12. Kolesterol

1
12. Kolesterol
Sveucilište u Splitu Prirodoslovno-matematicki
fakultet Odjel za kemiju prof. dr. sc. Maja
Pavela-Vrancic
2
Kolesterol je sterol

• Egzogeni kolesterol potjece iz hrane
• Endogeni kolesterol je kolesterol
• sintetiziran de novo

• Mjesto sinteze vecina stanica,
• citosol stanica jetre (glavno)
• i crijeva
• Uloga kolesterola
• sastojak membrana
• preteca u sintezi steroidnih hormona i žucnih
  soli
• preteca vitamina D

3
Kolesterol se prenosi lipoproteinskim kompleksima
hilomikroni
triacilglicerol

• Lipoproteinski kompleksi dijele se prema gustoci
• hilomikroni
• VLDL (Very Low Density Lipoprotein)
• IDL (Intermediate Density Lipoprotein)
• LDL (Low Density Lipoprotein)
• HDL (High Density Lipoprotein)

VLDL
fosfolipid
protein
LDL
esterificirani kolesterol
kolesterol
HDL
ostalo
Lipoproteinski kompleksi otapaju lipide i sadrže
signale za vezanje na plazma membranu stanica
4
Izvori kolesterola
jetra de novo sinteza
endogeni kolesterol
egzogeni kolesterol
kolesterol
5
Egzogeni kolesterol se u enterocitima
esterificira i zajedno s trigliceridima ugraduje
u lipoproteinski kompleks (hilomikroni)
enterocit
lumen taknog crijeva
lipidi i proteini
limfa
masne kiseline
triacil- gliceroli
HILOMIKRONI
monoacil- gliceroli
esterificirani kolesterol
ACAT
kolesterol
kolesterol
ACAT (acil-CoAkolesetrol acil transferaza)
6
HILOMIKRONI lipoproteinski kompleksi
apolipoproteini
Sastav kilomikrona 1-2 proteini 85-88
triacilgliceroli 8 fosfolipidi 3
esterificirani kolesterol 1 kolesterol
kolesterol
fosfolipidi
trigliceridi esterificirani kolesterol
TAG

• HILOMIKRONI
• pretežno se sastoje od triacilglicerola (TAG)
• takoder prenose u mastima topljive vitamine i
  kolesterol

7
Na stjenkama kapilara srcanih i skeletnih mišica
i masnog tkiva nalaze se lipoprotein lipaze (LPL)
JETRA dihidroksiaceton fosfat
glicerol
hilomikroni
glicerol
kapilare
krvotok
lipoprotein lipaze
masne kiseline
ostaci hilomikrona
MASNO TKIVO MIŠICI masne
kiseline acetil-CoA

• Lipoprotein lipaze (LPL) hidroliziraju
  triacilglicerole iz hilomikrona

8
Ostaci hilomikrona, obogaceni esterificiranim
kolesterolom, prenose se do jetre
tanko crijevo
jetra
Ostaci hilomikrona, obogaceni esterificiranim
kolesterolom, endocitozom se unose u jetru
ostaci
hilomikroni
kapilara
lipoprotein lipaze
slobodne masne kiseline
masno tkivo, mišici
9
Endogeni kolesterol se u jetri sintetizira iz
acetil-CoA povratnom reakcijom koju katalizira
tiolaza

• JETRA
• CITOSOL
• acetil-CoA acetil-CoA
• HSCoA tiolaza
• (acetil-CoA acetiltransferaza)
• acetoacetil-CoA

Kolesterol se ne sintetizira pri niskoj razina
ATP !
10
HMG-CoA je kljucni intermedijer u sintezi
kolesterola

• kolesterol
• mevalonat
• acetoacetil-CoA acetil-CoA
  HMG-CoA
• acetil-CoA acetoacetat
  (ketonska tijela)
  

HMG-CoA reduktaza
CITOSOL

HMG-CoA sintaza
MATRIKS
HMG-CoA hidroksimetilglutaril-CoA Kofaktor
HMG-reduktaze NADPH
11
Skvalen je linearni intermedijer u sintezi
kolesterola
izopren
3 uzastopne reakcije uz utrošak 3 ATP
izopentenilpirofosfat (C5)
mevalonat (C6)
skvalen (C30)
Skvalen nastaje uzastopnom kondenzacijom 6
izoprenskih podjedinica
12
Skvalen epoksidaza je monooksigenaza jedan atom
kisika veže na supstrat, a drugi se reducira
skvalen
skvalen epoksid
O2
skvalen epoksidaza
skvalen epoksid
lanosterol
Skvalen epoksid ciklizira u lanosterol pretecu
kolesterola
lanosterol
kolesterol
13
Kolesterol se u jetri esterificira pomocu
acil-CoA kolesterol aciltransferaze (ACAT)

• esterificirani kolesterol se iz jetre luci u
  obliku VLDL lipoproteinskog kompleksa

kolesterol
acil-CoA
LIPOPROTEINSKI KOMPLEKS
acil-CoA kolesterol aciltransferaza (ACAT)
esterificirani kolesterol i triacilglicerol
fosfolipidi
neesterificirani kolesterol
apolipoprotein
esterificirani kolesterol
Nepolarna jezgra, okružena ampfipatskim omotacem
14
Putevi kruženja kolesterola
Vanjski put
Unutrašnji put
LDL
kolesterol iz hrane
endogeni kolesterol i žucne soli
crijeva
jetra
LDL receptor
nehepaticko tkivo
endocitoza
VLDL
IDL
HDL
ostaci
hilomikroni
kapilare
kapilare
lipoprotein lipaze
lipoprotein lipaze
slobodne masne kiseline
slobodne masne kiseline
adipozno tkivo, mišici
adipozno tkivo, mišici
15
Lipoproteinski kompleksi obavljaju razlicite
fiziološke zadace

• hilomikroni prenose
• egzogene triacilglicerole iz CRIJEVA u MIŠICE i
  MASNO TKIVO, a
• egzogeni kolesterol u JETRU

TG
tanko crijevo
jetra
HDL

• VLDL, IDL, LDL prenose endogeni kolesterol i
  triacilglicerole iz JETRE u TKIVO
• VLDL prenosi endogeno sintetizirane
  triacilglicerole u MASNO TKIVO
• LDL prenosi kolesterol u PERIFERNO TKIVO

CL
LDL
nehepaticko tkivo
ostaci hilomikrona
IDL
VLDL
hilomikroni
pretece HDL iz jetre i crijeva

• HDL prenosi kolesterol iz
• PERIFERNOG TKIVA u JETRU

kapilare masno tkivo, mišici
16
LDL ima važnu ulogu u metabolizmu kolesterola

• Uloga LDL
• prijenos kolesterola iz jetre do perifernog tkiva
• regulacija de novo sinteze kolesterola
• naziva se i loš kolesterol
• mehanizam unosa receptorom-posredovana
  endocitoza

LDL receptor
vanstanicna domena- vezuje ligand
ugljikohidratni ostaci
transmembranski segment
C-trerminalni kraj u citosolu
LDL receptor je transmembranski glikoprotein
specificno veže apoB-100 i apoE
17
Nehepaticke stanice opskrbljuju se kolesterolom
iz plazme
endocitoza

• primarni izvor
• kolesterola LDL
• u stanici estere
• kolesterola hidroliziraju
• kisele lizosomske lipaze

fosfolipidi
esterificirani kolesterol
apoB-100
klatrin
LDL
endosom
lizosom
LDL receptor
razgradnja LDL na aminokiseline kolesterol masne
kiseline
sekundarni lizosom
recikliranje LDL receptora
18
Neesterificirani kolesterol se ugraduje
u membranu ili se esterificira radi pohrane

• esterifikacija unutarstanicnog kolesterola pomocu
  acil-CoAkolesterol aciltransferaze (ACAT)
• pohrana u obliku kapljica esterificiranog
  kolesterola
• visoka razina kolesterola u stanici
• aktivira sintezu ACAT
• potiskuje sintezu LDL receptora
• potiskuje sintezu HMG-CoA reduktaze

jezgra
ER
sinteza LDL receptora
LDL receptor
kolesterol
kapljice esterificiranog kolesterola
LDL
masne kiseline
endosom
aminokiseline
lizosom
19
HDL preuzima kolesterol iz tkiva
nascentni HDL

• slaganje HDL-a zapocinje u jetri i u crijevima,
  gdje se proizvodi apoA-I protein
• HDL preuzima kolesterol npr. iz fibroblasta i
  makrofaga
• kolesterol u lipoproteinskom kompleksu
  esterificira se pomocu lecitinkolesterol
  aciltransferaze (LCAT)
• jetra posjeduje specificne HDL- receptore (SR-B1)
• dio esterificiranog kolesterola prenosi se na LDL
  ili VLDL pomocu CETP (cholesteryl ester transfer
  protein)

lipidima obogacen HDL
zreli HDL
endotelne stanice
20
Brzina sinteze kolesterola regulirana je
kolicinom kolesterola koji se apsorbira iz hrane

• glavno mjesto de novo sinteze kolesterola jetra
• odrasla osoba sintetizira 800 mg kolesterola na
  dan
• kolesterol iz hrane potiskuje sintezu HMG-CoA
  reduktaze i dovodi do inaktivacije postojecih
  molekula enzima

21
Regulacija HMG-CoA reduktaze

• reakcija koju katalizira HMG-reduktaza odreduje
  ukupnu brzinu sinteze kolesterola
• kljucno kontrolno mjesto u sintezi kolesterola
• dugorocna regulacija regulacija biosinteze
  HMG-CoA reduktaze
• pad razine LDL-kolesterola ili mevalonata u
  stanici porast koncentracije HMG-CoA reduktaze
• kratkorocna regulacija kovalentna modifikacija
  HMG-CoA reduktaze fosforilacijom pomoci
  AMP-zavisne protein kinaze
• fosforilirani oblik je manje aktivan

22
Regulacija sinteze i prijenosa kolesterola

• regulacija aktivnosti HMG-CoA reduktaze
• alostericka inhibicija
• kompetitivna inhibicija
• kovalentna modifikacija (fosforilacija)
• regulacija koncentracije enzima
• regulacija brzine sinteze LDL receptora
• regulacija aktivnosti ACAT reverzibilnom
  fosforilacijom (regulacija brzine esterifikacije
  i brzine uklanjanja slobodnog kolesterola)

23
U zdravom organizmu uravnotežena
biosinteza, potrošnja i prijenos sprjecavaju
taloženje kolesterola
Zdrava jetra
IDl i LDL sadrže apolipoproteine koji se vežu
na LDL receptor
Normalna funkcija LDL receptora
VLDL
LDL
IDL
kapilare
slobodne masne kiseline
lipoprotein lipaze
Koncentracija LDL u serumu ovisi o brzini kojom
jetra uklanja IDL iz opticaja, što ovisi o broju
LDL receptora
24
Porodicna hiperkolesterolemija je genetski
poremecaj
Genetski neispravan LDL receptor

• povišena koncentracija kolesterola u krvi
• uzrok nedostatak LDL receptora
• posljedica kardiovaskularna oboljenja

LDL
VLDL
IDL
slobodne masne kiseline
lipoprotein lipaze
25
Prehrana bogata kolesterolom

• Visoka koncentracija kolesterola iz hrane, u
  jetri potiskuje sintezu LDL-receptora
• zbog nedostatka LDL-receptora smanjen je unos IDL
  i LDL
• porast koncentracije LDL u krvi
• esteri kolesterola talože se u raznim tkivima
• kvržice kolesterola (ksantomi) nakupljaju se u
  koži i na tetivama

Kolesterolom potisnuta sinteza LDL receptora
LDL
kolesterol iz hrane
IDL
VLDL
slobodne masne kiseline
lipoprotein lipaze
26
Povecana koncentracija LDL i kolesterola u krvnoj
plazmi uzrokuje aterosklerozu

• LDL se u krvi oksidira i kao takav nakuplja u
  makrofagima stvarajuci pjenaste stanice
• te stanice se hvataju za stjenke krvnih žila i
  sudjeluju u stvaranju ateroskleroticnih plakova
• plakovi sužavaju krvne žile što dovodi do srcanog
  udara
• HDL dobri kolesterol sadrži serumsku esterazu
  koja razgraduje oksidirani LDL i tako štiti od
  koronarnih oboljenja

zdrava blaga arterija
ateroskleroza ateroskleroza
27
Žucne soli su polarni derivati kolesterola
portalna vena
žucne soli

• glavni sastojak žuci
• sintetiziraju se u jetri
• pohranjuju i koncentriraju u žucnom mjehuru
• djeluju u tankom crijevu
• recikliraju se u jetru
• 5 žucnih soli metaboliziraju mikroorganizmi u
  debelom crijevu te se izlucuju jedini put za
  izlucivanje kolesterola

jetra
sinteza 5
žucne soli
žucni vod
žucni mjehur
duodenum
ileum
žucne soli
žucne soli
gubitak 5
tanko crijevo
28
Glavna žucna kiselina je glikokolat

• žucne soli
• pomažu otapanju lipida iz hrane
• pomažu pri hidrolizi lipida u probavnom sustavu
• olakšavaju resorpciju produkata lipolize

R1 OH kolna kiselina glikokolna
kiselina taurokolna kiselina
29
Polimerne smole smanjuju razinu kolesterola u
krvi za 15-20
jetra
pretvorba kolesterola
smole

• pozitivno nabijene polimerne smole vežu negativno
  nabijene žucne kiseline i uklanjaju ih putem
  stolice
• potice se u jetri prevodenje kolesterola u žucne
  soli
• problem pad koncentracije kolesterola u krvi
  potice sintezu HMG-CoA reduktaze koja katalizira
  de novo sintezu kolesterola

žucne kiseline
crijeva
izlucene žucne kiseline
30
Statini su mocni kompetitivni inhibitori HMG-CoA
reduktaze

• snizuju razinu kolesterola u krvi za 30
• pospješuje sintezu LDL receptora
• pospješuje eliminaciju LDL iz plazme
• kombinacijom polimernih smola i statina snizuje
  se razina kolesterola za 50-60

HMG-CoA
HMG-CoA reduktaza
2NADPH 2NADP HSCoA
R H compactin R CH3 lovastatin
mevalonat
31
Pleurotus ostreatus, jestiva gljiva sadrži
lovostatin (2,8 suhe mase)
32
Morski proizvodi bogati kolesterolom
70 mg/100 g
152 mg/100 g
70 mg/100 g
svinjetina 102 mg/100 g
148 mg/100 g
65 mg/100 g
33
Fitosteroli su biljni steroli

• smanjuju kolicinu kolesterola
• koji se apsorbira iz hrane

kolesterol
sitosterol
Avokado je bogat ?-sitosterolom
34
Allium ursinum (divlji luk) aktivira makrofage i
smanjuje proizvodnju LDL kolesterola
35
Kolesterol je preteca steroidnih hormona
kolesterol
pregnenolon
progesteron
kortizol
testosteron
aldosteron
estradiol
36
Intermedijeri u biosintezi kolesterola koriste se
za sintezu dolikola, koenzima Q, bocnih lanaca
hema
acetil-CoA
HMG-CoA
HMG-CoA reduktaza
mevalonat pirofosfat
mevalonat
izopentenil adenozin (tRNA)
izopentenil pirofosfat
dimetilalil pirofosfat
geranil pirofosfat
farnezil pirofosfat
transferaza
skvalen sintaza
transferaza
transferaza
skvalen
geranil geranil protein
farnezil protein
kolesterol
dolikol
ubikvinon
37
Iz 7-dehidrokolesterola nastaje vitamin D
UV zracenje
koža
7-dehidrokolesterol
7-dehidrokolesterol
kolekalciferol (vitamin D3)
UV zracenje
jetra
vitamin D3
25-hidroksivitamin D3
oksidacija
1,25-dihidroksivitamin D3
bubreg
1,25-dihidroksivitamin D3
Održava ravnotežu kalcija u organizmu