INTRODUCCION

1
GENETICA DE POBLACIONES
Prof. Rafael Blanco, Programa de Genetica Humana,
ICBM, Facultad de Medicina, U. de Chile
2
Qué estudia la Genética de Poblaciones?

• La mantención de la variabilidad genética en
  poblaciones mendelianas.

3
A qué se debe que los seres humanos sean
individualmente considerados únicos y, sin
embargo, se puedan agrupar en poblaciones
distintas?
4

• Cómo se originó esta variabilidad?

• Es estable o cambia con el tiempo?

• Qué mecanismos la mantienen?

• Qué consecuencias ha tenido la evolución
  cultural sobre la evolución biológica humana?

5
TEMA CENTRAL
La mantención de la variabilidad genética en
poblaciones mendelianas
6
Factores que cambian las frecuencias génicas en
las poblaciones
Deriva genética
Migración
Mutación
Selección Natural
7
AGENTES EVOLUTIVOS
Procesos sistemáticos ( es predecible la magnitud
y dirección de los cambios en la frecuencia
genica que introducen en las poblaciones
mendelianas)

• Mutación
• Migración
• Selección

Procesos dispersivos (su acción es predecible en
magnitud pero no en direccionalidad)

• Deriva genética
• Endogamia o consanguinidad

8
MUTACION
9

• Cambio estable en el material genético.
• Fuente última de variación genética. Genera
  variación de novo.
• Es aleatorio (independiente, no dirigida) de la
  función del gen.
• La tasa de mutación es de 1 en 10-5 cuando muta
  un alelo de cada millón de alelos en una
  generación.
• Las tasas de mutación espontáneas son muy bajas,
  y por ello no pueden producir cambios de
  frecuencias (por generación) rápidos en las
  poblaciones.

10
Las mutaciones más frecuentes un 80 del total
de las mutaciones a nivel de DNA- son las
causadas por adición o deleción de pares de
bases. El hecho de añadir o sustraer una base
puede producir si cae en la región codificada de
un gen- un corrimiento en la pauta de lectura por
tripletes. Este desplazamiento provocará cambios
que se traducirán en la codificación de una
proteína distinta y a ello se debe el efecto
deletéreo de muchas mutaciones. Se estima que la
media de la tasa de mutación por nucleótido en
humanos es de 2.5 x 10-8 o de unas 175 mutaciones
por genoma diploide y por generación. Las tasas
de mutación debidas a elementos debidas a
elementos transponibles son aproximadamente dos
ordenes de magnitud más elevadas que las
producidas por otros mecanismos.
11
Las mutaciones a nivel cromosómico pueden afectar
tanto a fragmentos de cromosomas, como a
cromosomas enteros. Estas mutaciones suelen
producirse durante la división celular e implican
reordenaciones del material ya existente. Estas
mutaciones a nivel cromosómico pueden ser
Mutaciones Estructurales Afectan a la
estructura o forma de un cromosoma en
particular. Mutaciones Numéricas Afectan
al número total de cromosomas que forman parte de
un individuo.
12
MUTACIONES A NIVEL DE DNA Errores en el proceso
de replicación o reparación
MUTACION DE TRANSICION
MUTACION DE TRANSVERSION
13
Si dos alelos A y a están en Eq H-W, pero en una
determinada generación en individuos Aa el gen
A muta a a dichos individuos sólo producirán
gametos a. En la generación subsiguiente habrá
aumentado la proporción de individuos Aa y aa y
disminuido los AA.
14
Pero este cambio será insignificante o nulo si la
mutación tiene lugar en un solo individuo de la
población, ya que la mutación tiene una
probabilidad infinitamente pequeña de sobrevivir,
a menos que la mutación signifique ventajas
selectivas considerables y la población sea
pequeña.
15
Mutaciones Recurrentes
Cada acontecimiento mutacional vuelve a repetirse
con una frecuencia ? determinada promoviendo
una presión de mutación sobre la estabilidad del
reservorio génico.
16
Po Frecuencia de alelo A en la generación
inicial. A. Go frecuencia A po
A a
? Frecuencia de A(p) disminuirá en la
cantidad p ?po B. G1 Frecuencia A
p1 po p p2 po (1-?) (1-?) p1 po
?po p2 po (1-?)2 p1 po (1-?) pn po
(1-µ)n p2 p1 (1-?) qn 1 - po (1-?)n
17
Ej p (A) 0.430 q (a) 0.570
Tasa de mutación 0.00001 p3 0.430
(1-0.00001)3 0.430 x 0.99995 0.429 q3
1-0.429 0.571.
18
Así se puede llegar a calcular que para una tasa
1.10-5 y frecuencia po de A 0.96 se requerirán
69000 generaciones para que disminuya en ¼
(p0.24) y casi medio millón de generaciones
(483.000) para que la frecuencia original de 0.96
cambie a 0.007, es decir, para alcanzar una
situación próxima a la sustitución de un alelo
por otro.
19
La enorme cantidad de generaciones requeridas nos
indica la escasa incidencia que guarda la
mutación en el cambio de las frecuencias génicas
en las poblaciones mendelianas.
20
Mutaciones Reversibles
Tasa v (a A)
? Adición de A en vq (
p) A a (q) v
Substracción de A en ? (1-q) p
1-q ? (1-q) vq ? ?q vq ? vq uq ?
q (?v)
?
v q
p ? v
? v
21
Cuando las adiciones igualen a las sustracciones,
las frecuencias génicas estarán en equilibrio
bajo las presiones de mutación recurrente y
reversible.
22
(No Transcript)
23
Selección Natural
A esta conservación de las variaciones y
diferencias individualmente favorables y a la
destrucción de las que son perjudiciales, la he
llamado selección natural o supervivencia de los
más aptos. Charles Darwin
24
Como nacen muchos más individuos que los que
tienen posibilidad de sobrevivir y, por lo tanto,
como hay una lucha por la existencia que se
repite constantemente, se deduce que todo ser,
por poco que varíe de un modo que le sea
provechosos, tendrá una mayor probabilidad de
sobrevivir bajo las complejas y a veces
cambiantes condiciones de vida, viéndose así
seleccionado por la naturaleza. En razón del
fuerte principio de la herencia, toda variedad
seleccionada tenderá a propagar su nueva forma
modificada (Darwin, Origin of Species,
Introducción).
25
Para DARWIN y sus continuadores, la selección
natural era un aspecto de la mortalidad
diferencial, y según este concepto, se destacaba
el valor de vida o muerte que pueden tener los
distintos caracteres en la lucha por la
existencia.
26
Para la teoría moderna, el concepto de selección
denota la reproducción diferencial y determinista
(no fortuita) de diferentes genotipos. En ésta
intervienen viabilidad, longevidad,
fecundidad, vagilidad diferencial,( diferente
capacidad de migración) y diferente aptitud para
el apareamiento,
27
Según el grado de ploidía de los organismos
considerados la selección puede ser Selección
gamética referida a gametos y organismos
haploides. Selección cigótica referida a
organismos diploides.
28
Según la relación de dominancia de los alelos
considerados la selección puede ser Selección
contra dominantes conduce a la desaparición
del alelo en cuestión. Selección contra recesivos
disminuye la frecuencia del alelo a una
velocidad cada vez menor. Selección favorable a
heterocigotos que conduce a un polimorfismo
equilibrado.
29
Existen dos mecanismos principales a través de
los cuales algunos tipos genéticos pueden dejar
más (o menos) descendientes que otros tipos.
30
1 Un individuo puede dejar un mayor número de
descendientes porque es más capaz de resistir una
condición medioambiental adversa y así sobrevivir
hasta la vida adulta o hasta la madurez sexual.
En este caso el efecto se manifiesta a través de
una sobrevida diferencial (o bien una
mortalidad diferencial) de los otros tipos
genéticos.
31
2 Puede haber diferencias en el número de
descendientes, esto es una fertilidad
diferencial. Ambos mecanismos, sobrevida y
fertilidad diferencial deben ser tomados en
cuenta ya que, el número de descendientes depende
de ambos.
Es importante recordar que, la sobrevivencia y la
fertilidad se miden en relación a un mediombiente
específicos.
32
Hay que tener en cuenta que la selección actúa
sobre los fenotipos y no directamente sobre los
genes. Esto implica que los genes mutantes
recesivos no estén expuestos a la selección hasta
que sus frecuencias sean suficientemente altas en
la población como para que se produzcan
homozigotos.
33
La eficancia darwiniana o valor adaptativo es una
medida del éxito reproductivo
Supongamos que de tres posibles genotipos, AA,
Aa, aa, en el que A es el dominante, los
individuos homocigotos recesivos produzcan menos
descendencia que los individuos poseedores de los
otros genotipos.
34
El valor adaptativo se simboliza por W y como es
un valor relativo al genotipo más favorable se le
da un valor de W1 a los restantes se les
expresa como fracciones decimales de ese patrón.
Resulta claro que los genotipos de menor valor
adaptativo habrán sido afectados por una presión
de selección, que se mide por el coeficiente s de
selección.
35

• Selección en contra del homocigoto recesivo un
  locus con dos alelos, A y a

s coeficiente selección
36
El valor de s para este caso puede variar desde 0
hasta 1. Cuando s vale 0, es porque el recesivo
homocigoto no ofrece ninguna desventaja
selectiva, mientras que cuando s vale 1,
significa que el homocigota recesivo es letal.

37
Los distintos genotipos poseen distinto valor
adaptativo en determinadas condiciones del medio,
se producirán cambios en la composición génica de
la población involucrada mientras persista la
misma presión de selección.
38
(No Transcript)
39
La anemia falciforme es bastante frecuente en
algunas regiones de Africa y Asia donde la
malaria es endémica.
40
(No Transcript)
41

• Las hemoglobinas son de las proteínas más comunes
  en el cuerpo, alrededor de un kilogramo de
  hemoglobina (alrededor del 98) como hemoglobina
  A, un tetrámero, que consta de dos cadenas
  polipeptídicas a y dos ß codificadas por
  diferentes loci.
• La cadena ß de la hemoglobina consta de 146
  aminoácidos. La única diferencia entre individuos
  normales y pacientes con anemia falciforme es
  que la ß normal tiene ácido glutámico en la
  posición seis, mientras que la ß falciforme tiene
  valina en esta posición.

42
El ácido glutámico (Glu) está codificado por
cualquiera de los codones GAA y GAG, mientras que
la valina (Val) está codificada por cualquiera de
los cuatro codones, GUU, GUC, GUA o GUG. Por lo
tanto, una mutación que cambia la segunda A en
una U en el triplete que codifica para el ácido
glutámico originará un triplete que codifique
para la valina, siendo así responsable de la
anemia falciforme.
43
Esta diferencia aparentemente trivial tiene
serias consecuencias sobre la salud alrededor de
100.000 personas mueren cada año en el mundo
debido a que son homocigotos para el alelo
falciforme.
44
La condición anémica de los pacientes falciformes
se debe a las propiedades de la valina y el ácido
glutámico. Las proteínas tienen configuraciones
plegadas con algunos aminoácidos situados en el
interior de la molécula y otros hacia el
exterior. El ácido glutámico (exterior)es un
aminoácido hidrófilo pero la valina es un
aminoácido hidrófobo.
45
Cuando en la 6ª posición de la cadena ß está
presente una valina , la solubilidad de la
hemoglobina disminuye considerablemente, al menos
bajo condiciones de baja presión de oxígeno. En
los estrechos capilares sanguíneos la hemoglobina
falciforme tiende a cristalizar y los glóbulos
rojos de la sangre a romperse y se produce una
severa anemia. Los individuos homocigotos para el
alelo falciforme normalmente mueren antes de la
edad adulta.
46
La resistencia de los heterocigotos a la malaria
deriva de que producen ambas formas de
hemoglobina, normal y falciforme. La hemoglobina
normal les permite funcionar normalmente, aunque
tienden a mostrar fatiga más fácilmente cuando
hacen ejercicios violentos. Por otra parte, los
glóbulos rojos de la sangre que contienen
hemoglobina falciforme tienden a romperse.
47
En consecuencia, el parásito de la malaria, que
se multiplica en los glóbulos rojos y se alimenta
de la hemoglobina, encuentra un ambiente mucho
menos favorable en los individuos que contienen
hemoglobina falciforme que en aquellos que sólo
tienen hemoglobina normal. De ahí la menor
incidencia de la malaria entre los primeros.
48

• Selección a favor del heterocigoto

49
Estimación de eficacia a partir de desvíos del
equilibrio de Hardy Weinberg
Genotipo Frec Obs adultos Frec Obs adultos Frec Esp H-W Frec Esp H-W O/E O/E Eficacia relativa
SS 29 187.4 187.4 0.155 0.155 0.14 0.14
SA 2993 2672.4 2672.4 1.12 1.12 1.00 1.00
AA 9365 9527.2 9527.2 0.983 0.983 0.88 0.88
Total 12 387 12 387 12 387
Eficacia SS 0.155 / 1.12 0.14
SA 1.12 / 1.12 1.00
AA 0.983 / 1.12 0.88
50
La selección natural -El proceso de
selección Selección fenotípica (causa) Selección
genotípica (efecto)
Selección fenotípica
51
0,5
0
Selección genotípica
AA Aa aa
52
Tipos de Selección fenotípica
53
EN RESUMEN...

• La selección natural es un proceso poblacional
  propuesto inicialmente por Darwin, y luego
  retomado por la Teoría Sintética como el
  mecanismo evolutivo más importante.
• La selección natural explica la adaptación, pero
  no necesariamente conduce a ella.
• Hay evidencias empíricas que demuestran que la
  selección es un proceso importante actuando a
  nivel de las poblaciones.
• Su importancia relativa depende de su balance con
  otras fuerzas como la deriva genética y el flujo
  génico.

54
MIGRACION
El flujo génico o migración es el proceso de
transferencia de genes de una población a otra, o
entre dos o más poblaciones, e implica la
dispersión de nuevas variantes genéticas entre
poblaciones diferentes. Las migraciones son
movimientos que realizan los individuos de una
población fuera del área geográfica que ocupan
habitualmente. Se donomina emigración a la
salida de individuos de una población e
inmigración a la llegada de individuos
provenientes de poblaciones vecinas.
55
Estos se pueden estimar comparando las
frecuencias genéticas de las poblaciones
ancestrales, con aquella que resulta de la mezcla
entre ellas (miscegenación).
56
Sus efectos sobre las frecuencias alélicas
dependen de

• Tasa de migración (número de migrantes).
• Frecuencias alélicas de las dos poblaciones.
• Tamaño de la población receptora.

57
DIVERSIDAD GENETICA DE CHILE
Características Biológicas Norte Grande Norte Chico Zona Urbana Central Rural Sur Austral
Orígen Etnico Multirracial Trirracial Birracial Birracial Birracial Birracial
Minorías Aborígenes Importante No hay No hay No hay Abundante Escasa
Minorías Europeas Escasa Escasa Escasa No hay Escasa Importante
Miscegenación Baja Baja Alta Baja Baja Alta
Consanguinidad Exomanía Poca Endogamía Mayor Endogamía Alta Endogamía
Migración Inmigración Emigración Inmigración Emigración Emigración Inmigración
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FRECUENCIAS GENICAS ACUTALES DE LA POBLACION
MIXTA CHILENA Y DOS POSIBLES POBLACIONES
ANCESTRALES PARA TRES MARCADORES GENETICOS
SISTEMA MAPUCHES ESPAÑOLAS MIXTA CHILENA
Haptoglobina (Hp) 34 800 319
Nº 1 0.7500 0.4115 0.5642
Nº2 0.2500 0.5885 0.4356
Esterasa D (EsD). 51 867 300
Nº 1 0.8200 0.9020 0.8232
Nº 2 0.1800 0.0980 0.1766
ABO Nº 148 20.000 321
IA 0.0180 0.2864 0.1824
IB 0.0000 0.0670 0.0698
I 0.9820 0.6465 0.7477
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Población I
Población II
A
A
a
A
a
pA0,80
pA0,70
Generación I
A
A
A
A
a
a
a
qa0,20
qa0,30
A
A
(GO )
a
A
A
Mutación A ? a
A
A
a
a
A
A
pA0,70
pA0,70
A
Generación II
A
A
A
A
a
a
A
qa0,30
qa0,30
a
(Gn )
A
a
A
Migración de Individuos Aa y aa
A
A
A
A
A
a
A
pA0,70
pA0,60
a
Generación III
a
a
a
A
A
A
qa0,30
qa0,40
A
(Gn m)
a
a
A
A
M 0,1 (Inmigrantes) 1-M 0,9 (Nativos)
60
Migración movimiento de individuos entre
poblaciones -Si las poblaciones difieren en
frecuencias alélicas, la migración puede producir
cambios importantes en las frecuencias
alélicas -El movimiento de genes de una
población a otra se denomina flujo genético -
Los cambios en frecuencias alélicas son
proporcionales a las diferencias de frecuencia
entre la población donadora y receptora y a la
tasa de migración
61
(No Transcript)
62
DERIVA GENICA
Se denomina Oscilación Deriva Genética a
fluctuaciones de las frecuencias genicas a través
de las generaciones, en poblaciones de tamaño
finito, producidas por el simple azar
63
En 1921 Hagedoorn y Hagedoorn observaron que en
una población el número de individuos destinados
potencialmente a ser los progenitores de una
nueva generación es por lo general menor al
tamaño efectivo poblacional. Concluyeron que
algunos genes se pierden al azar como
consecuencia de este hecho originando una
reducción de la variabilidad genética potencial
(muestreo gamético)
64
Se la considera como un factor que reduce la
variación genética. Su efecto depende del tamaño
efectivo poblacional.
65
La deriva genética es un proceso al azar que
puede expresarse de dos maneras. a) Diferencias
entre generaciones sucesivas en una población
observada en el tiempo b) Diferencias entre
grupos de poblaciones contemporáneas y
relacionadas.
66
La pregunta obvia es si algún fenómeno genético
observado en la naturaleza ha sucedido
fundamentalmente debido a Deriva genética. Solo
si no existen pruebas alternativas la deriva
puede constituir una explicación razonable.
67
Un ejemplo a menudo citado de este fenómeno en
poblaciones humanas concierne a los habitantes de
las islas PINGELAP, un pequeño grupo de islas del
Pacífico, ubicados en la micronesia.
68
(No Transcript)
69
Esta isla a fines del siglo XVIII, fue azotada
por un tifón de enormes proporciones, a
consecuencia del cual sobrevivieron alrededor de
30 de individuos, a partir de los cuales se
repobló la isla. Cuatro generaciones después,
los habitantes de esta isla comenzaron a tener
síntomas propios de una enfermedad recesiva
conocida como ACROMATOPSIA, que se caracteriza
por extrema sensibilidad a la luz, visión
deteriorada y la completa imposibilidad de
distinguir colores.
70
La actual población de esta isla alcanza
aproximadamente a 3.000 individuos, de los cuales
5 a 10 de ellos están afectados por esta
enfermedad y alrededor de un 30 son
portadores. Curiosamente, los individuos de la
población actual son capaces de recordar sus
ancestros, entre los que está un varón
sobreviviente al tifón antes mencionado. Los
científicos creen que esta persona era portadora
de esta enfermedad que se hizo patente cuando sus
descendientes se casaron entre si.
71
Si la información precedente se analiza en
relación a la frecuencias alélicas del gen de la
ACROMATOPSIA en la población actual
aa q2 0.05
q ? 0.05 ? 0.23 Si suponemos que entre
los 30 individuos es probable que solo uno haya
sido heterocigoto para este alelo de esta
patología, ello significa que q 1/60 ? 0.014 en
el grupo original.
72
Nos vemos confrontados a un aumento en la
frecuencia del alelo desde un porcentaje estimado
de 1.4 al 23 actual sin que se haya detectado
una evidente selección para el rasgo siendo por
lo tanto la explicación más razonable la deriva
génica.
73
Por lo tanto Los efectos de la deriva genética
serán tanto más acusados cuanto menor sea el
tamaño efectivo de la población. Los efectos de
la deriva se acusan especialmente en dos
situaciones particulares Efecto fundador
muy pocos individuos fundan una nueva
población. Cuello de botella la población
queda reducida transitoriamente a pocos
individuos.
74
La consanguinidad Aumenta la frecuencia de
loci en homocigosis Disminuye la frecuencia
de loci en heterocigosis Por lo tanto la
consanguinidad Altera el valor adapatativo de
los individuos
75
Muestreo aleatorio de gametos
Alelos diferentes que hay en la generación i en
la población
Pool de gametos de los que se escogerá una
muestra aleatoria para formar la siguiente
generación
76
Simulación computacional del proceso de deriva
genética. Se sigue la frecuencia alélica durante
20 generaciones en una población de tamaño (a)
2N 18 y (b) 2N 100
El tamaño (o censo) de la población es el
parámetro crucial que determina la intesidad de
la deriva