Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine

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Droghe di sintesi (designer drugs)/amfetamine
In cooperazione con

• Simona Pichini
• Dipartimento del Farmaco
• Istituto Superiore di Sanitá

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Cosa sono le designer drugs?

• Sostanze che non si trovano in natura
• Prodotte artificialmente dalluomo
• Sostanze sintetizzate da chimici clandestini per
  essere vendute nel mercato di droghe illegali.
• L obbiettivo é di conseguire prodotti che non
  siano inclusi nelle liste delle sostanze
  controllate o proibite (stupefacenti o
  psicotrope)
• A volte si sintetizzano sostanze totalmente nuove
  o poco conosciute. Molte di esse non sono mai
  state provate negli animali o nelluomo

3
Cosa sono le designer drugs?
4
Cosa sono le designer drugs?

• DROGHE DI SINTESI (DESIGN)
• Feniletilamine (simili alla mescalina)
  anfetamine entactogene ed allucinogene
• Derivati 1-aril-piperazine
• Derivati di pirrolidinofenoni
• Derivati degli oppioidi (analoghi del fentanil e
  metadone
• Arilcicloesilamine (analoghi della fenciclidina)
• Derivati del metaqualone
• Altre
• gammaidrossibutirrato
• derivati efedrina ed anfetamina (aminorex,
  efedrone o metcatinone)

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Nuove droghe de sintesi Piperazine

• Derivati di1-aril-piperazina
• azione serotoninergica
• effetti simili all MDMA
• metaboliti de alcuni antidepressivi
• 1-benzilpiperazina (BZP o A2)
• 1-3-clorofenil piperazina (mCPP)
• 1-3,4-metilenodioxibenzil piperazina (MDBP)
• 1-3-trifluorometilfenil piperazina (TFMPP o
  Molly)
• 1-4-metoxifenil pipezina (pMeOPP)

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Nuove droghe de sintesi Piperazine
7
Nuove droghe de sintesi Piperazine
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Nuove droghe de sintesi Pirrolidinofenoni

• Derivati pirrolidinofenoni
• Effetti tipo anfetamina (?)
• Non ci sono studi né nellanimale né nelluomo
• Vendita per internet
• R,Spirrolidinopropiofenone (PPP)
• R,S-4-metoxipirrolidinopropiofenone (MOPPP)
• R,S-3,4-metilenodioxipirrolidinopropiofenone
  (MDPPP)
• R,S-4-metilpirrolidinopropiofenone (MPPP),
• R,S-4-metilpirrolidinohexanofenone (MPHP)

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Nuove droghe de sintesi Pirrolidinofenoni
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Classificazione amfetamine

• In maggioranza sintetiche e poche le naturali
  (efedrina, catinone)
• Alcune legali e commercializzate (poche
  attualmente). Alcune prodotte illegalmente
  (droghe di sintesi)
• anfetamina e derivati
• destroanfetamina, metanfetamina, efedrina
  (Ephedra vulgaris, estasi verde), catina e
  catinone (khat)
• metilfenidato, fenilpropanolamina
• droghe di sintesi (designer drugs)
• anfetamine entattogene
• 3,4-metilendiossianfetamina (MDA, pillola dell
  amore),
• 3,4-metilelendiossimetanfetamina (MDMA,
  ecstasy, Adam),
• 3,4-metilendiossietilanfetamina (MDEA o MDE,
  Eva)
• 2-metilamino-1-(3,4-metilenediossifenil)butano
  (MBDB, Eden)
• anfetamine allucinogene
• 4-bromo-2,5-dimetossianfetamina((DOB),4-metil-2,5-
  dimetossianfetamina (DOM), 2,4,5-trimetossianfetam
  ina (TMA-2) y la parametossianfetamina (PMA)

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Che cosa é la MDMA?

• É la 3,4-metilendiossimetanfetamina (MDMA)
• Detta anche ecstasy, XTC, Adam, ...
• La struttura chimica ricorda alcuni
  neurotrasmissori, la anfetamina (feniletilammine)
  e la mescalina
• Sostanze simili
• MDA 3,4-metilendiossianfetamina (pillola dell
  amore)
• MDE 3,4-metilendiossietilanfetamina (Eve)

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Chimica anfetamine e droghe di sintesi

• I derivati della feniletilamina possono
  presentare una struttura tra la anfetamina e la
  mescalina.
• Possono produrre
• effetti psicostimolanti
• effetti entattogeni
• effetti allucinogeni
• Proprietá fisico-chimiche MDMA
• Presenta una elevata liposolubilitá
• Come tutte le anfetamine é una base debole (pKa
  9.9)
• Attraversa con facilitá le membrane biologiche
• Alcune anfetamine presentano enantiomeri p.e
  d-anfetamina ed l-anfetamina o S-MDMA e R-MDMA

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Struttura chimica della MDMA
19
m
20
Struttura chimica della MDMA
21
Che cosa é la MDMA?

• Si classifica come
• una droga di design o di sintesi
• un allucinogeno
• un entattogeno
• una club drug (dance drug)
• Uno stimolante derivato dalle amfetamine

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Che cosa é la MDMA?

• un allucinogeno
• Non é un allucinogeno a dosi abituali.
• Peró esistono amfetamine allucinogene. Sono le
  metossiamfetamine. Per esempio
• DOM (4-metil-2,5-dimetossianfetamina)
• DOB (4-bromo-2,5-dimetossianfetamina)
• PMA (parametossianfetamina)
• 2-CB ((2,5-dimetossi-4-bromo-feniletilamina)
• 2-C-I (2,5-dimetossi-4-iodofeniletilamina)
• 2C-T-2 (2,5-dimetossi-4-etiltiofeniletilamina)
• 2C-T-7 (2,5-dimetossi-4-(n)-propiltiofeniletilamin
  a)
• TMA-2 (2,4,5-trimetossiamfetamina)

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Che cosa é la MDMA?

• un entattogeno
• Aumento empatia e capacitá di contattare
  intimamente con gli altri, maggior facilità per
  la comunicacione
• una club drug
• Se riferisce allambiente de consumo (club,
  party, rave, festa).
• Altre droghe ketamina, GHB, LSD, ...
  (www.clubdrugs.org)
• uno stimolante
• Simile all anfetamina o metanfetamina
• Energia, stimolazione, euforia

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Storia anfetamine

• 1923 Lab. Lilly isoló lefedrina dal ma huang
  (Ephedra vulgaris) medicina tradizionale cinese
  per lsma.
• Nel 1927 Gordon Alles sintetizzó la anfetamina
  Alpha-Methyl-Phenyl-Ethyl-AMINA. Nel 1934 si
  sintetizzó la metanfetamina. Inizialmente
  lanfetamina si commercializzó in forma di
  inalatore nasale nel 1932 (USA)
• Apparizione di quadri psicotici tra 1938 e 1939
• Uso militare nella seconda guerra mondiale
• Dopo la guerra, in Giappone si promossero per
  guarire lapatia e si provocó la prima epidemia
  di abuso massivo di anfetamine (nel 1948 più
  dell 1)
• Epidemie di abuso/dipendenza in paesi scandinavi
  nella metà degli anni cinquanta
• Anni 70 hippies di San Francisco metanfetamina
  per via endovenosa.
• Anni 90 metanfetamina cristallina denominata ice
  (via inalata)
• MDMA
• Scoperta nel 1912 e patentata en 1914 dalla
  compagnia Merck che cercava un vasocostrittore
• Possibile uso militare nel 1953
• Riscoperta negli anni 70. Si ri-inizia luso agli
  inizi degli annis novanta

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MDMA nel tempo
Ruta del bakalao
Acid-house a Chicago
Proibizione USA-ONU
2004
MDMA disponibile Negli USA
1989
1987
1985-6
Continua l incremento del consumo?
1980
Primo lavoro pubblicato di MDMA in psicoterapia
MDMA si sintetizza pel la prima volta ( Merck)
insieme alla MDA
Esercito USA studia la tossicità negli animali
1978
1976
1914
1953
1912
Alexander Shulgin sintetizza la MDMA e spiega
isuoi effetti ai colleghi
MDMA patentata dalla Merck
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Chi la consuma e come si consuma?

• Prodotta in laboratori clandestini di paesi
  Europei (Olanda, Spagna, ...)

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Chi la consuma e come si consuma?

• Consumo sociale (gruppo)
• P.L.U.R. - Peace, Love, Unity, Respect (pace,
  amore, unità e rispetto)
• Fine settimana o ricorrenze
• In feste o clubs (raves)
• Associato alla musica electtronica
• Il DJ come maestro di cerimonia
• Ritmi repetitivi (120-150 battiti al minuto)
• Dance, Techno, Acid-house

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Chi la consuma e come si consuma?

• Consumo in luoghi affollati, balli durante ore,
  calore
• Una proporzione importante di soggetti assume più
  di una dose durante la stessa festa (media
  1.5-2.5 pasticche)
• Elevato uso simultaneo di altre droghe
• in inchieste demoscopiche/scolari alcol 64,
  cannabis 60, cocaina 34, allucinogeni 31
• Realmente club drugs ketamina, GHB

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(No Transcript)
30
Modalità di consumo con rilevanza farmacologica e
tossicologica

• Ambiente
• Agglomerazione esercizio disidratazione
  calore (ipertermia)
• Musica a volume molto elevato
• Consumo
• Dosi ripetute
• numero medio di pasticche per sessione 1.7 a 2.5
  (intervallo tra 1/2 fino a 20).
• Intervallo variabile tra le dosi 1-4 ore
• Non si conosce la composizione nè la dose.
• Contenuto MDMA per pasticca 80 mg (50-100 mg)
• Combinazione con altre sostanze
• alcol, tabacco, cannabis, cocaina, allucinogeni,
  ketamina, GHB
• Intenti ridurre rischio neurotossicità
• triptofano, idrssitriptofano
• inibitori selettivi ricaptazione serotonina

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Che effetti produce?

• Effetti psicostimolanti
• euforia, benestare, piacere
• aumento dell energia
• diminuzione del sonno e dell appetito
• non migliora il rendimento psicomotore e incluso
  lo peggiora (non è come lanfetamina)

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Che effetti produce?

• Effetti entattogeni
• stato emozionale positivo
• empatia
• Vicinanza con gli altri
• Effetti sulla percezione
• cambi nella brillantezza e intensità dei colori
• maggiore acutezza visuale ed auditiva
• normalmente non si verificano allucinazioni
• eccetto a dosi tossiche

33
Che effetti produce?

• Effetti cardiovascolari e SN autonomo
• aumento pressione arteriale
• aumento frequenza cardiaca
• aumento diametro pupillare
• sudorazione, aumento temperatura corporale
• Secchezza delle fauci, sete
• bruxismo, tensione muscolare, tremore
• Inizio degli effetti a 45, massimi 1-2 ore e
  durano fino 4-6 h.
• Crash allo scomparire degli effetti o il giorno
  seguente e durante 2-3 giorni

34
Frequenza cardiaca
amfetamina

35
Come produce i suoi effetti?

• Azione farmacologica
• facilita la liberazione sinaptica de
  neurotransmissori come
• - SEROTONINA (5-HT)
• - DOPAMINA (DA)
• - NORADRENALINA (NA)
• inizialmente si produce una grande stimolazione
  di recettori postsinaptici
• Meccanismo
• inversione del flusso del transportatore 5-HT, DA
  e NA in membrana presinaptica e di vescicole
  sinaptiche
• Inibe la monoaminossidasi (MAO)

36
Come produce i suoi effetti?

• Altre azioni
• Inibe la ricaptazione di 5-HT, DA e NA
• Agonista specifico dei recettores 5HT2, ?2 ed M1
• Inibe la monoaminossidasi o MAO (MAO-A gtgt MAO-B)
• Riduce lattività triptofano-idrossilasi
  (formazione 5-HT), metanfetamina reduce attività
  tirosina-idrossilasi (formazione NA-DA)

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Sinapsi
Neurone presinapticoa
Assone
Neurone postsinaptico
Vescicule sinaptiche
Molecule neurotransmissore liberate
fendidura sinaptica
Membrana postsinaptica
38
Come agisce la MDMA
Senza MDMA
Transportatore serotonina
Neurone presinaptico
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Fendidura sinaptica
S
39
Come agisce la MDMA
Con MDMA
Inverte direzione transportatore
Neurone presinaptico
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Se libera toda la serotonina disponible
Più serotonina nella fendidura sinaptica
40
Come produce i suoi effetti?

• Effetti acuti (24 ore)
• Incremento immediato delle concentrazioni
  sinaptiche di serotonina (principalmente), di
  dopamina e di noradrenalina.
• Produce stimulazione dei recettori postsinaptici
• A poche ore dallassunzione produce esaurimento
  della serotonina facilitando lo svuotamento delle
  vescicole sinaptiche e impedendo la sua sintesi.
  Diminuzione di serotonina e metaboliti. Recupero
  in 24h. Tolleranza acuta
• Effetti a lungo termine (gt1-7 giorni)
  neurotossicità
• Diminuzione di serotonina e metaboliti
• Diminuzione densità trasportatore
• Diminuzione densità terminali assonici fini
  (neurodegenerazione)

41
Farmacocinetica MDMA

• Buon assorbimento orale. Tmax 1-2 ore
• Buon distribuzione. Vd elevato. Presente saliva,
  sudore
• Metabolismo
• Si trasformano nel fegato grazie al citocromo
  P450
• MDMA a MDA (10)
• Metaboliti multipli
• MDMA e metanfetamina demetilenazione in parte
  grazie al citocromo P450 2D6 (30). Esiste un
  5-10 di metabolizzatori lenti
• MDMA Possibile farmacocinetica non lineare
  (inibizione CYP 2D6)
• Escrezione
• Eliminazione renale. Aumenta all acidificare il
  pH urinario.
• Emivita di eliminazione MDMA (8 h)

42
Concentrazioni plasmatiche di MDMA ed MDA dopo
somministrazione di una dose unica de MDMA (75 y
125 mg). Mas et al. J Pharmacol Exp Ther 1999.
43
Farmacocinetica MDMA Distribuzione
 

• Basso legame proteine plasmatiche (20 animali)
• Elevato volume di distribuzione (6.4 l/kg)
• Entra nel SNC e attraversa la placenta
• Elevate concentrazioni in
• saliva
• si determina nel sudore
• si determina nel capello

44
La MDMA nel sudore
45
Metabolismo della MDMA
Modelos
Modello
Animales
Animale
Humanos
Uomo
CYP2B6
CYP2B6
MDMA
MDA
MDMA
MDA
CYP2D6
CYP2D6
CYP1A2
CYP1A2
CYP2B6
CYP2B6
CYP3A4
CYP3A4
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
sulphate
sulphate
SULT
SULT
SULT
SULT
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
glucuronide
glucuronide
HHMA
HHMA
HHA
HHA
MAO
MAO
MAO
MAO








conjugates
conjugates
UDGPT
UDGPT
UDGPT
UDGPT
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
g
g
g
g
COMT
COMT
conjugates
glutathione
conjugates
conjugates
glutathione
conjugates
glutathione
glucuronide
glucuronide
HMA
HMMA
HMA
HMMA
conjugates
conjugates
UDGPT
UDGPT
UDGPT
UDGPT
N
-
acetyl
-
cystein
-
der
i
v
.
N
-
acetyl
-
cystein
-
der
i
v
atives
N
-
acetyl
-
cystein
-
der
i
v
.
N
-
acetyl
-
cystein
-
der
i
v
atives
Compuestos neurotoxicos
Compuestos neurotoxicos
46
Polimorfismo CYP2D6
47
MDMA cinetica non lineare

• Cinetica non lineare
• Aumento Cmax ed AUC non proporzionale alla dose
• La concentrazione di HHMA ed HMA non aumentano
  all incrementare della dosi, la HMMA si
• Possibile spiegazione
• la MDMA o un metabolita sono inibitori del CYP 2D6

48
La MDMA e limmunità
49
Pacifici et al, 2002 Annals New York Academy of
Science
50
Qualè la sua tossicità acuta?

• Pronto Soccorso per ecstasy 0.1-0.2 visite al
  PS ed un 12 delle visite per droghe.
• Alcuni effetti tossici son in relazione con una
  esagerazione della risposta farmacologica
• Psichiatrici
• - Agitazione, nervosismo, ansia, panico
• - Psicosi, paranoia
• Cardiovascolari
• - Palpitazioni, aritmie, ipertensione arteriale
• Generali
• - Ipertermia (aumento temperatura). Confusione
• Poca tossicità in relazione al número di usuari
• Bassa mortalità. Falsificazioni letali (PMA, DXM)
• In Inghilterra-Galles (1996-2002) 202 morti (in
  solo un 17 MDMA sola, nel resto combinata con
  altre droghe)

51
Qualè la sua tossicità acuta?

• Effetti tossici gravi e potenzialmente
  mortali
• Colpo di calore (ipertermia).
• Emorragie ed infarti cerebrali
• Epatite acuta
• Insufficienza multiorgano, coagulazione vascolare
  disseminata
• Rabdomiolisi
• Convulsioni
• Iponatremia (secrezione inadeguada di ADH). Può
  causarla un consumo massivo di acqua
• Sindrome serotoninergica

52
Sindrome serotoninergica
53
Sindrome serotoninergica
54
Interazioni farmacologiche MDMA

• Pochi studi di interazioni
• Farmacocinetiche
• Possibile inibizione metabolica del CYP2D6
• INIBITORI CYP2D6 SULL MDMA
• ritonavir (interazione fatale)
• ISRS fluoxetina, paroxetina (?)
• MDMA SU FARMACI METABOLIZZATI CYP2D6
• Alcol incrementa 10 concentrazioni MDMA

55
Interazioni farmacologiche MDMA

• Pochi studi di interazioni
• Farmacodinamiche
• Sindrome serotoninergica IMAO, antidepressivi
• ISRS paroxetina, fluoxetina, citalopram
• blocco effetti soggettivi
• blocco neurotossicità (?)
• aumento rischio sindrome serotoninergica (?)
• Aloperidolo (Ant. D2) (riduce effetti positivi e
  mania)
• Ketanserina (Ant. 5HT2) (riduce cambi
  percezione)
• Alcol aumenta euforia. La MDMA non migliora il
  rendimento psicomotore alterato dallalcol

56
Intossicazione da anfetamine

• Diagnosi
• Clinica
• Segni vitali, esplorazione fisica
• In funzione della clinica ECG, analisi del
  sangre (CPK, creatinina, enzimi epatici, sodio),
  RX torace, TAC cerebrale
• Determinazione tossici nel sangue / urina i
  metodi immunologici possiedono reattività
  crociata variabile tra anfetamina, metanfetamina,
  MDMA o MDA
• Diagnosi differenziale con intossicazione da
  cocaina ed allucinogeni, astinenza da sedanti

57
Intossicazione da anfetamine ed MDMA

• Trattamento
• Misure generali di supporto
• Non esiste un antidoto
• Se è trascorso poco tempo
• - Decontaminazione GI carbone attivato 1 g/kg -
  lavanda gastrica
• Terapia sintomatica
• - Benzodiazepine per ridurre iperattività
  simpatica e sintomi psichiatrici lievi -
  moderati (diazepam 10 mg orale, 5 mg IV)
• - Antipsicotici (aloperidolo)
• - Ipertensione elevata nitroprussiato, captopril
• - Ipertermia raffreddamento, benzodiazepine,
  dantrolene
• - Non raccomandabile diuresi forzata acida
  precipita mioglobina

58
Qualè la sua tossicità a lungo termine?

• Disturbi causati dall uso di sustanze
• Abuso
• Dipendenza
• - No è stata descritta in forma chiara
• - Sembra svilupparsi una tolleranza e si
  abbandona il consumo progressivamente
• - Numero molto basso di consumatori
• Astinenza
• - No è stata descritta in forma chiara
• Neurotossicità
• Disturbi psichiatrici e neurologici

59
Disturbi relazionati con anfetamine(o sostanze
con azione simile)

• Criteri nel DSM IV per astinenza da
  anfetamina F15.3
• A. Interruzione (o diminuzione) del consumo da
  anfetamina (o sostanze affini) dopo il suo
  consumo prolungato e in grandi quantità.
•  B. Stato danimo disforico e due (o più) dei
  siguenti cambi fisiologici, che appaiono ore o
  giorni dopo il Criterio A
• (1)  fatica
• (2)  sogni vividi, sgradevoli
• (3)  insonnia o ipersonnia
• (4)  aumento dellappetito
• (5)  ritardo o agitazione psicomotori
•  C. I sintomi del Criterio B causano un malestare
  clinicamente significativo o un deterioramento
  lavorativo o sociale, o di altre aree importanti
  dellattività dell individuo.
•  D. I sintomi non sono dovuti a infermità medica
  né si spiegano meglio per la presenza di altri
  disturbi mentali.

60
Disturbi relazionati con anfetamine(o sostanze
con azione simile)

• Disturbi dovuti al consumo de anfetamina
• F15.2x Dipendenza da anfetamina
• Nel caso di ecstasy la tendenza é ad abbandonare
  progressivamente il consumo (tolleranza agli
  effetti cercati?)
• Trattamento
• Come nel caso della cocaina non esiste un
  trattamento farmacologico specifico per la
  dipendenza da anfetamine.
• I disturbi indotti da anfetamine si trattano di
  forma sintomatica con i farmaci adeguati. Gli
  antipsicotici per le manifestazioni psicotiche e
  gli ansiolitici per lansia.

61
Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono
neurotossiche?

• Criteri di neurotossicitá
• 1. Calo duraturo di 5-HT o DA
• 2. Diminuzione dei trasportatori de membrana
  (luoghi di recaptazione) della 5-HT o DA
• 3. Diminuzione dell attivitá degli enzimi di
  sintesi della 5-HT o DA
• 4. Alterazioni nella morfologia neuronale

62
Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono
neurotossiche?

• Neurotossicitá
• - Animalis (ratti, scimmie)
• - Uomo (?)
• - MDMA - MDA - MDE
• Alterazioni morfologiche alterazioni degli
  assoni larghi dei neuroni serotonergici e
  rigenerazione anomala
• Metanfetamina
• - Alterazione neuroni dopaminergici

63
Resultati erronei i ricercatori ammisero di aver
somministrato la metanfetamina invece dell MDMA.
Gli autori ritrattarono in settembre 2003
64
(No Transcript)
65
Le anfetamine e soprattutto la MDMA sono
neurotossiche? Neurotossicitá negli animali MDMA

• Induzione
• Dosi multiple 2 somministrazioni giorno/4 giorni
• Nelle scimmie non si recupera (7 anni)
• Ipertermia
• Aggregazione
• Prevenzione (in animali)
• ISRS fluoxetina, citalopram
• Antiossidanti / radicali liberi
• Ipotermia
• Estrapolazione dose tossica nelluomo
• 1.4-4.6 g/4 giorni (14-56 pasticche)
• Secondo alcuni autori 1.7 mg/kg (125 mg)

66
La MDMA é neurotossica?

• Fattori rilevanti per interpretare i resultati
  degli studi in animali
• La MDMA solo é neurotossica se si amministra per
  via orale e parenterale.
• Per via intracerebrale non produce neurotossicitá
• Sembra che formi una specie tossica a partire da
  un metabolita (HHMA) formato per la azione del
  citocromo P-450-2D6.
• Questo HHMA (catecolo) si converte in un chinone,
  che é altamente reattivo e genera radicali
  liberi.
• Quindi si coniuga con il glutatione per formare i
  prodotti neurotossici, che sono derivati dalla
  acetilcisteina ed N-metil-alfa-metildopachinone
• La MDA segue una via simile per formare i suoi
  metaboliti neurotossici(dopachinone)
• Differenze tra specie
• Possibilmente relazionate con metabolismo
  (formazione di MDA ed HHMA)
• Dose
• Dose unica elevata vs ripetuta
• Condizioni ambientali

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Metabolismo della MDMA
Modelos
Modello
Animales
Animale
Humanos
Uomo
CYP2B6
CYP2B6
MDMA
MDA
MDMA
MDA
CYP2D6
CYP2D6
CYP1A2
CYP1A2
CYP2B6
CYP2B6
CYP3A4
CYP3A4
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
deamino
-
oxo
sulphate
sulphate
SULT
SULT
SULT
SULT
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
m
etabolites
glucuronide
glucuronide
HHMA
HHMA
HHA
HHA
MAO
MAO
MAO
MAO








conjugates
conjugates
UDGPT
UDGPT
UDGPT
UDGPT
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
lycine
conjugation
g
g
g
g
COMT
COMT
e
quinone
conjugates
glutathione
conjugates
glutathione
conjugates
glutathione
conjugates
glutathione
glucuronide
glucuronide
HMA
HMMA
HMA
HMMA
conjugates
conjugates
UDGPT
UDGPT
UDGPT
UDGPT
N
-
acetyl
-
cystein
-
der
i
v
.
N
-
acetyl
-
cystein
-
der
i
v
atives
N
-
acetyl
-
cystein
-
der
i
v
.
N
-
acetyl
-
cystein
-
der
i
v
atives
Compuestos
Compuestos
Compuestos
Compuestos
neurotóxicos
neurotóxicos
neurotóxicos
neurotóxicos
68
Differenze nel metabolismo della MDMA
69
La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nelluomo I

• Solo esistono dati indiretti che potrebero
  suggerire neurotossicità
• Gli studi presentano alcune deficienze
  metodologiche e perciò non sono totalmente
  conclusivi
• - Policonsumo cannabis
• - Selezione inadeguata dei controlli
• Criticati da molti autori
• Sembra esistere una relazione tra il grado di
  consumo e il danno
• Grande preoccupazione per il futuro dei
  consumatori

70
La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nelluomo
II

• I cambi suggestivi della neurotossicità
  descritti sono
• riduzione della densità del trasportatore della
  serotonina (PET)
• Si interpreta come una alterazione degli assoni
• riduzione della concentrazione di serotonina
  nello striato (solo in un cadavere nella
  necropsia. Era policonsumatore)
• Riduzione della concentrazione di serotonina e
  del metabolita (5-HIAA) nel liquido
  cefalorachidiano dei consumatori
• riduzione della captazione cerebrale di glucosio
• alterazione della secrezione di prolattina e
  cortisolo

71
Neurotossicità PET - reduzione trasportatore
5-HT in consumatori ecstasy
Control
Minore densità trasportatore (- 20) Correlazione
tra uso e reduzione densità (r0.5)
MDMA
McCann et al. Lancet 1988 352 1433-1437
72
(No Transcript)
73
(No Transcript)
74
La MDMA é neurotossica? Neurotossicità nelluomo
III

• I cambi suggestivi della neurotossicità
• descritti sono
• alterazione lieve di alcuni componenti della
  memoria in consumatori (lavoro, attenzione)
• maggior tendenza nei consumatori a presentare
  psicopatologia e disturbi psichiatrici

75
Ha qualche possibile utilità terapeutica?

• Si utilizzó a principio degli anni ottanta in
  sessioni di psicoterapia utilizzando il suo
  potenziale entattogeno
• Bassa qualità delle ricerche. Non controllati.
  Problemi metodologici
• Sono stati autorizzati in Spagna (sospeso
  attualmente) e USA nel trattamento della
  síindrome da stress postraumatico (PTSD) in
  donne che hanno subito abuso sessuale e non
  rispondono ad altri trattamenti
• Si stanno preparando possibili studi per il
  dolore in pazienti con cancro

76
Ha qualche possibile utilità terapeutica?

• Limitazioni per il possibile uso terapeutico
• Effetti corporali molto intensi
• Presenza de una farmacocinetica non lineare.
• Le concentracioni nel sangue aumentano in forma
  non-proporzionale con la dose amministrata. Si
  accumula.
• E un inibitore del suo proprio metabolismo e del
  metabolismo di altre sostanze (citocromo P-450
  2D6)
• Non si conosce la dose capace di produrre
  neurotossicità
• E una droga d abuso
• E illegale

77
Farmacologia clinica MDMA - IMIM

• IMPORTANZA DELLA DOSE
• Effetti acuti della MDMA
• Valutazione degli effetti soggettivi
• Studi di linearità farmacocinetica e dinamica a
  dose unica
• Eftetti inmunologici della MDMA
• IMPORTANZA DEL TIPO DI DOSIFICAZIONE
• Dosi ripetute di MDMA (3 studi)
• IMPORTANZA DELLE INTERAZIONI
• Maggiore tossicità conduttuale Interazione MDMA
  - alcohol
• Prevenzione della neurotossicità Interazione
  MDMA-paroxetina
• NEUROTOSSICITA
• Studio ENTE Follow-up durante 2 anni di una
  cohorte di consumatori di ecstasy, cannabis e
  controlli non consumatori

78

• Interazione MDMA ed alcol

79
Interazione MDMA etanolo

• Dose 0.8 g/kg etanol o 100 mg MDMA
• Etanolo aumenta le concentrazioni di MDMA (10)
• Etanolo aumenta gli effetti della MDMA in PA/FR/T
• Etanolo incrementa gli effetti euforizzanti di
  MDMA
• MDMA riduce la sensazione di sedazione dell
  alcol
• La alterazione del rendimento psicomotore non si
  modifica grazie all MDMA anche se i soggetti
  credono di migliorare

80

• Somministrazione ripetuta MDMA

81
Somministrazioni ripetute MDMA

• Schema di trattamento prima dose (0h) seconda
  dose (2h o 4h o 24h)
• Valutazioni (fisiologiche, rendimento, effetti
  soggettivi, concentrazioni plasmatiche)
• 0 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h
  24 h
• 1ª 2ª somministrazione MDMA

82
Farmacocinetica dosi repetute MDMA intervallo
4hInibizione transformazione metabolica HMMA
Aumento dell MDMA basato sul principio della
superposizione (20)
Aumento dell HMMA basato sul principio della
superposizione Non si osserva aumento HMMA
dopo una seconda dose
83
Farmacocinetica dosi repetute MDMA intervallo
24hInibizione transformazione metabolica HMMA
Aumento dell MDMA basato sul principio della
superposizione(30)
Aumento dell HMMA basato sul principio della
superposizione Non si osserva aumento HMMA dopo
una seconda dose
84
Farmacocinetica dosi repetute MDMA intervallo
2hInibizione transformazione metabolica HMMA
Aumento dell HMMA basato sul principio della
superposizione Si osserva un leggero aumento
HMMA dopo una seconda dose
85
Risultati. Farmacocinetica MDMA

• Concentrazioni nel plasma
• MDMA Le concentrazioni nel plasma dopo la
  seconda somministrazione sono superiori a quelle
  attese considerando la somma delle dosi
• aumento medio di 15-20 nella Cmax ed AUC
  nellintervallo di 4h tra le dosi
• aumento medio de 30-40 nella Cmax ed AUC
  nellintervallo di 24h tra le dosi

86
Resultati. Farmacocinetica MDMA

• Concentrazioni nel plasma
• HMMA Le concentrazioni nel plasma dopo la
  seconda somministrazione sono molto minori di
  quelle aspettate considerando la somma delle dosi
• diminuzione media del 50 nella Cmax ed AUC agli
  intervalli di 4h e 24h tra le dosi

87
Esiste tolleranza o sensibilizzazione dopo
somministrazione ripetuta?

• Nel modello umano appare tolleranza acuta agli
  effetti fisiologici e soggettivi dopo
  somministrazione di stimolanti come la cocaina,
  nicotina ed anfetamina
• Non esistono studi pubblicati nelluomo riguardo
  alla somministrazione ripetuta di MDMA o altre
  anfetamine di sintesi

88
Somministrazione ripetuta effetti fisiologici
89
Somministrazione ripetuta effetti fisiologici
90
Somministrazione ripetuta rendimento
91
Somministrazione ripetuta effetti soggettivi
92

• Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina

93
Inibizione CYP2D6 da parte paroxetinacinéticaPa
roxetina 20 mg/3 giorni o placebo/3 giorni MDMA
100 mg a dose unica 3 ore dopo la terza dose di
paroxetina o placebo (terzo giorni)
94
Influenza della paroxetina negli effetti MDMA
paroxetina 20 mg MDMA 100 mgoplacebo MDMA
100 mg
95
Influenza della paroxetina negli effetti MDMA
paroxetina 20 mg MDMA 100 mgoplacebo MDMA
100 mg
96
Inibizione CYP2D6 da parte della paroxetina

• Farmacocinetica
• MDMA concentrazioni più elevate
• HMMA concentrazioni minori
• Farmacodinamica
• Diminuzione importante degli effetti soggettivi
  della MDMA
• Diminuzione importante degli effetti fisiologici

97
La MDMA é inibitore metabolico del CYP2D6

• Linibizione si prolunga più di 24 ore dopo la
  somministrazione di una dose di MDMA
• Le concentrazioni di MDMA aumentano con una
  relazione non-lineare con la dose
• L inibizione metabolica prodotta dalla MDMA si
  osserva nei seguenti casi
• Una dose previa di MDMA (dosi ripetute)
• Metabolizzatore lento del CYP2D6
• Inibizione del CYP2D6 da parte della paroxetina
• Possibile rilevanza
• rischio di interazioni antidepressivi
  (fluoxetina, paroxetina), neurolettici
  (aloperidolo, risperidone), popioidi (codeina,
  metadone)22

98
Conclusioni

• FARMACOCINETICA
• MDMA mostra una farmacocinetica non-lineare con
  una tendenza ad accumularsi dopo amministrazione
  ripetuta
• MDMA e/o alcuno dei suoi metaboliti inibe la
  formazione dellHMMA. L inibizione permane per
  più di 24 ore
• Nelluomo il CYP2D6 è solo responsabile di una
  parte della trasformazione della MDMA. Altre vie
  metaboliche sono anche importanti

99
GHB ecstasy liquida

• Commercializzata come specialità farmaceutica in
  diversi paesi europei (Italia, Austria, Germania)
• Recentemente (2002) la FDA lo ha approvato
  (Xyrem) per il trattamento delle crisi
  catalettiche nella narcolessia

Biberón
100
GAMMAIDROSSIBUTIRRATO

• Ossibato sodico, GHB
• Si presenta in piccole fiale come liquido
  incolore (biberòn).
• Può ottenersi come tale o da precursori che una
  volta ingeriti si transformano in GHB (1,4
  butanediolo e gammambutirrolattone, entrambi
  solventi industriali).
• Si inserisce tra le droghe denominate club
  drugs consumate nelle feste e durante gli
  eventi aggreganti.
• Culturisti lo utilizzano per aumentare la massa
  muscolare (secretore dell ormone della crescita)

101
GAMMAIDROSSIBUTIRRATO

• E naturalmente presente nel cervello dei
  mammiferi. Può comportarsi come un
  neurotrasmettitore
• Benchè simile al GABA, del quale è un precursore
  e un metabolita, non possiede attività a livello
  del recettore GABA. Non si conosce con esattezza
  il suo meccanismo dazione.
• I suoi effetti iniziano 20-60 minuti dopo
  lassunzione e durano da una a 5 ore.
• Piacevole sensazione di rilassatezza e
  tranquillità
• Gli effetti indesiderati più frequenti sono
  sonnolenza, vertigini, nausea e vomito.
• E stata descritta la comparsa di dipendenza da
  GHB e manifestazioni dastinenza

102
KIT per la preparazione del GHB
103
Epidemiologia dellabuso di GHB
Anni 90 droga di abuso in UE
104

• Epidemiologia dellabuso di GHB

• Apparizione come droga consumata nella cultura
  denominata rave (1995)
• Aumento dei casi presi in cura nei Servizi di
  Urgenza negli ultimi anni
• Irruzione nei mass-media
• Pubblicazione della prima serie di casi
  (Abanades y cols 2001 Espinosa y cols 2001)

105
Farmacologia proprietà

• Acido grasso a catena corta
• Compie i criteri come neurotrasmettitore del SNC
• Struttura molecolare simile
• all NT GABA

106
Meccanismo di azione

• Stimolazione del recettore GHB accoppiato alla
  proteina G (GHB endogeno)
• Azione sul recettore GABA B (GHB esogeno)
• Inibitore/agonista dopaminergico
• Interazione con il sistema oppioide e colinergico

107
Farmacocinetica

• Assorbimento rapido per via orale
• Concentrazione massima 20-45 min (tmax)
• Emivita di eliminazione plasmatica 20-50 min
• Cinetica non lineare a dosaggi elevati
• Coniugazione con le proteine plasmatiche lt1

108
Metabolismo GHB
GABA
GABA aminotransferasi
SSADH
SSA
SUCCINATO
ciclo de Krebs
GHB desidrogenasi
SSR
GHB
SNC
GHB
Tessuti periferici
butirrolattone
butandiolo
109
Effetti farmacologici

• Sedativo ed ipnotico
• Mantenimento di sonno profondo
• Strimolante la secrezione di GH
• Analgesico debole
• Ansiolitico

110
Effetti dose-dipendenti

• 10 mg/kg Amnesia. Ipotonia del muscolo
  scheletrico
• 20-30 mg/kg Normale alternanza di sonno REM e
  non REM
• 40-50 mg/kg Anestesia
• gt50mg/kg Coma. ? del consumo cardiaco.
  Depressione respiratoria

111
Effetti indesiderati

• Sonnolenza. Ipnosi
• Nausea e vomito
• Depressione respiratoria. Apnea
• Bradicardia
• Amnesia
• Atassia e nistagmo
• Movimienti muscolari clonici
• Dipendenza ed astinenza

112
Utilizzo in medicina

• Narcolessia
• Disuassefazione alcolica
• Anestesico
• Epilessia
• Depressione

113
Intossicazione quadro clinico tipico

• Diminuzione del livello di coscienza nel paziente
  giovane
• Depressione respiratoria
• Recupero spontaneo della coscienza in maniera
  improvvisa sudden awakening
• Concomitante consumo di altre droghe dabuso
• Sono stati descritti casi di intossicazione
  mortale

114
Trattamento

• Supporti vitali
• Posizione di sicurezza, aspirazione delle vie
  respiratorie, apporto di ossigeno, flebo,
  stimolazione, monitoraggio

Se si manifesta bradipnea e diminuzione della
PO2 arteriosa (Livello sulla scala Glasgow
lt10, FR lt15, FC 40-100 lpm) Valutazione della
Fisostigmina (sindrome anticolinergica) 1mg
(lt60kg) 2mg(gt60kg) i.v en 3min. monitoraggio
emodinamico