Vaincre le vieillissement: science, implications

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Vaincre le vieillissement science,
implications Dr. Aubrey D.N.J. de Grey Président
et Directeur de recherche scientifique de la
Methuselah Foundation (Fondation
Mathusalem) Lorton, VA, USA and Cambridge,
UK Email aubrey_at_sens.org Site de la Fondation
http//www.mfoundation.org/
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Lapproche SENS pour vaincre le vieillissement
est décrite en détail dans
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Quest-ce que le vieillissement? Le métabolisme
cause toujours des dommages Les dommages
finissent par occasionner des pathologies
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Stratégies dintervention Gérontologie
Gériatrie Métabolisme
Dommages Pathologies
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Problème 1les pathologies sont les suivantes

• Maladie dAlzheimer
• Attaque dapoplexie
• Sarcopénie
• Ostéoarthrite
• Déséquilibre hormonal
• Défaillance rénale

• Cancer
• Maladies cardiaques
• Diabète
• Incontinence
• Ostéoporose
• Dégénérescence maculaire

• Maladie de Parkinson
• Pneumonie
• Emphysème
• Baisse de libido
• et beaucoup dautres

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Problème 2 le métabolisme se présente ainsi
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Si les 2CVs étaient construites pour durer
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Celle-ci est entretenue pour durer
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Stratégies dintervention Gérontologie
Ingénierie Gériatrie Métabolisme
Dommages Pathologies Proposition A
la différence des autres, lapproche par
lingénierie peut permettre dobtenir une
extension importante de la durée de vie humaine
en bonne santé, et pour très bientôt.
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• Les raisons pour une approche par lingénierie
• Elle cible au départ les substances
  intermédiaires inertes (les dommages)

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• Les raisons pour une approche par lingénierie
• Elle cible au départ les substances
  intermédiaires inertes (les dommages)
• Les dommages constituent un phénomène plus
  simple que le métabolisme ou les pathologies

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Les dommages sont les suivants
Les sept problèmes capitaux

1. Les déchets - à lintérieur des cellules
2. Les déchets - à lextérieur des cellules
3. Les cellules - lorsqu'il y en a trop peu
4. Les cellules - lorsqu'il y en a trop
5. Les mutations - chromosomes
6. Les mutations - mitochondries
7. Les réticulations (liens) entre protéines

Aucun nouveau type de dommage na été identifié
depuis 1982!
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Donner aux personnes d'âge mûr 30 ans
supplémentaires de vie en bonne santé
Le rajeunissement humain
Dommages augmentant avec l'âge Leur(s) effet(s) réversible(s) grâce à
Perte/atrophie cellulaire Thérapie cellulaire (principalement)
Déchets extracellulaires Phagocytose par stimulation immunitaire
Réticulations extracellulaires Molécules/enzymes brisant les AGEs
Cellules résistantes à la mort Gènes suicide, stimulation immunitaire
Mutations mitochondriales Expression allotopique de 13 protéines
Déchets intracellulaires Hydrolases microbiennes transgéniques
Epimutations nucléaires (seulement dans le cancer) Suppression des gènes ALT/Télomérase plus remplacement périodique de cellules souches
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Donner aux personnes d'âge mûr 30 ans
supplémentaires de vie en bonne santé
Le rajeunissement humain
Dommages augmentant avec l'âge Leur(s) effet(s) réversible(s) grâce à
Perte/atrophie cellulaire Thérapie cellulaire (principalement)
Déchets extracellulaires Phagocytose par stimulation immunitaire
Réticulations extracellulaires Molécules/enzymes brisant les AGEs
Cellules résistantes à la mort Gènes suicide, stimulation immunitaire
Mutations mitochondriales Expression allotopique de 13 protéines
Déchets intracellulaires Hydrolases microbiennes transgéniques
Epimutations nucléaires (seulement dans le cancer) Suppression des gènes ALT/Télomérase plus remplacement périodique de cellules souches
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• Bioremédiation le concept
• - Les microbes, comme toute vie, ont besoin dune
  niche écologique
• - Certains lobtiennent par la force (en se
  développant très vite) dautres en étant
  plus malins (en se nourrissant de matière dont
  dautres ne peuvent se nourrir)
• Toute substance organique abondante, riche en
  énergie et difficilement dégradable entraîne
  une course entre les microbes pour développer
  une capacité à la dégrader
• - Ce processus fonctionne. Même le TNT, les PCBs
  sont parmi les substances organiques dont on se
  débarrasse de cette façon

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Xénocatabolisme le concept Les cimetières
- sont abondants en restes humains -
accumulent des ossements (qui ne sont pas riches
en énergie) - n'accumulent pas doxystérols
(déchets liés à lathérosclérose), tau (déchets
liés à la maladie dAlzheimer), etc... -
donc, devraient abriter des microbes qui les
dégradent - dont les enzymes cataboliques
pourraient être thérapeutiques
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Décontamination environnementale in vivo
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Dégradation de 7-kétocholestérol-un début
prometteur
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• Les étapes de lapplication biomédicale (en
  anglais)
• Isolate competent strains select by starvation
• Identify the enzymes (mutagenesis, chemistry,
  genomics)
• Make lysosome-targeted transgenes, assay cell
  toxicity
• Assay competence in vitro (more
  mutagenesis/selection)
• Construct transgenic mice, assay toxicity in vivo
• Assay competence in disease mouse models
• Test in humans as for lysosomal storage diseases

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Seulement 30 ans?! Ce nest pas vraiment vaincre
le vieillissement
Dommages augmentant avec l'âge Leur(s) effet(s) réversible(s) grâce à
Perte/atrophie cellulaire Thérapie cellulaire (principalement)
Déchets extracellulaires Phagocytose par stimulation immunitaire
Réticulations extracellulaires Molécules/enzymes brisant les AGEs
Cellules résistantes à la mort Gènes suicide, stimulation immunitaire
Mutations mitochondriales Expression allotopique de 13 protéines
Déchets intracellulaires Hydrolases microbiennes transgéniques
Epimutations nucléaires (seulement dans le cancer) Suppression des gènes ALT/Télomérase plus remplacement périodique de cellules souches
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• Les raisons pour une approche par lingénierie
• Elle cible au départ les substances
  intermédiaires inertes (les dommages)
• Les dommages constituent un phénomène plus
  simple que le métabolisme ou les pathologies
• Réparer les dommages nous fera gagner du temps

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Les progrès permettent de conserver lefficacité
des thérapies
0
Dommages
Avec les progrès Sans progrès
Thérapies initiales
fragile
max
Age
0
Réparer 1/2 des dommages, puis 3/4, puis 7/8. -
nous permet de devancer laugmentation des
dommages - conserve la santé de façon illimitée
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Longevity escape velocity (vitesse
déchappement concernant la longévité) La
vitesse à laquelle les thérapies de
rajeunissement doivent saméliorer (suite au
développement des thérapies initiales) pour
devancer l'augmentation des dommages
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Quelle vitesse de progrès est réaliste? Les faits
1903 1927
1949 1969
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La vitesse déchappement est très facile à
atteindre Même si léfficacité thérapeutique ne
double que tous les 42 ans
0 50 100 150
200 250 300 350
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Les faits
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Ce qui signifie La première personne qui
atteindra 1000 ans est peut-être moins de 20 ans
plus jeune que la première qui atteindra 150 ans
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• The Methuselah Foundation (la Fondation
  Mathusalem)
• Déjà 4.5M donnés à Mprize (le prix de la souris
  Mathusalem)
• 7M donnés/promis pour la recherche
• Dépenses actuelles pour la recherche 2M/an
• Croissance gt2x/an depuis la formation de la MF
• Budget idéal 100M/an (500 scientifiques)
• Preuve du concept (sur les souris) peut-être dans
  lt10 ans
• Conclusion
• Ça marche bien, et cest bon marché!