Opi

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Opiáceo, opioide

• DR RODRIGO GOMEZ
• 2013

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• El empleo de analgésicos opiodes constituye la
  piedra angular de varias técnicas analgésicas en
  anestesia, control del dolor post operatorio y en
  la clínica de dolor. En la práctica de anestesia
  su administración debe ajustarse en el tiempo
  para coincidir con la estimulación anestésica y
  quirúrgica máxima

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Opiáceo, opioide ?

• Se suelen utilizar de forma indistinta los
  términos opiáceo y opioide, pero desde el punto
  de vista farmacológico, opiáceo se refiere a los
  productos derivados del opio ( mo rfina ,codeína
  , tebaína , papaverina ,etcétera ) , que a su vez
  se obtiene al desecar el jugo de la amapola o
  adormidera (Papaver somnifer m) ,mientras que
  opioide abarca sustancias endógenas o exógenas
  con afinidad por receptores opioides

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Historia

• Probablemente los efectos del opio sean conocidos
  desde hace más de 4 000 años antes de Cristo. Se
  acepta de modo general que, hace 5000 años, los
  sumerios, que ocupaban el territorio del actual
  Irak, cultivaban la amapola para extraer el opio
  de sus granos con fines religiosos o medicinales.
  Desde entonces fue necesario esperar
• hasta 1817 cuando Sertürner publicó la extracción
  del principio activo del opio que denominó
  morfina, de Morfeo, dios del sueño.

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• Hacia los años 1850, se empezó a utilizar la
  morfina en intervenciones quirúrgicas,
  especialmente durante la guerra franco-prusiana y
  la guerra civil norteamericana.
• En 1901, el japonés Katawata inyectó morfina en
  el espacio subaracnoideo, técnica redescubierta
  75 años más tardeLa.
• Existencia de receptores de opiáceos fue
  demostrada desde principios de los años 1970,
  evidenciándose posteriormente la existencia de
  las endomorfinas y, por último, más
  recientemente, se clonaron de los tres receptores
  opiáceos principales µ, d y ?. No obstante, a
  pesar de la antigüedad de los conocimientos sobre
  los efectos de los opiáceos y del cúmulo de
  trabajos dedicados a ellos, aún quedan algunos
  interrogantes.

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Clasificación de los Opiodes.
Semisintéticos. Heroína Dihidromorfona,
morfinona Derivados de la Tebaína (buprenorfina)

• Naturales.
• Morfina
• Codeina
• Papaverdina
• Tebaina

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• Sintéticos
• Serie de la morfina (levorfanol, butorfanol).
• Serie de difenilpropilaminas (metadona).
• Serie de benzomorfanos (fenazocina).
• Serie de fenilpiperidinas (meperidinas,
  fentanilo, sufentanilo, alfentanilo,
  remifentanilo).

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RECEPTORES OPIOIDES

• µ (mu)
• d (delta)
• ? (kappa)
• Obs La afinidad varía con el pH y la
  temperatura.

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RECEPTORES OPIOIDES

• La analgesia está relacionada con los receptores
  Mu, básicamente de localización supraespinal, y
  Kappa en la medula espinal. A su vez tenemos los
  haces espinotalámicos laterales por donde
  discurren las vías del dolor e integran a la
  medula espinal con los núcleos centrales, talamo
  y corteza cerebral, ya que si no se integran el
  dolor se presenta pero no l podemos sentir como
  tal, seria algo subjetivo sin que se lo pueda
  medir.

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EFECTOS DE LOS OPIOIDES SOBRE LOS RECEPTORES

• Mu Analgesia supraespinal, espinal y periférica,
  antitusígeno, rigidez torácica, estreñimiento,
  dependencia, depresión respiratoria, bradicardia
  e hipotensión, miosis, euforia.
• Kappa Analgesia espinal, sedación, disforia.
• Delta Analgesia inducida por stress, modulación
  de los efectos mediados por receptores Mu.

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Mecanismo de Acción

• La localización de los receptores m, d y k es
  transmembranal , se acoplan a proteínas G, esto
  provoca inhibición de la actividad de la enzima
  adenilato ciclasa (AC ) , con reducción, por
  consiguiente, del adenosil monofosfato cíclico
  (AMPc).
• Como resultado surgen dos acciones directas bien
  establecidas en las neuronas 1) cierre de un
  canal de Ca2dependiente de voltaje (se cree que
  se trata del canal tipo N) en las terminales
  pre sinápticas de neuronas primarias que conducen
  señales nociceptivas y, por consecuencia , no se
  reduce la liberación de neurotransmisores y 2)
  activación de receptores que no son sino canales
  de potasio en la neurona postsináptica de vías de
  conducción del dolor, lo que ocasiona
  hiperpolarización

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(No Transcript)
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• Los agonistas reducen la liberación de
  neurotransmisores en las terminales presinápticas
  de los aferentes nociceptivos primarios. Los
  agonistas de receptores también hiperpolarizan
  las neuronas de transmisión de dolor de segundo
  orden al aumentar la conductancia al K, lo cual
  sugiere un potencial post simpático inhibitorio.

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Distribución de los receptores opiáceos

• Localizaciones medulares
• Los receptores opiáceos medulares están situados
  principalmente en las láminas superficiales de la
  médula, I (zona marginal de Waldeyer) y II
  (sustancia gelatinosa), estando presentes en
  menor número en las láminas más profundas.
• Los receptores opiáceos se sitúan en el extremo
  de las fibras C y Ad (localización presináptica)
  y en las dendritas de las deutoneuronas
  (localización postsináptica) correspondientes.
  Estas localizaciones respectivas, pre y post
  sinápticas, varían según el tipo de receptor

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• Localizaciones supraespinales
• A nivel supraespinal, los receptores opiáceos
  están presentes en numerosas estructuras. Los
  receptores µ se encuentran sobre todo en la
  sustancia periacueductal, los núcleos dorsal y
  mediano del rafe, el estriado, el córtex (capas I
  y III), el hipocampo y el tálamo. Los receptores
  d se localizan especialmente en el córtex (capas
  I, II y VI) y en el estriado (putamen, globus
  pallidus) y los receptores ?, en el núcleo
  accumbens, el hipocampo y el tálamo.

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Farmacología de los opiáceos
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Actividad

• Al igual que todas las sustancias que actúan
  sobre receptores, los opiáceos se definen por una
  afinidad y una actividad intrínsecas. La afinidad
  de una sustancia por un receptor caracteriza la
  facilidad con la cual ésta se fija a su sitio
  receptor específico.
• Esta afinidad condiciona en gran parte la
  potencia de acción, ya que se ha encontrado una
  relación lineal positiva entre la constante de
  inhibición Ki y la dosis analgésica eficaz
• El sufentanilo forma parte de los opiáceos de
  mayor afinidad la morfina, el fentanilo y el
  alfentanilo tienen una afinidad intermedia y la
  meperidina es de los que presentan una afinidad
  más débil

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• La afinidad de los opioides por los receptores µ
  condiciona también su vida media de disociación.
• La afinidad de los opioides por los receptores µ
  condiciona también su vida media de disociación.
  El sufentanilo, que tiene una afinidad 16 veces
  más elevada que la del fentanilo, tiene también
  una vida media de disociación más larga (25
  minutos frente a 1,2 minutos).
• El sufentanilo y el alfentanilo tienen una
  ocupación proporcional de receptores más baja que
  la morfina, lo cual explica que la morfina es un
  agonista menos eficaz que el sufentanilo y el
  alfentanilo

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Propiedades fisicoquímicasy la difusión

• Las cronologías de la acción de los opiáceos
  dependen de sus respectivas difusiones al sistema
  nervioso central (SNC).La fracción difundible es
  la fracción libre (no fijada a las proteínas
  plasmáticas) y no ionizada. Depende del grado de
  fijación a las proteínas plasmáticas y del pKa.
• Todos los opiáceos son bases débiles. Dado que el
  pKa de alfentanilo es el más bajo, su fracción
  difundible es considerable pese a su fijación a
  proteínas elevada. El pKa del sufentanilo es
  ligeramente inferior al del fentanilo, pero
  puesto que su fijación a proteínas es más fuerte,
  su fracción difusible es igual a la de fentanilo.
  Las fracciones difundibles del fentanilo y del
  sufentanilo varían de forma significativa con el
  pH plasmático, teniendo en cuenta sus valores de
  pKa. En cambio, la fracción difundible del
  alfentanilo no se modifica por variaciones de pH
  entre 7,20 y 7,60

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• La difusión de la base no ligada a las proteínas
  (fraccióndifundible) depende de dos factores la
  liposolubilidad y el volumen del compartimento
  central.
• El volumen del compartimento central (V1)
  también determina la cantidad de moléculas que
  difunden al SNC, ya que esta difusión es
  dependiente de la concentración. Cuanto más
  reducido es V1, más alta es la concentración
  inicial del fármaco en este compartimento. El
  alfentanilo tiene un V1 particularmente pequeño,
  en comparación con el fentanilo y el sufentanilo,
  de manera que las concentraciones iniciales
  equivalentes para una misma dosis inyectada son
  7 veces mayores para el alfentanilo que para el
  fentanilo o el sufentanilo

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Vida media de eliminación, volumende
distribución y aclaramiento plasmático

• Al igual que para todos los fármacos, la vida
  media de eliminación es proporcional al volumen
  de distribución (Vd) e inversamente proporcional
  al aclaramiento total (Cl).

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Farmacocinética de la vía peridural

• Una sustancia administrada por vía peridural
  tiene varias posibilidades de difusión . Puede
  difundir sucesivamente a través de la duramadre
  al LCR para luego fijarse en sitios específicos
  (receptores opiáceos) y no específicos
  (fosfolípidos de membrana). Las otras vías son
  las siguientes
• la difusión hacia las estructuras subyacentes
  y, como máximo, supraespinales, mediante los
  movimientos del LCR
• la reabsorción vascular por los vasos
  peridurales
• la fijación a las grasas del espacio peridural.
• La importancia relativa de cada una de estas vías
  de difusión depende, en gran medida, de la
  liposolubilidad del opiáceo.

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Propiedades farmacodinámicas

• Efectos sobre el sistema nervioso central
• Los opiáceos pueden tanto inhibir como estimular
  el SNC. La depresión del SNC explica la
  analgesia, la depresión respiratoria, la
  somnolencia y ciertas alteraciones
  electroencefalográficas. Las acciones excitadoras
  son principalmente la miosis, las náuseas y los
  vómitos y la posibilidad de activación del
  sistema límbico (amígdala e hipocampo).

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• 
  Efectos psicomotores
• Los opiáceos pueden provocar dos comportamientos
  opuestos
• bien un estado de sedación, frecuente cuando el
  opiáceo se administra al paciente con dolor
• bien un estado de excitación psicomotora más
  frecuente en ciertos casos el anciano, el niño
  pequeño, el paciente caquético.
• Efectos psicoafectivos
• Las acciones psicoafectivas también pueden ser de
  dos tipos distintos
• más a menudo, sobre todo en el paciente con
  dolor, los opiáceos crean sensaciones de euforia
  y de bienestar asociadas a una depresión de la
  emotividad y de la agresividad
• menos frecuentemente, los opiáceos producen
  disforia, con sensación general de malestar,
  angustia y alucinaciones

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• 
  Efectos hipnóticos
• Los opiáceos modifican el nivel de vigilancia
  debido a una depresión selectiva del SNC, que se
  ejerce probablemente sobre el sistema límbico .
  Sin embargo, no producen constantemente hipnosis,
  ni siquiera a dosis altas. Se han descrito
  algunos casos de recuerdo de la cirugía con dosis
  anestésicas de morfina y de fentanilo durante
  los períodos de estimulación nociceptiva intensa.
  En el animal, los opiáceos no provocan una
  disminución del 100 de la concentración
  alveolar mínima (MAC) de los agentes halogenados
  Se han observado resultados idénticos en el
  hombre con fentanilo y sufentanilo .

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• Efectos en el electroencefalograma y los
  potenciales evocados
• Las alteraciones electroencefalográficas
  producidas por los opiáceos se parecen a las
  registradas durante el sueño.

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Efectos respiratorios

• Depresión respiratoria
• Los opiáceos producen una reducción, dependiente
  de la dosis, de la respuesta de los centros
  respiratorios bulbares a los estímulos
  hipoxémicos e hipercápnicos. La pérdida de
  sensibilidad de estos centros al CO2 aparece,
  incluso, a partir de las dosis analgésicas más
  bajas
• Los opiáceos deprimen también los centros
  bulbares implicados en la regulación de la
  frecuencia respiratoria, lo que se traduce en
  bradipnea, prolongación de la espiración y
  respiración periódica de tipo Cheynes-Stokes.
• Todos los opiáceos a dosis equianalgésicas
  ejercen una depresión respiratoria de la misma
  intensidad.
• Algunos factores pueden afectar la intensidad y
  la duración de la depresión respiratoria inducida
  por los opiáceos
• la edad la persona mayor es más sensible a los
  efectos depresivos respiratorios y sedantes que
  el sujeto joven
• el dolor éste antagoniza la depresión
  respiratoria inducida por los opiáceos

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• Rigidez
  torácica
• Los opiáceos pueden provocar rigidez muscular
  cuya aparición puede a veces preceder la pérdida
  de la conciencia, pudiendo también aparecer
  durante la fase de despertar
• Esta rigidez puede producir una disminución
  importante de la complianza torácica que
  imposibilite la insuflación pulmonar. Esta
  situación se produce simultáneamente a la pérdida
  de conciencia y a la amnesia . La incidencia de
  la rigidez varia según el opiáceo, en función de
  su rapidez y potencia de acción y, para un mismo
  opiáceo, de acuerdo a la dosis y a la velocidad
  de la inyección. Se puede prevenir o antagonizar
  por la inyección de un fármaco curarizante que
  debe siempre incluirse en el protocolo anestésico
  que emplee altas dosis de opiáceos.

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• Broncoconstricción
• Está relacionada con una acción directa ejercida
  sobre el músculo liso bronquial, asociada para
  algunos opiáceos con la liberación de histamina.
  De esta manera, la morfina y la meperidina dan
  lugar con más frecuencia a episodios de disnea de
  tipo asmático que el fentanilo. En realidad, lo
  que se considera normalmente como broncoespasmo
  inducido por el fentanilo no es más que una
  rigidez torácica.

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Efectos cardiovasculares

• En comparación con los anestésicos generales los
  opiáceos tienen pocos efectos cardiovasculares.
• Efectos sobre la frecuencia cardíaca
• Los opiáceos suelen producir una bradicardia
  sinusal cuyo mecanismo es la estimulación del
  núcleo del X par craneal en el suelo del 4º
  ventrículo. La atropina suprime la bradicardia
  inducida por los opiáceos. Efectos sobre los
  vasos
• Los opiáceos que producen liberación de
  histamina provocan una vasodilatación arteriolar
  y venosa, dependiente de la dosis. En este caso,
  el bloqueo de los receptores H1 y de receptores
  H2 antagoniza el efecto hipotensor. Los otros
  opiáceos no alteran la precarga ni la poscarga,
  cuando no existe hiperestimulación del sistema
  simpático. En cambio, en el caso contrario, como
  durante una situación de hipovolemia, una dosis
  muy baja de un opiáceo aumenta la hipotensión
  arterial mediante la reducción central de esta
  hiperreactividad simpática.
• Efectos sobre la
  contractibilidad miocárdica
• Exceptuando la meperidina, los opiáceos, ni
  siquiera a dosis altas, producen en la práctica
  clínica depresión de la contracción miocárdica.

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• Efectos sobre el tubo digestivo
• Se describen a menudo efectos indeseables de
  náuseas y vómitos en el curso de un tratamiento
  con opiáceos, cuya frecuencia oscila entre el 20
  y el 60 , tanto en el período postoperatorio
  como al iniciar un tratamiento por dolor crónico
  . Esta incidencia es idéntica con todas las vías
  de administración oral, intravenosa, subcutánea,
  intramuscular, subaracnoidea, epidural o
  transdérmica .
• No obstante, la capacidad de los opiáceos para
  provocar náuseas y vómitos en un sujeto dado es
  variable . Por ello, es lógico cambiar de
  opiáceo, en dosis equianalgésicas ,cuando el
  paciente desarrolla este cuadro

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• Efectos sobre el aparato
  urinario
• Los opiáceos aumentan el tono de las fibras
  circulares del esfínter vesical y disminuyen la
  tonicidad y la actividad de las fibras
  longitudinales. Se observan estas acciones con
  más frecuencia con la administración por vía
  medular , produciendo retención urinaria . La
  incidencia es de entre el 10 y el 20 para una
  dosis de 4 mg de morfina administrada por vía
  peridural. Aparentemente, las sustancias a2
  adrenérgicas y a1 antagonistas previenen la
  aparición de esta complicación

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• Efectos oftálmicos
• Los opiáceos ejercen un efecto miótico por
  estimulación central del núcleo parasimpático de
  Edinger-Westphal del nervio motor ocular común
  (III). Con dosis altas, las pupilas se hacen
  puntiformes. La miosis de los opiáceos se inhibe
  con atropina, ganglioplégicos y naloxona.