Actualit

1
Actualités dans la prise en charge des
dyslipidémiesComment optimiser notre
pratique?Quelles sont les perspectives?
Eric Bruckert Institut Hospitalo-Universitaire
Cardiométabolique Service dEndocrinologie-métabol
isme et prévention CV INSERM UMR S939 Hôpital
Pitié-Salpêtrière, Paris
2
Presenter Disclosure Information

• Name of the Speaker Eric Bruckert
• Research contracts GSK, MSD, Genzyme, Sanofi,
  Unilever, Danone, Montreal University
• Consulting/presentation Abbott, AstraZeneca,
  Genfit, Genzyme, MSD, Pfizer, Sanofi, Servier,
  AMT, Merck, Lilly, Novo-Nordisk, Pfizer, Casino,
  Lu-Kraft, Unilever, Danone
• Employment in industry None
• Stockholder of a healthcare company None
• Owner of a healthcare company None

3
1) Agir tôt2) Reconnaitre le haut risque3)
Bien utiliser les statines4) Améliorer le
phénotypage/génotypage des patients5) Traduire
les avancées scientifiques dans la vraie vie
Cinq pistes pour améliorer notre pratique
4
Agir tôt
Le risque sur la vie peut être élevé chez les
sujets jeunes Les exemples des maladies
génétiques plaident fortement pour une action
précoce
5
Le risque sur la vie
Meta-analysis of individual data in 257,384
persons who underwent RFs measurement at 45, 55,
65 and 75 years
Life-time risk No RF At least one suboptimal RF At least 1 RF 1 major RF More that two major RFs
Men 45 years 1.4 31.2 35.0 39.6 49.5
Men 55 years 14.6 19.7 33.9 32.2 46.8
Men 65 years 29.5 29.4 38.2 37.2 49.5
Men 75 years 17.5 22.8 28.9 36.1 38.5
N Engl J Med 2012
6
Le risque sur la vie à 55 ans
N Engl J Med 2012

• OptimalTClt180 mg/dl (4.7 mmol/L) BPlt120/80
  mmHg nonsmoker no db
• Not optimal nonsmokers no db CT 180-199 mg/dl
  or BP 120-139 80-89 mm Hg.
• Elevated nonsmokers no db CT 200- 239 mg/dl
  BP140-159 90-99 mm Hg.
• Major smoking, db, treatment for hyperchol. or
  high BP CTgt 240 mg/dl, BP gt160 gt 100 mm Hg,

7
PSK9-R46L and risk of ischemic disease
meta-analysis of 3 studies
RR 0.72 95 CI 0.62-0.84
Difference in LDL-c was 0.46 mmol/l (equivalent
to a 12 decrease) Thus difference in IHD was
greater than predicted
JACC 2010
8
Risk of CHD in heFH
Male with heFH Male with heFH Female with heFH Female with heFH
CHD CHD death CHD CHD death
40 years 20 - 3 0
50 years 45 25 20 2
60 years 75 50 45 15
70 years - 80 75 30
The Metabolic Basis of Inherited Disease
Standburry et al.
9
Mortality in heFH treated with statin and in
primary prevention
2146 FH patients (follow-up 8.5 years) in primary
prevention Mean age at first visit 43.3 years.
Follow-up after the first statin was available
(1990) 408 patients had an incident CHD event
Statin prescribed was mainly simva (average dose
33 mg) and atorva (average dose 49 mg) Overall
reduction of risk by 76 (HR 0.24, 95CI
0.18-0.30) Overall reduction of risk by 82 (HR
18 95CI 0.13-0.25) when adjusted on other
RFs Risk no longer differs from general
population (age matched) RR 1.44 (0.80-2.60, p
0.23)
BMJ 2009
10
Agir tôt
Recommandations diététiques précoces pour
diminuer le LDL-c associée à la prise en charge
des autres facteurs de risque Détection
(diagnostic si LDL-c gt 1.90 g/l) et prise en
charge médicamenteuse des hypercholestérolémies
familiales dès le jeune âge
11
(Mieux) évaluer le risque CV
12
Recommandations Européennes EAS/ESC 2011
Catégories de sujets à haut risque (très haut risque et haut risque) Niveau de risque Recommandations Françaises
Sujet ayant une maladie cardiovasculaire documentée Très haut risque Oui en insistant sur linclusion des formes asymptomatiques (scintigraphie positive par exemple)
Diabète de type 2 et 1 avec atteinte des organes cibles (dont la micro albuminurie) Très haut risque Non puisque seule les sujets diabétiques de type 2 avec deux facteurs de risque étaient considérés comme à haut risque
Facteur de risque sévère (hyperlipidémie familiale et HTA sévère) Haut risque Non mais lhyperlipidémie familiale sortait du cadre des recommandations
Insuffisance rénale chronique définie par une clearance lt 60 ml/mn Très haut risque Non
Sujet avec risque calculé supérieur à 10 avec léquation SCORE Très haut risque Oui
Sujet avec risque calculé supérieur à 5 avec léquation SCORE Haut risque Oui
Atherosclerosis 2011
13
Recommandations Européennes EAS/ESC 2011
Catégories de sujets à haut risque (très haut risque et haut risque) Niveau de risque Recommandations Françaises
Sujet ayant une maladie cardiovasculaire documentée Très haut risque Oui en insistant sur linclusion des formes asymptomatiques (scintigraphie positive par exemple)
Diabète de type 2 et 1 avec atteinte des organes cibles (dont la micro albuminurie) Très haut risque Non puisque seule les sujets diabétiques de type 2 avec deux facteurs de risque étaient considérés comme à haut risque
Facteur de risque sévère (hyperlipidémie familiale et HTA sévère) Haut risque Non mais lhyperlipidémie familiale sortait du cadre des recommandations
Insuffisance rénale chronique définie par une clearance lt 60 ml/mn Très haut risque Non
Sujet avec risque calculé supérieur à 10 avec léquation SCORE Très haut risque Oui
Sujet avec risque calculé supérieur à 5 avec léquation SCORE Haut risque Oui
Atherosclerosis 2011
14
Critères pour le diagnostic de FH le diagnostic
est certain si la somme est de 8Le diagnostic
est certain si mutation fonctionnelle du
récepteur LDL (ou de lapoB)
15
Recommandations Européennes EAS/ESC 2011
Catégories de sujets à haut risque (très haut risque et haut risque) Niveau de risque Recommandations Françaises
Sujet ayant une maladie cardiovasculaire documentée Très haut risque Oui en insistant sur linclusion des formes asymptomatiques (scintigraphie positive par exemple)
Diabète de type 2 et 1 avec atteinte des organes cibles (dont la micro albuminurie) Très haut risque Non puisque seule les sujets diabétiques de type 2 avec deux facteurs de risque étaient considérés comme à haut risque
Facteur de risque sévère (hyperlipidémie familiale et HTA sévère) Haut risque Non mais lhyperlipidémie familiale sortait du cadre des recommandations
Insuffisance rénale chronique définie par une clearance lt 60 ml/mn Très haut risque Non
Sujet avec risque calculé supérieur à 10 avec léquation SCORE Très haut risque Oui
Sujet avec risque calculé supérieur à 5 avec léquation SCORE Haut risque Oui
Atherosclerosis 2011
16
Risques associés à une insuffisance rénale
chronique
Le DFG estimé est un marqueur indépendant du
risque de décès global et dévènements
cardiovasculaires

• 1 120 295 adultes issus de la population générale
• ? Estimation du DFG entre 1996 et 2000, puis
  suivi médian de 2,84 ans

Go AS et al. N Engl J Med. 2004 351(13)1296
17
Statin in patients with CKD and not on dialysis

• Meta-analysis of 26 studies (no heteregeneity
  between statins after exclusion of ceriva)

Outcome Nb studies Nb particpants RR (95 CI)
All-cause mortality 21 18762 0.81 (0.74, 0.89)
Cardiovascular mortality 20 18746 0.80 (0.70, 0.90)
Non-fatal CV events 5 19363 0.75 (0.66, 0.85)
Creat. clearance 11 548 1.48 (-2.32, 5.38)
Proteinuria 6 311 -0.73 (-0.95, -0.52)
Navaneethan SD et al. Cochrane database syst
review 2009
18
SHARP Major Atherosclerotic Events
Eze /simv PCB
Compliant 66 64
Non-study statin 5 8
Any lipid-lowering 71 8
25
20
Placebo
15
Eze/simv
Proportion suffering event ()
10
5
Years of follow-up
0
0
1
2
3
4
5
LDL-C -32 mg/dL with 2/3 compliance, equivalent
to 50 mg/dL with full compliance
19
Recommandations Européennes EAS/ESC 2011
Catégories de sujets à haut risque (très haut risque et haut risque) Niveau de risque Recommandations Françaises
Sujet ayant une maladie cardiovasculaire documentée Très haut risque Oui en insistant sur linclusion des formes asymptomatiques (scintigraphie positive par exemple)
Diabète de type 2 et 1 avec atteinte des organes cibles (dont la micro albuminurie) Très haut risque Non puisque seule les sujets diabétiques de type 2 avec deux facteurs de risque étaient considérés comme à haut risque
Facteur de risque sévère (hyperlipidémie familiale et HTA sévère) Haut risque Non mais lhyperlipidémie familiale sortait du cadre des recommandations
Insuffisance rénale chronique définie par une clearance lt 60 ml/mn Très haut risque Non
Sujet avec risque calculé supérieur à 10 avec léquation SCORE Très haut risque Oui
Sujet avec risque calculé supérieur à 5 avec léquation SCORE Haut risque Oui
Atherosclerosis 2011
20
Evaluation du risque chez 13,446 patients
Sous groupe sans hypolipidémiant 64 de
léchantillon
Population totale
Bruckert E et al. Arch Cardiovasc Dis. 2011
21
NTT 5 ans dans les sous groupes JUPITER
NTT (5 ans)
Toute la population 20
Hommes 17
Femmes 31
Sujets race blanche 21
Sujets race non blanche 19
IMC lt 25 18
IMC gt 25 21
Sujets sans ATCD familiaux CV 9
Sujets avec ATCD familiaux CV 26
Risque Framingham lt 10 37
Risque Framingham gt 10 14
Tt la population NTT
Tout événement Thrombophl. 18
IDM, AVC et DC CV 29
Ex. comparatifs NTT
Aspirine gt 300
Hypotenseurs 80-160
95 CI 14 à 34
Ridker PM et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes
2009
22
PR et morbidité coronaire et cérébrale
24 études 111758 patients 22927 évènements CV
1,50 (1,39 -1,61)
Total
1,59 (1,46 1,73)
Ischémie myocardique
Femmes
Hommes
Ischémie cérébrale
1,52 (1,40 -1.67)
Femmes
Hommes
0.5
1
1.5
2
4
3,5
3
2,5
Avina-Zubieta J Arthritis Rheum, 20085916690-7
23
Améliorer le phénotypage des patients
24
GWAS et triglycérides plasmatiques

• GWAS analyse des associations entre variants
  génétiques de haute fréquence (gt1)(SNPs Single
  Nucleotide Polymorphisms) et les concentrations
  sanguines de triglycérides
• Permet dexplorer de nouvelles hypothèses
  génétiques
• Ces études doivent être combinée avec dautres
  approches expérimentales séquençage de variants
  rares, modèles animaux, études familiales et
  études de fonctionnalité
• 21 des 32 régions associées au niveau de Tg sont
  associées à un autre trait lipidique (6 au LDL-c
  seul, 8 au HDL-c seul et 7 à la fois au CT, LDL-c
  et HDL-c)

25
Locus Chromosome Effet sur les Tg
ApoA5 11 16.95
GCKR 2 8.76
LPL 8 13.64
MLXIPL 7 7.91
TRIB1 8 5.64
ApoB 2 5.99
ANGPTL3 1 4.94
ApoE 19 5.50
CILP2 19 7.83
FADS1-2-3 11 3.82
PLTP 20 3.32
HLA 6 2.99
NAT2 8 2.97
GALNT2 1 2.76
LIPC 15 2.99
CETP 16 2.88
JMJD1C 10 2.38
TIMD4 5 2.63
KLHL8 4 2.25
Loci associés au taux de Tg
Locus Chromosome Effet sur les Tg
FRMD5 15 5.13
MAP3K1 5 2.57
COBLL1 2 2.01
LRP1 12 2.70
TYW1B 7 7.91
PINX1 8 2.01
ZNF664 12 2.42
CAPN3 15 7.00
CYP26A1 10 2.28
IRS1 2 1.89
CTF1 16 2.13
MSL2L1 3 2.22
PLA2G6 22 1.54
Adapted From Johansen CT et al. ATVB 2011
26
Locus Chromosome Effet sur les Tg
ApoA5 11 16.95
GCKR 2 8.76
LPL 8 13.64
MLXIPL 7 7.91
TRIB1 8 5.64
ApoB 2 5.99
ANGPTL3 1 4.94
ApoE 19 5.50
CILP2 19 7.83
FADS1-2-3 11 3.82
PLTP 20 3.32
HLA 6 2.99
NAT2 8 2.97
GALNT2 1 2.76
LIPC 15 2.99
CETP 16 2.88
JMJD1C 10 2.38
TIMD4 5 2.63
KLHL8 4 2.25
Loci associés au risque CV (GWAS)
25,000 cases, 66,000 controls
Locus Chromosome Effet sur les Tg
FRMD5 15 5.13
MAP3K1 5 2.57
COBLL1 2 2.01
LRP1 12 2.70
TYW1B 7 7.91
PINX1 8 2.01
ZNF664 12 2.42
CAPN3 15 7.00
CYP26A1 10 2.28
IRS1 2 1.89
CTF1 16 2.13
MSL2L1 3 2.22
PLA2G6 22 1.54
Teslovich TM et al. Nature 2010
27
Polymorphism of apoA5 gene in relation with tg
concentration, other risk factors and CHD risk
For every C allele Tg 160 (95 CI 129187),
or 025 mmol/L (020029), higher
(p4410-24) OR for CHD 118 (95 CI 111126
p2610-7) per C allele, concordant with the HR
of 110 (95 CI 108112) per 16 higher Tg in
prospective studies -1131TgtC associated with
higher VLDL particle concentration (per C allele
122 nmol/L 95 CI 77167 p9310-8) and
smaller HDL particle size (014 nm 008020
p7010-5)
28
Commencer par des petites dosesRespecter les
indications des recommandationsTenir compte des
interactions médicamenteusesPeser le rapport
bénéfice risque
Bon usage des statines
29
Recommandations Européennes EAS/ESC 2011
Classe Niveau de recommandations
Les sujets doivent avoir une statine à la dose maximale recommandée et tolérée I A
En cas dintolérance aux statines il est proposé de prescrire soit une résine soit lacide nicotinique IIa B
En cas dintolérance aux statines il est proposé de donner seul ou en association lEzetimibe IIb C
Quand la cible de LDL nest pas atteinte il est proposé de prescrire en association soit une résine soit lacide nicotinique soit lEzetimibe IIb C
30
Recommandations Européennes EAS/ESC 2011
Risque Cible thérapeutique Classe de recommandation Niveau de preuve
Très haut risque Le LDL-c doit être inférieur à 0,70 g/l ou une baisse dau moins 50 doit être obtenue si la cible nest pas atteignable I A
Haut risque Le LDL-c doit être inférieur à 1,00 g/l IIa A
Risque modéré Le LDL-c doit être inférieur à 1,15 g/l IIa C
31
Observance dans la vraie vie
Cohorte de la base de la Sécurité Sociale en
France. Etude des patients nouvellement traités
(période de 4 mois) et suivis pendant 15 mois.
Analyse en fonction des facteurs de risque
CV Adhérence évaluée de 4 façons (1) proportion
de jours ou la statine est prise (2) Régularité
du traitement dans le temps (renouvellement de
lordonnance) (3) Persistance (prise du
traitement à la fin de létude), (4) Temps de
re-prescription Résultats 16,397 patients
facteurs de risque age, sexe, diabète, HTA (proxy
par les traitements co-prescrits) (1) 21.7 1
facteurs de risque CV (hypercholestérolémie)
(2) 31 ont 2 facteurs de risque CV (3) 47
31 ont 3 facteurs de risque
Latry et al. BMC Cardiovascular Disorders 2011,
1146
32
Observance dans la vraie vie

• Le pourcentage de jours couverts varie 56 à 72
  selon le nb de facteurs de risque,
• La régularité de renouvellement varie de 23 to
  33 et la persistence de 44 to 59

Latry et al. BMC Cardiovascular Disorders 2011,
1146
33
Etude de limpact médico-économique de
lutilisation des statines (prévention primaire)
Les rectangles en bleu correspondent a une
rentabilité élevée alors que les blancs
correspondent à une faible  rentabilité  Elles
montrent quune bonne  rentabilité  est
observée dés que le risque cardiovasculaire
(indiqué en ) augmente Une bonne observance
diminue le cout par QUALY de 25
Greving JP et al. BMJ 2011342d1672
34
Discussion
Merci pour votre invitation au Maroc