impact of opioid-induced bowel
  dysfunction
• Reduction in the use of laxatives

35
Methylnaltrexone for OIC

• Advanced illness
• No response to usual laxatives
• Subcutaneous injection (1 single dose
  every other day)

36
Methylnaltrexone bromide
Selective antagonist of opioid binding at the
mu-receptor Ki28nM, with 8-fold less potentcy
for kappa Ki230nM, and much reduced affinity
for delta. As a QUATERNARY AMINE, the ability
to cross the BBB is RESTRICTED. This allows
methylnaltrexone to function as a PERIPHERALLY
ACTING MU-OPIOID ANTAGONIST in tissue such as the
GI tract, WITHOUT impacting opioid-mediated
analgesia on CNS.
Cmax 0.5 hours
Bioavailability (AUC) 82
T½ 8 hours
Vss 1.1 L/Kg
37
Controllo degli Effetti collaterali degli Oppioidi
La pratica clinica consente di notare che in una
minoranza di pazienti in terapia con Oppioidi si
verifica uno squilibrio tra il controllo della
sintomatologia dolorosa e gli Effetti
collaterali riferiti.
Ripamonti, Mercadante 2000
38
Effetti collaterali indotti dagli Oppioidi in
fase di induzione o di aumento di dose
Effetti iniziali
Effetti nel mantenimento
Nausea, vomito (30) Stipsi (30-90)
Sonnolenza (10-20) Prurito (2) Confusione,
prostrazione (3-5) Ritenzione urinaria (5-10)
Stipsi (30-90) Xerostomia (40) Delirium
(10-80) Allucinazioni (14) Mioclono
(9) Convulsioni (1,5) Vertigini (3)
Depr. Respir.(1) Ritenz. Urinaria (1)
Perché scompaiono o calano? perché si instaura
una tolleranza anche agli effetti collaterali
(tranne che per la Stipsi)
Effetti rari dovuti adiperdosaggio o accumulo
39
Oppioidi metaboliti attivi e
funzionalità epato-renale
40
Farmacogenetica farmacocinetica
Vie metaboliche
I farmaci vengono metabolizzati nel fegato o in
altri tessuti attraverso le fasi I
(biotrasformazione) e II (coniugazione) che
rendono il composto idrosolubile e quindi
eliminabile dallorganismo
FASE 1
FASE 2

• ossidazione
• idrossilazione
• riduzione
• idrolisi

ESCREZIONE
FARMACO

• coniugazione

41
Farmacogenetica destino di un farmaco
Una variazione genetica può alterare lazione di
un farmaco interferendo sia nei processi
farmacocinetici sia in quelli farmacodinamici
Galley HF et al, 2005
42
Farmacogenetica farmacocinetica
Polimorfismo CYP450 2D6
Poor metabolizer Intermediate metabolizer
Extensive metabolizer
Ultraextensive metabolizer
43
McClellan K e Scott LJ, 2003
Associazione Tramadolo - Paracetamolo

• IDENTIFICAZIONE DEL RAPPORTO DI DOSI
• Associazione paracetamolo/tramadolo rapporto di
  dosi 91
• Effetto additivo per rapporti di dosi 61
• Effetto sinergico per rapporti di dose 191
• Le dosi delle due molecole sono state scelte per
  ottenere un effetto additivo.

Tramadolo 37.5 mg/APAP 325 mg
44
Associazione paracetamolo/tramadolo cinetica
Confronto dopo somministrazione delle singole
molecole o somministrazione concomitante
Farmaco Associazione T/P Tramadolo T Paracetamolo P Associazione T/P
Principio attivo Tramadolo Tramadolo Paracetamolo Paracetamolo
Cmax (ng/ml) 148 148 12,3 13,2
Tmax (h) 1,9 2,1 1,1 1
AUC (ngxh/ml) 1.385 1.504 50,8 51,7
La somministrazione per via orale in dose singola
di paracetamolo (975 mg) e di tramadolo (112.5
mg) non ha determinato modificazioni dei
principali parametri farmacocinetici rispetto
alle rispettive molecole assunte singolarmente
Liao S et Al, 1997
45
Oppioidi

• Farmacologia
• Titrazione
• Effetti collaterali
• Tolleranza, dipendenza, addiction,
  pseudoaddiction
• Differenti formulazioni
• Dosi equianalgesiche
• Ricettazione

46
Equianalgesic dose conversion factors for
converting to oral oxycodone
47
Equianalgesic doses
48

• The evaluation was conducted by interviewing
  1,000 patients on stable doses of opioids, with
  or without benzodiazepines, antidepressants, and
  their combinations.
• Patients were categorized into 4 groups with
• Group 1 receiving opioids only (n 143),
• Group 2 receiving opioids and benzodiazepines (n
  159),
• Group 3 receiving opioids and antidepressants (n
  113),
• Group 4 received opioids, benzodiazepines, and
  antidepressants (n 118).

49
Opioid BDZ Antidep
Opioid Anti dep
Opioid only
Opioid BDZ
Prevalence of side effects
50
Nella scelta della strategia farmacologica più
appropriata è necessario far riferimento a regole
pratiche il medico deve

1. Scegliere l'analgesico appropriato
2. Prescrivere la dose appropriata
3. Somministrare il farmaco per la via appropriata e
   meno invasiva
4. Iniziare con schemi semplici e con vie di
   somministrazione poco invasive
5. Somministrare il farmaco a giusti intervalli,
   prevenendo il dolore persistente
6. Trattare il Breaktrough Pain.
7. Aumentare progressivamente il dosaggio se
   necessario
8. Usare i farmaci adiuvanti
9. Prevenire e trattare gli effetti collaterali
10. Prevedere la rivalutazione del paziente dopo la
    terapia

51
(No Transcript)
52

• CANCER PAIN MANAGEMENT
• Rome,
  September 24, 2010
• Director Gian Luigi Cetto (Verona)
• 8.45 Introduction (G.L. Cetto Verona)
• 9.00 Cancer Pain Assessment
  
• Paolo Marchetti Roma
• 9.40 Drugs for the Cancer Pain
  
• Leonardo Trentin Vicenza
• Advances in Opioid Treatment
• Edoardo Arcuri Roma
• 11.00 11.30 Coffee Break
• 11.30 Interventional Therapies in Cancer Pain
  

• 13.00 14.00 Lunch
• 14.00 Neurophatic Pain and Breakthrough
  Pain Management
• Sebastiano Mercadante - Palermo
• 14.40 Psychobiologic Aspects of Cancer Pain
  
• Riccardo Torta - Torino
• 15.20 Clinical Practice Guidelines
  
• Consalvo Mattia - Roma
• 16.00 Pain and Palliative Care the Italian Low
  
• Guido Biasco - Bologna
• 16.40 Conclusions

53
Tolleranza INNATA determinata geneticamente ed
evidente sin dalla prima somministrazione Tollera
nza ACQUISITA farmacocinetica
farmacodinamica da
apprendimento (learned tolerance)
54
Tolleranza farmacocinetica
Processo originatosi da una serie di cambiamenti
a carico della fase di distribuzione e di
metabolizzazione di un farmaco, conseguente alla
ripetuta somministrazione del farmaco stesso.
Laumento della velocità di metabolizzazione è
levento più frequente, risultante in una ridotta
concentrazione ematica ed una ridotta
disponibilità del farmaco nel sito dazione.
55
Tolleranza farmacodinamica
Processo che si realizza a livello cellulare, per
modificazioni, indotte dal farmaco, della
concentrazione dei recettori sui quali esercita
la propria azione. Il fenomeno della
down-regulation fa sì che la risposta ad una data
concentrazione ematica di farmaco, usualmente
efficace, sia ridotta.
56
down-regulation
internalizzazione per endocitosi
DESENSIBILIZZAZIONE
disaccopiamento delle proteine G
Liu Anand Brain Res Rev 2001
57
Tolerance
58
NMDA receptor
m Opioid Agonist
Ca2
Glutammate site
K channel
AC
AC
mu
mu
PLA2
Gi
Gs
? cAMP
? cAMP

Go
Arachidonic acid 12-HPETE
PKC PKA
nNOS
NO
IEG induction c-fos

Analgesia cascade
Calmodulin Ca2
Threshold APD Tolerance events
Threshold APD Transmitter release

iNOS

cGMP
NO
Adjacent neurons
Suresh Anand 1998
59
Oppioidi SELECTIVE TOLERANCE
La tolleranza ai diversi effetti collaterali
degli oppioidi si manifesta con velocità
differenti RAPIDA nausea, vomito, sedazione,
euforia, depressione respiratoria MINIMA costipa
zione e miosi
60
Equianalgesic dose conversion factors for
converting to oral oxycodone
61
Equianalgesic doses
62
Physician-related barriers to cancer pain
management with opioid analgesics a systematic
review.

• 65 relevant article, published from 1986 to 2006
• concerns about side effects to opioids
• prescription of not efficient doses of opioids
• very poor prescription for the treatment of side
  effects from opioid
• Future investigations
• evaluation of the influence of cultural-social-eco
  nomical background
• differences between the various specialists
  involved in the care of patients with cancer

Jacobsen R. J Opioid Manag 2007 3 207-14
63
gt 90 of oncology care is provided on an
outpatient basis
Arond-the-clock As needed Medication
Quantification Scale
MQS 55
J Clin Oncol 2001 19 4275-9
64
BARRIERS to ADHERENCE
65
QD
BID
TID
QID
66
NEJM 2005 353 487-97
The extent to which patients take medications as
prescribed by their heath care providers
67
(No Transcript)