Diapositive 1

1
Estimation et planification dans les modèles non
linéaires à effets mixtes. Applications à la
dynamique du VIH sous traitement Marc
LavielleINRIA Saclay France MentréINSERM U738,
Université Paris Diderot Groupe MONOLIX SFdS,
Bordeaux 27 mai 2009
2

• La modélisation en pharmacologie
• modèles PKPD
• modèles de dynamique virale
• Les modèles à effets mixtes
• Le Groupe de Travail MONOLIX
• Estimation et Sélection de modèles
• méthodologie
• le logiciel MONOLIX
• Planification
• méthodologie
• le logiciel PFIM
• Application Essai ANRS COPHAR 2
• Conclusions

3
LA MODELISATION EN PHARMACOLOGIE
4
I Modèles pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques
5
Pharmacocinétique et Pharmacodynamique
Dose
Effet
Concentration
PK
PD

• Pharmacocinétique (PK)
• Concentrations au cours du temps
• Comment lorganisme joue sur le médicament
• Pharmacodynamique (PD)
• Relation entre concentration et effet
• Comment le médicament agit sur lorganisme

6
Exemple de données PK/PD
7
Modèles pharmacocinétiques

• Corps humain
• Succession de compartiments
• Transferts entre compartiment
• Modèles PK usuels
• Équations différentielles ordinaires
• Paramètres pharmacocinétiques
• grandeurs physiologiques
• Solutions non-linéaires par rapport aux
  paramètres

8
Administration orale, absorption et élimination
du premier ordre
9
Administration orale, absorption et élimination
du premier ordre
10
II Modélisation de la dynamique du VIH
11
Infection par le VIH et action des
anti-rétroviraux
12
Le modèle latent de dynamique du
VIH Dynamique des cellules CD4 avant infection
clearance of noninfectious virus
13
Le modèle latent de dynamique du
VIH Dynamique des cellules CD4 après infection
(avant traitement)
(1-hRTI) (1-p) g TNI VI
aL TL
(1-hPI) pTA
(1-hRTI) p g TNI VI
clearance of noninfectious virus
14
Le modèle latent de dynamique du
VIH Dynamique des cellules CD4 après infection
(avant traitement)
Latent
(1-hRTI) (1-p) g TNI VI
(1-hPI) pTA
(1-hRTI) p g TNI VI
Active
15
Le modèle latent de dynamique du VIH Effet
de linhibiteur de la transcriptase inverse (RTI)
(1-hRTI) (1-p) g TNI VI
(1-hRTI) (1-p) g TNI VI
aL TL
(1-hPI) pTA
(1-hRTI) p g TNI VI
(1-hRTI) p g TNI VI
16
Le modèle latent de dynamique du VIH Effet
de linhibiteur de la transcriptase inverse (RTI)
17
Le modèle latent de dynamique du VIH Effet
de linhibiteur de la protéase (PI)
(1-hRTI) (1-p) g TNI VI
aL TL
(1-hPI) pTA
(1-hPI) pTA
(1-hRTI) p g TNI VI
clearance of noninfectious virus
18
Le modèle latent de dynamique du VIH Effet
de linhibiteur de la protéase (PI)
19
Le modèle latent de dynamique du VIH Effet
conjoint de RTI PI
mL
Infectées Latentes
Mort des cellules latentes
(1-hRTI) (1-p) g TNI VI
CD4NonInfectées
l
mV
Clairance des virus infectieux
aL TL
(1-hPI) pTA
(1-hRTI) p g TNI VI
mA
Infectées Actives
Mort des cellules actives
mNI
Mort des cellules non infectées
clearance of noninfectious virus
20
Le modèle latent de dynamique du VIH Effet
conjoint de RTI PI
21
LES MODELES A EFFETS MIXTES
22

• LES MODELES A EFFETS MIXTES
• Un outil statistique de modélisation très
  largement utilisé pour modéliser la variabilité
  inter-sujet de paramètres physiologiques
• en pharmacologie,
• en génétique animale,
• en neurosciences,
• en agronomie,

23
EXEMPLE Pharmacocinétique (PK) de lAZT
Chaque cinétique est décrite par le même modèle
paramétrique, avec ses propres paramètres
individuels
24
Administration orale, absorption et élimination
du premier ordre
25
EXEMPLE décroissances de charges virales de
patients sous traitement anti-VIH
Réponses très variables Le même modèle doit
pouvoir expliquer des cinétiques très différentes

26
Modèle mathématique pour décrire la dynamique
virale du VIH
Tous les paramètres du modèle sont des paramètres
individuels
27
EXEMPLE décroissances de charges virales de
patients sous traitement anti-VIH
Données censurées la charge virale nest pas
mesurée sous une certaine limite de détection
28
EXEMPLE décroissances de charges virales de
patients sous traitement anti-VIH
Données éparses Certains sujets nont que très
peu de mesures de charges virales
29
Modèle individuel Pour un sujet donné, on a un
modèle de régression
(xj) temps dobservations (ej) erreurs
résiduelles
Modèle de population Chaque sujet a ses propres
paramètres individuels
yi paramètres du sujet i
ALEATOIRE
30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
(No Transcript)
35
Le groupe de travail MONOLIX MOdèles Non
LInéaires à effets miXtes
36

• GT MONOLIX
• Groupe de travail pluridisciplinaire très actif
  depuis 2003 (Universités, INSERM, INRA, INRIA,)
• Collaborations internationales académiques et
  industrielles
• Soutiens
• - Contrats industriels (MathWorks, JJ, Novartis,
  Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Servier, Tibotec)
• ANR programme blanc 2005 (présentation
  colloque blanc, Cité des Sciences, 25-02-09)

37

• GT MONOLIX
• Un objectif commun développer de nouvelles
  méthodologies pour létude des modèles non
  linéaires à effets mixtes
• Développer un nouvel algorithme signifie
• 1) étudier ses propriétés théoriques,
• 2) limplémenter dans un logiciel,
• 3) lappliquer sur des problèmes réels.

38

• GT MONOLIX
• Deux thèmes privilégiés
• lestimation et la sélection de modèles
• loptimisation de protocoles
• Deux logiciels en développement
• MONOLIX
• PFIM
• Un domaine dapplication phare
• la pharmacologie

39
ESTIMATION ET SELECTION DE MODELES
40

• Quelques algorithmes d'estimation
• FO, FOCE basés sur la linéarisation du modèle
• problèmes théoriques on ne sait pas grand chose
  sur les propriétés statistiques de ces
  estimateurs
• problèmes pratiques très sensible aux valeurs
  initiales, ne converge pas toujours, biais et
  erreurs d'estimations,
• Quadrature de Gauss basé sur une approximation
  numérique de la vraisemblance
• bonnes propriétés théoriques le maximum de
  vraisemblance est calculé,
• problèmes pratiques limité à (très) peu
  d'effets aléatoires.

41

• Les algorithmes utilisés dans MONOLIX
• Estimation des paramètres de population
• estimation par maximum de vraisemblance avec
  l'algorithme SAEM (Stochastic Approximation of
  EM) combiné avec un algorithme MCMC (Markov Chain
  Monte Carlo) et du recuit simulé (Simulated
  Annealing),
• Estimation de la matrice d'Information de Fisher
  
• algorithme dApproximation Stochastique,
• Estimation des paramètres individuels
• estimation par MCMC et maximisation des
  distributions conditionnelles,
• Estimation de la vraisemblance
• Monte Carlo et échantillonage préférentiel
  (Importance Sampling),
• Sélection et validation de modèles
• critères d'information (BIC), tests statistiques
  (LRT, Wald), Goodness of fit plots (ajustements
  individuels, résidus pondérés, NPDE, VPC,),

42
(No Transcript)
43
(No Transcript)
44
(No Transcript)
45
(No Transcript)
46
(No Transcript)
47
(No Transcript)
48
(No Transcript)
49
(No Transcript)
50
Le logiciel MONOLIX
51
(No Transcript)
52

• MONOLIX
• Equipe de 4 ingénieurs (financement INRIA
  industrie)
• Logiciel libre
• Version 2.4 en ligne depuis octobre 2008
• Logiciel Matlab une version compilée
  StandAlone - offrant à peu près les mêmes
  fonctionnalités est disponible
• Licence Cecill B
• Dépôt APP de la version 2.4 en 2009

53

• MONOLIX
• Plus de 100 téléchargements par mois
• Académiques Universités Iowa, Utah,
  Massachusetts, Kentucky, Maryland, Pennsylvania,
  Pittsburgh, Buffalo, Brown, Uppsala, Utrecht,
  Bern, Gdansk, Belfast, Melbourne, Auckland, Cape
  Town, Teheran, Karachi, Heilongjiang, Kyushu,
  Kyoto, Yogyaka, Naresuan, Okayama, INSERM, CHU,
  CNRS, INRA, ENVT,
• Industriels Novartis, Roche, Johnson Johnson,
  Sanofi-Aventis, Pfizer, GSK, Merck, BMS, UCB,
  Servier, Otsuka, Tibotec, Solvay, Abbott, Amgen,
  Chugai, Merrimack, Novo Nordisk
• ConsultantsExprimo, Pharsight, Nektar, Freise,
  Rosa,

54

• MONOLIX
• Formations
• PAGE 2009, St-Petersbourg, Russie, Juin 2009
• Université de Buffalo, USA, Mars 2009
• Université de Sheffield, Angleterre, Janvier 2009
  
• Hoffmann-La Roche, Bâle, Suisse, Décembre 2008
• PAGE 2008, Marseille, France, Juin 2008
• Johnson Johnson, Beerse, Belgique, Mai 2008
• Novartis Pharma, Cambridge, USA, Mai 2008
• Novartis Pharma, East Hanover, USA, Mai 2008
• UCB, Braine lAllaud, Belgique, Mars 2008
• Novartis Pharma, Bâle, Suisse, Novembre 2007
• PAGANZ 2007, Singapour, Février 2007

55

• Nouveaux développements attendus
• Données Discrètes (post-doc Rada Savic,
  collaboration Université Uppsala)
• Chaînes de Markov Cachées (thèse Maud Delattre,
  collaboration Université Uppsala)
• Modèles de Survie (thèse Cyprien Mbogning,
  collaboration Université Auckland)
• Modèles de mélanges
• Distributions non paramétriques

56
OPTIMISATION DE PROTOCOLES
57
Protocoles et Modèles Mixtes

• Analyse d'essais cliniques par modèles mixtes
• Plusieurs méthodes proposées pour l'estimation
  par maximum de vraisemblance
• Problème en amont
• ? choix du protocole expérimental
• nombre de patients ?
• nombre de prélèvements par patient ?
• dates de prélèvements ?
• Planification étape importante
• ?influence précision d'estimation des paramètres
  et puissance des tests

58
Evaluation/optimisation de protocoles

• A partir de
• contraintes expérimentales
• modèles mécanistique et statistique
• valeurs a priori des paramètres
• Evaluer et comparer des protocoles
• prédire l'erreur d'estimation des paramètres
• prédire la puissance de tests
• Trouver protocole optimal
• information "maximale" des données
• ? Choix d'un "bon" protocole
• résultats plus fiables (modèles complexes)
• crucial pour études dans certaines populations
  (enfants) avec contraintes éthiques

59
Méthodes d'évaluation des protocoles

• Par simulation
• plusieurs études publiées
• coûteux en temps
• évaluation d'une nombre limité de protocoles
• Approche statistique
• estimation prévue par maximum de vraisemblance
• calcul de la matrice d'information de Fisher

60
Définition d'un protocole

• N sujets i
• Protocole élémentaire xi chez sujet i
• nombre ni de mesures et dates ti1tini
• peut varier entre groupes de patients
• peut conduire à la non identifiabilité des
  modèles individuels
• Protocole global
• ensemble des protocoles élémentaires
• X x1, ..., xN
• nombre total de mesures ntot Sni
• Souvent Q groupes de Nq sujets
• même protocole xq de nq mesures
• ntot S Nq nq

61
Matrice d'information de Fisher

• Vecteur des paramètres q
• MF pour protocole global ? ?1, ...,  ?N
• MF pour protocole élémentaire ?i
• Modèles non linéaires pas d'expression
  analytique de MF(x, q)
• Calcul avec linéarisation à l'ordre un de f
• (Mentré, Mallet Baccar, Biometrika, 1997
• Retout, Mentré Bruno, Stat Med, 2002)

N
q
xi

q
,
X
å
)
,
(
MF
)
(
F
M


1
i
l(yiq)'
? log




l(yiq)

? log
xi
q





E



)
,
(
MF

? q
? q
62
Optimisation de protocoles

• "Maximisation" de MF
• D-optimalité det(MF)
• Variables de design
• variables réelles pour les temps de mesure
• variables discrètes pour la structure du design
• Optimisation basée sur théorie des protocoles
• Design exacts
• structure fixée et optimisation des dates
• algorithmes généraux
• Designs statistiques
• optimisation de la structure et des dates
• algorithmes spécifiques (ex Fedorov-Wynn)

63
Extensions

• Calcul matrice avec effets fixes pour covariables
  et prédiction puissance des tests
• (Retout, Mentré, J Biopharm Stat, 2003
• Retout, Comets, Samson, Mentré, Stat Med,
  2007)
• Modèles complexes et multi-réponses
• Prise en compte de fonction de coût lors de
  l'optimisation
• (Retout, Comets, Bazzoli, Mentré, Com Stat, 2009)
• Evaluation de la linéarisation et comparaison
  avec des simulations utilisant SAEM
• (Samson, Lavielle, Mentré, Stat Med, 2007
• Bazzoli, Retout, Mentré, Stat Med, 2009)

64
Le logiciel PFIM
65
www.pfim.biostat.fr
66
PFIM PFIM interface

• Population Fisher Information Matrix
• Utilise le langage R
• PFIM Interface 2.1 (Février 2008)
• interface
• librairie de modèles pharmacocinétiques
• modèles définis en ODE
• optimisation algorithmes du Simplex ou de
  Fedorov Wynn
• PFIM 3.0 (Mai 2008)
• Idem
• évaluation et optimisation pour modèles
  multi-réponses

67
PFIM Interface 2.1
68

• PFIM
• Formations
• American Conference on Pharmacometrics, Mystic,
  US, October 2009
• Roche, Basel, Switzerland, April 2007
• PAGANZ 06, Auckland, New Zealand, February 2006
• AP2POP, Marseille, France, October 2005
• Roche, Basel, Switzerland, November 2004
• Eli Lilly, Indianapolis, US, June 2004
• Sanofi-Synthélabo, Paris, France, June 2004
• Pfizer, Providence, US, August 2003

69

• Nouveaux développements attendus
• Essais en cross-over et puissance des tests de
  bioequivalence (master Thu Thuy N'Guyen, thèse
  Anne Dubois, collaboration avec Novartis Pharma)
• Données sous la limite de quantification
  (collaboration avec Jérémie Guedj, Bar-Ilan
  University, Israel)
• Estimation des paramètres individuels (post-doc
  de Caroline Bazzoli)
• Discrimination de modèles (master de Denis
  Fraza)
• Calcul de la matrice de Fisher sans linéarisation

70
UNE APPLICATION ESSAI ANRS COPHAR2
71
Essai ANRS COPHAR2

• Objectif
• Evaluer l'intérêt de l'adaptation précoce de
  posologie des inhibiteurs de protéase
• Patients
• 115 patients VIH, débutant une trithérapie
• deux nucléosides (NRTI)
• un inhibiteur de protéase (PI) parmi
• Lopinavir ( ritonavir)
• Indinavir ( ritonavir)
• Nelfinavir
• Suivi pendant un an
• mesures régulières de charges virales et CD4

72
ESSAI ANRS COPHAR2 I Sous-étude pharmacologique
73
Sous-étude pharmacologique

• Mesure des concentrations plasmatiques
• Après 15 jours de traitement
• Des inhibiteurs de protéases
• De deux NRTI l'AZT et le 3TC (75 patients)
• Prélèvements à 1h, 3h, 6h et 12h
• Mesure des concentrations intracellulaires
• Phosphorylation de lAZT en AZT-TP dans la
  cellule (idem 3TC)
• Métabolite actif -gt Rôle dans toxicité et
  efficacité des NRTI
• Difficile à mesurer Technique complexe,
  coûteuse et rare
• 12 patients avec prélèvements à 1h, 3h, 6h et 12h
• Autres patients prélèvements à 3h et 12h

Exposé unité, 4 juin 2008
74
Données pharmacocinétiques
AZT (73 patients)
AZT-TP (63 patients)
AZT-TP Concentration (mg/L)
AZT Concentration(mg/L)
Time (h)
Time (h)
Exposé unité, 4 juin 2008
75
Modèle pharmacocinétique

• Absence de données urinaires pb identifiabilité
• AZT
• Estimation ka, Cl/F et V/F
• AZT-TP
• Estimation Clm/F/km et Vm/F/km
• Paramètres dérivés
• demie-vie d'élimination, rapport métabolique

(1) Samson A, Lavielle M, Mentré F.
Computational Statistics and Data Analysis,
2006. (2) www.monolix.org
76
Estimation des paramètres
Logiciel MONOLIX v2.1 (prise en compte des
données sous la limite de quantification)
Exposé unité, 4 juin 2008
77
Données observées et courbe "moyenne"
AZT
AZT-TP
t1/2 7.9 h
t1/2 0.8 h
Exposé unité, 4 juin 2008
78
Graphes de validation (1)
Prédictions versus observations de population
(gauche) et individuelles (droite) pour lAZT et
lAZT-TP
AZT
AZT-TP
Exposé unité, 4 juin 2008
79
Graphes de validation (2)
Visual Predictive Check
-
)
-
1
-
80
Graphes de validation (3)
AZT
AZT-TP
Exposé unité, 4 juin 2008
81
Planification prochaine étude PK AZT/AZT-TP

• Evaluation dun protocole empirique (PFIM 3.0)
• 50 patients
• 4 temps utilisés dans lessai Cophar2
• 1, 3, 6, 12 h pour AZT et AZT-TP
• 0ptimisation de protocoles (PFIM 3.0)
• Utilisation de l'algorithme de Federov-Wynn
• Protocole A
• 4 temps identiques pour lAZT et lAZT-TP
• 12 temps possibles 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6,
  7, 8, 9, 10 et 12 h
• Protocole B
• Temps de prélèvements différents (demi-vies
  différentes)
• Possibilité davoir 1, 2, 3 ou 4 prélèvements par
  patient

Exposé unité, 4 juin 2008
82
Implémentation dans PFIM 3.0
Stdin Number of responses nrlt-2 Name of the
fixed effects parameters parameterslt-c('ka','Cl','
V','Clm','Vm') Fixed effects parameters
values betalt-c(2.86,201,232,175,2.67103) Diagon
al Matrix of variance for the random
effects omegalt-diag(c(0,0.293,0.606,0.379,0)) St
andard deviation of the residual
error sig.interAlt-0.05 sig.slopeAlt-0 sig.interBlt-0
sig.slopeBlt-0.449 Between-subject variance
model (1) additive (2) exponential
Trandlt-2 Protocole protAlt-list(c(1,3,6,12)) pro
tBlt-list(c(1,3,6,12)) subjectslt-c(50) modelformlt-
"AF" doselt-c(300)

• Model
• AZT_AZTTP
• formAlt-expression(( dose ka /((V ka) -Cl
  )) ((exp(-(Cl /V) t) /(1-exp(-(Cl /V)
  12)))-(exp(-ka t) /(1-exp(-ka 12)))))
• formBlt-expression((dose ka ) (((V 2)
  exp(-(Cl /V) t)) /((1-exp(-(Cl /V) 12))
  ((V Clm) -(Vm Cl) ) ((V ka) -Cl ))
• (V exp(-ka t)) /((1-exp(-ka 12)) (Clm
  -(Vm ka) ) (Cl -(V ka) ))
• (V Vm exp(-(Clm /Vm) t)) /((1-exp(-(Clm
  /Vm) 12)) ((Vm Cl) -(V Clm) ) ((Vm ka)
  -Clm ))))
• formlt-c(formA,formB)

83
Graphe protocole empirique
84
Stdout protocole empririque

• EXPECTED STANDARD ERRORS
  
• --------------- Fixed Effects Parameters
  ------------------
• Beta StdError CV .
• ka 2.86 2.190764 76.60013
• Cl 201.00 21.724324 10.80812
• V 232.00 39.415828 16.98958
• Clm 175.00 40.279785 23.01702
• Vm 2670.00 719.058715 26.93104
• -------------- Variance of Random Effects
  ----------------------
• Omega StdError CV .
• Cl 0.293 0.06089368 20.78283
• V 0.606 0.12595129 20.78404
• Clm 0.379 0.09384639 24.76158
• ------------ Variance of residual error
  ------------------------
• SIG StdError CV .
• sig.interA 0.050 0.003521536 7.043072

85
Résultats
Comparaison des Erreurs Standards Relatives
attendues
Exposé unité, 4 juin 2008
86
Graphe protocole B
87
ESSAI ANRS COPHAR2 II Etude de la dynamique
virale
88
Modèle pour décrire la dynamique virale du VIH
chez un patient
On mesure chez chaque sujet - la charge
virale log10(VI VNI) - le nombre de CD4
TNI TL TA
89
3 différents inhibiteurs de la protéase
90
(No Transcript)
91
(No Transcript)
92
(No Transcript)
93
(No Transcript)
94
Quelques ajustements individuels
95
Graphes de validation (Visual Predictive Check)
____ médiane . intervalle de prédiction
(90)
96
Planification pour modèle dynamique virale

• Evaluation du protocole empirique (Cophar 2)
• 115 patients sous indinavir ou lopinavir
• mesures de charges virales et CD4
• 9 prélèvements semaines -4, 0, 2, 4, 8, 16, 24,
  36, 48
• Protocole optimisé
• 6 prélèvements
• même nombre total de mesure ? 172 patients

Exposé unité, 4 juin 2008
97
Graphe protocole empirique
98
Comparaison protocoles (même nombre de mesures)
Ratio d'efficacité 1.20
Exposé unité, 4 juin 2008
99
CONCLUSIONS
100
Une application nécessite un bon équilibre
méthodologie-logiciel-applications
Développements méthodologiques (statistique)
Applications (pharmacologie)
Logiciels (informatique)
101
Exemple les modèles de dynamique virale
Développements méthodologiques (statistique)
Développements méthodologiques (statistique)
Applications (pharmacologie)
Logiciels (informatique)
102

• Exemple les modèles de dynamique virale
• Développement de nouveaux algorithmes
• Thèses de Sophie Donnet et Adeline Samson
  (soutenue en 2007 et 2006)
• Donnet S, Samson A, Estimation of parameters in
  incomplete data models defined by dynamical
  systems. Journal of Statistical Planning and
  Inference, 137(9)2815-31, 2007.
• Samson A, Lavielle M, Mentré F, Extension of the
  SAEM algorithm to left-censored data in
  non-linear mixed-effects model application to
  HIV dynamics model. Computational Statistics and
  Data Analysis, 51(3)1562-74, 2006.

103
Exemple les modèles de dynamique virale
Développements méthodologiques (statistique)
Applications (pharmacologie)
Logiciels (informatique)
Logiciels (informatique)
104
Exemple les modèles de dynamique virale 2)
Implémentation logicielle Traducteur MLXTRAN
utilisé dans le logiciel MONOLIX pour permettre à
lutilisateur décrire ses propres modèles
105
Exemple les modèles de dynamique virale 2)
Implémentation logicielle Traducteur MLXTRAN
utilisé dans le logiciel MONOLIX pour permettre à
lutilisateur décrire ses propres modèles
MODEL COMP (TC) COMP (TL) COMP (TA) COMP
(VI) COMP (VNI) PSI lambda gamma0 fo a p0
muT muL muA muV etaPI etaRTI ODE gamma
(1-etaRTI)gamma0 p_I (1-etaPI)p0 p_NI
p0-p_I
T0 0 TC_0 (muAmuV(amuL))/(gamma0p0(amuL
fo)) VI_0 (lambda-TC_0muT)/(gamma0TC_0) TA_0
muVVI_0/p0 TL_0 (1-fo)gamma0TC_0VI_0/(amu
L) DDT_TC lambda-gammaTCVI-muTTC DDT_TL
(1-fo)gammaTCVI-aTL-muLTL DDT_TA
fogammaTCVIaTL-muATA DDT_VI
p_ITA-muVVI DDT_VNI p_NITA-muVVNI OUTPUT O
UTPUT1 log10(max((VIVNI)1000,1)) OUTPUT2
TCTLTA
106
Exemple les modèles de dynamique virale
Développements méthodologiques (statistique)
Applications (pharmacologie)
Logiciels (informatique)
Applications (pharmacologie)
107

• Exemple les modèles de dynamique virale
• 3) Applications
• VHC, collaboration avec HoffmannLa Roche
• (article soumis à Sciences)
• VIH, collaboration avec Pfizer
• (présentation au PAGE Meeting 2009)
• VIH, essai COPHAR2 de lANRS
• (article soumis à Biometrics)

108

• Exemple les modèles de dynamique virale
• Même approche pour loptimisation de protocole
• (pour des modèles complexes)
• Thèse de Caroline Bazzoli (soutenance prévue
  2009)
• Bazzoli C, Retout S, Mentré F. Fisher information
  matrix for nonlinear mixed effects multiple
  response models evaluation of the
  appropriateness of the first order linearization
  using a pharmacokinetic/pharmacodynamic model.
  Statistics in Medicine, 2009 Mar 5. Epub ahead
  of print
• Implémentation logiciel développement de PFIM
  3.0 avec modèle définis par EDO
• (article soumis à Computer Methods and Program
  in Medicine)
• Applications
• VHC (avec J. Guedj, Bar-Ilan University, Israel)
• VIH (Cophar 2)

109
Modèles non linéaires mixtes

• Utilisation croissante
• en pharmacologie pour comprendre les relations
  dose-concentrationeffet
• en épidémiologie clinique pour l'analyse de
  l'évolution de biomarqueurs au cours du temps
• Développements méthodologiques
• estimation de paramètres
• sélection et identifiabilité des modèles
  dynamiques
• sélection des modèles statistiques
• évaluation des modèles
• tests de comparaison ou d'équivalence
• planification des études (temps, nombre de
  patients)

110

Conclusion finale

• Evaluation thérapeutique rôle majeur de
  l'analyse quantitative par modélisation de
  l'ensemble des informations
• Modèles mécanistiques
• Modèles statistiques
• Travail multidisciplinaire
• Biologistes, Pharmacologues, Médecins
• Statisticiens, Mathématiciens, Ingénieurs
• Différents problèmes méthodologiques
• Nécessité de recherche "académique"
• Nécessité de collaborations
• Besoins en formation

111

Remerciements

• Participants au groupe MONOLIX
• Hector Mesa, Kaelig Chatel, Clive Canape,
• Julie Bertrand, Caroline Bazzoli, Anne Dubois,
• Emmanuelle Comets, Sylvie Retout, Xavière Panhard
• Estelle Kuhn, Adeline Samson, Sophie Donnet,
• Jean-Louis Foulley, Ana Karina Fermin, Cristian
  Meza
• Investigateurs principaux et conseil scientifique
  de l'essai COPHAR2 ANRS 111
• Dominique Salmon
• Xavier Duval

112
(No Transcript)