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Œil et médicaments

• Pr Claire Le Jeunne
• Service de Médecine Interne
• Hôtel Dieu

MODULE 11 SEMINAIRE DE THERAPEUTIQUE GENERALE
EFFETS INDESIRABLES
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2 ASPECTS

• Effets systémiques des collyres
• B bloquants
• Inhibiteurs de lanhydrase carbonique
• Mydriaticum

• Toxicité oculaire des médicaments à visée
  systémique
• Corticoïdes
• Cordarone
• Ethambutol
• Plaquenil

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Alors quelle fait son marché comme tous les
jeudi matins, une femme de 75 ans Jusque là en
parfaite santé, tombe au décours dune perte de
connaissance. Les pompiers appelés sur les lieux
constatent une impotence fonctionnelle du bras
gauche, et une patiente à peu près réveillée Aux
Urgences on constate une fracture du col de
lhumerus G une bradycardie sinusale à 48/mn
avec une PA 115/75 mmHg une conscience
récupérée pas de signes de localisation
neurologique. Linterrogatoire de son amie qui
laccompagne ne retrouve pas de signes de
comitialité . En appelant son médecin traitant on
apprend quelle est hypertendue traitée par
Tildiem 60 mgx2, quelle prend de la Cordarone
1cp/j depuis plusieurs années pour un FA
actuellement réduite et de laspegic 100mg au
long cours. Quelles sont vos hypothèses
diagnostiques pour expliquer ce malaise? Quels
examens complémentaires demandez vous?
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• BAV paroxystique Holter ECG faisceau de His
  ionogramme sanguin K et Ca
• HO mesure de lHO dès les Urgences proche de la
  condition du malaise,
• Accident iatrogène par automédication Enquête
  poussée
• Hypothyroïdie sous cordarone TSH
• AIT doppler des vx du cou
• Epilepsie peu probable discussion dun EEG mais
  pas en 1 intention

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Que faites vous vis-à-vis de son traitement en
cours? Le lendemain matin alors que son bras
est immobilisé , quelle a passé une bonne nuit
Elle se réveille en forme sa FC est à 62/mn sa
TA à 125/8mmHg, elle réclame à corps et à cris
les gouttes pour mettre dans les yeux que son OPH
lui a prescrit il y a une semaine pour son
glaucome en lui disant que si elle ne le mettait
pas elle pouvait perdre la vue De quel collyre
sagit il probablement? Comment expliquez vous
alors son malaise? Quel schéma thérapeutique
allez vous lui proposer à la sortie sachant que
son ECG est toujours sinusal , et que le collyre
est incontournable.
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Pénétration intra oculaire des médicaments
ophtalmologiques 1 à 5 du principe actif

• Transcornéenne 80 de la pénétration oculaire
• passage préférentielle des molécules lipophiles
  et non ionisées
• dans le stroma cornéen structure aqueuse
  solubilité différente
• Conjonctivo-lymphatique
• surtout importante dans les états inflammatoires
• Transsclérale
• plus perméable aux molécules hydrophiles
• pénétration rapide dans le vitrée

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(No Transcript)
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Pénétration intra oculaire des médicaments OPH

• Elle augmente
• si épithélium cornéen altéré Kératite, effet
  toxique des conservateurs
• en cas d hyperhémie conjonctivale
• l augmentation des protéines de l humeur
  aqueuse en cas d inflammation de la chambre
  antérieure, modifie l équilibre forme
  libre/forme fixée

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Diffusion systémique des collyres

• 80 du principe actif contenu dans une goutte de
  collyre peut passer dans la circulation
  systémique
• fortes concentrations de principe actif pour
  qu un minimum pénètre par l intermédiaire de la
  cornée
• capacité de stockage du sac lacrymal 30m3 d 1
  goutte 50m3 ? 40 filière lacrymo nasale

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Diffusion systémique des collyres

• Méat lacrymal, filière lacrymale et cavités
  nasales puis muqueuse nasale ? passage systémique
  sans 1er passage systémique
• ce passage est augmenté par une deuxième goutte
• passage à partir de la circulation oculaire
  (vaisseaux uvéaux, réseau veineux épiscléral)
• vaisseaux sanguins et lymphatiques de la
  conjonctive
• (17cm2 de surface d échange).

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Principaux collyres posant des problèmes

• Les traitements du glaucome 800 000 patients en
  France
• Les b bloquants
• Les inhibiteurs de lanhydrase carbonique
• Trusopt, Azopt, Cosopt
• Les collyres aux analogues de prostaglandine
• Xalatan, Travatan, Lumigan, Xalacom
• Les mydriatiques étude du fond de loeil

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Les béta-bloquants

• Les plus générateurs deffets systémiques
• 1 décès / 500 000 patients traités par
  timolol Baisse moyenne de la fréquence cardiaque
  20 bpm
• Décompensation fréquente
• dun asthme
• moins dune BPCO

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Blocage des R b par les collyres b- après test à
lisoprénaline
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Variation du VEMS chez lasthmatique après
collyre b-
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Les béta-bloquants

• Autres effets systémiques ceux des formes
  orales
• Syndrome de Raynaud
• Aggravation dun psoriasis
• Diminution des réactions sympathomimétiques lors
  dun choc allergique

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Les béta-bloquants

• Contre-indications ceux des formes orales
• Asthme,
• Syndrome de raynaud
• BAV de haut degré, non appareillé,
• bradycardie lt 45/min
• Le cumul de médicaments à effets
  bradycardisants
• (amiodarone, digitoxine, clonidine, diltiazem..)

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Les béta-bloquants

• Privilégier
• Les collyres sans conservateurs
• Limite la toxicité conjonctivale
• Les formes à libération ou contact prolongés
• Notamment les gels
• gel à 0,1 aussi efficace que collyre à 0,5
• Choix dun b lipophile
• Analogues des prostaglandines obtiennent leur
  indication en 1 intention

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Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

• Voie orale
• Acétazolamide (Diamox?)
• Voie locale
• Dorzolamide (Trusopt ?)
• timolol (Cosopt ?)
• latanoprost (Xalacom ?)
• Brinzolamide (Azopt ?)

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Dorzolamide (Trusopt?)

• Passage sanguin modéré mais
• Se fixe sur paroi des GR et protéines
  plasmatiques (33)
• A 18 mois, conc. plasmatique 1/200 de la dose
  toxique
• Relargage très lent de la paroi des GR max 120 j

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Dorzolamide (Trusopt?)

• Effets IIres généraux
• Goût métallique dans la bouche
• surtout avec les boissons gazeuses (gaz
  carbonique)
• Troubles digestifs (début de traitement)
• Céphalées, Vertiges, Paresthésies
• Accidents allergiques (sulfamide)
• Urticaire, érythème bulleux
• Neutropénie

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Analogues de prostaglandines

• Famille des eicosanoïdes
• prostaglandines, prostacyclines, thromboxane et
  leukotriènes
• Récepteurs dans lœil
• EP1 myosis IP hypotonie oculaire
• FP hypotonie oculaire vasodilatation
• brochoconstriction inhibition plaquettaire
• contraction myomètre
• Chef de file latanopost
• pro-drogue
• analogue de la prostaglandine F2a
• agit sur récepteur FP

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Latanoprost (Xalatan?)

• Efficacité
• 1 instillation vespérale
• 0.005 ? de la PIO de 25 à 35 en 1 seule
  instillation
• Plus efficace que timolol Stjernschantz 95
• ? PIO dans le GPN (pas les b-) Greve 97
• Indépendant de l'âge, du sexe, de l'ethnie, de la
  pigmentation
• Synergie avec les autres molécules associations
  fréquentes
• Avec timolol Villumsen 90, Alm 95
• Avec Diamox Hoyng 97
• Avec Propine Hoyng 97

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Latanoprost (Xalatan?)

• Effets IIres locaux Alm 97
• Hyperémie conjonctivale (10), kératite ponctuée
  superficielle (10)
• Sensation de corps étranger, irritation oculaires
  à l'instillation (20 )
• Réactivation de kératite herpétique
• Pigmentation irienne
• 10 à 23 à 1 an Alm 97
• Définitive, mais évolution cesse à l'arrêt du
  traitement
• Iris marron clair gt vert gt bleu et si
  collerette marron
• Pigmentation et allongement des cils
• et des poils cutanés si goutte coule sur la joue
• Risque dinflammation intraoculaire Warwar 98

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Latanoprost (Xalatan?)

• Effets IIres généraux
• Céphalées
• Bouche sèche, douleurs musculaires, goût amer,
  allergie cutanée
• Réactivation dherpès oculaire
• Risque théorique
• d aggravation des asthmes
• Surtout cortico-dépendants
• de déclenchement du travail en 3ème trimestre de
  grossesse

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Intoxication expérimentale

• Femme de 75 ans traitée pour glaucome par collyre
  Propine, hospitalisée pour érésipèle
• Linterne comprend atropine
• Pendant 3  jours il lui est instillé matin et
  soir un collyre
• contenant de latropine
• Au 4 jour, la patiente est agitée, fébrile,
  rouge, sèche, tachycarde et a des hallucinations
• Intoxication expérimentale qui se terminera bien.
• Traitement physostigmine 0,02 mg/kg

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• Un surdosage peut être fréquent
• Un cumul avec des médicaments ayant des
  propriétés parasympatholytiques
• dérivés tricycliques
• Dysopyramide
• anti H1 première génération
• neuroleptiques dérivés de la phénothiazine
• Des rétentions aiguës durine sont possibles ,
  voire des poussées de glaucome en cas de
  fermeture de langle
• À noter les paralysie de laccomodation en cas
  dexamen du FO chez un diabétique mal équilibré

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Comment améliorer la pénétrationet donc limiter
le passage systémique

• Lors du traitement
• Occlusion du méat lacrymal lors de linstillation
• Respecter 10 minutes entre 2 instillations dune
  seule goutte

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Nouvelles formes galéniques

• Développement de gels ophtalmiques , dinserts
  dans le cul de sac conjonctival
• temps de contact plus important
• améliore donc la biodisponibilité pour une
  concentration en principe actif identique
• Gélifiants augmentant la viscosité au contact des
  ions Ca des larmes
• Prodrogues uniquement efficaces après
  métabolisation dans lœil
• Systèmes de délivrance ralentie résine
  échangeuse dions, liposomes
• Iontophorèse injection intra-oculaire directe

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Mécanisme de toxicité des médicaments sur loeil

• toxiques  par interférence avec les métabolismes
  oculaires, les activités enzymatiques et les
  défenses antitoxiques notamment interférence avec
  le métabolisme du rétinol spécifique à lœil.
• -de surcharge  ceci concerne les substances
  ayant une affinité pour les lipides polaires et
  la mélanine (chloroquine)
• -ischémiques  atteinte de la microcirculation
  rétinienne par occlusion mécanique, vasospasme ou
  thrombose.
• pharmacologiques interaction avec linnervation
  oculaire sympathique, parasympathique,
  oculomotricité
• -immunoallergiques  essentiellement des réaction
  de type II, III, et IV de la classification de
  Gell et Coombs
• -indéterminées car plusieurs mécanismes peuvent
  être impliqués surcharge et toxique par exemple.

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Localisation des atteintes oculaires

• Toutes les structures peuvent être atteintes
• Cornée, conjonctive, glandes lacrymales
• Syndrome sec oculaire
• Glaucome
• Cataracte
• Rétinopathies
• Neuropathies optiques
• Atteintes centrales
• Troubles de la réfraction
• Troubles de la motricité oculopalpébrale

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Pigmentation et surcharge

• Dépôts exogènes de contact
• Eg adrénaline dépôts bruns 10
• Dépôts endogènes
• ex cordarone, antipaludéens de synthèse,
  chlorpromazine

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Toxicité directe

• Allergie de contact de quelques jours à
  quelques mois
• eczéma des paupières
• Kératoconjonctivite rôle des conservateurs
• Irritation directe douleur immédiate
• Pilocarpine, chlorure de benzalkonium
• Retards de cicatrisation
• Corticoïdes

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Syndromes sec oculaires

• Très nbx médicaments
• Psychotropes benzodiazépines
• Para sympatholytiques
• Le svt bénin et réversible
• Parfois destruction définitive des glandes
  lacrymales
• Souvent surajouté à un hyposécrétion
• Interprétation difficile

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Glaucomes par fermeture de langle

• Deux conditions sont indispensables à leur
  apparition
• -une prédisposition anatomique oculaire au
  niveau de l'angle
• -une prise médicamenteuse
• .l'application d'un collyre ayant une activité
  mydriatique type atropine ou adrénaline.
• .la prise par voie générale de médicaments
  ayant une action sympathomimétique ou para
  sympatholytique
• .Les psychotropes type IMAO, les antidépresseurs
  tricycliques
• .Les anti-arythmiques type Rythmodan
• . Le Nefopam  antalgique non morphinique de
  palier 2.
• .Les antispasmodiques antisécrétoires
  anticholinergiques contenant de l'atropine
• .Certains anti parkinsoniens Artane
• .Les sympathmomimétiques utilisés comme
  vasoconstricteurs dans de nombreuses
  préparations (en ORL entre autre).
• .Certains antihistaminiques à activité para
  sympatholytique.  phénothiazines
• -De plus certaines situations lhypermétropie,
  un stress, une hyperhydratation, l'obscurité ou
  le procubitus peuvent favoriser l'apparition d'un
  GFA même avec des doses minimes de produits ayant
  une activité mydriatique.

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Glaucome à angle ouvert

• Plusieurs conditions sont nécessaires à son
  apparition
• -Une prédisposition génétique
• -une myopie forte
• -un diabète (même sans rétinopathie)
• -l'âge
• -l'existence d'une pigmentation de l'angle
• -la corticothérapie

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la corticothérapie locale

• quel que soit son mode d'administration.
  fréquence des applications
• durée du traitement sont également deux facteurs
  déterminants et associés
• 3 à 4 instillations par jour pendant au moins 3 à
  4 semaines.
• L'action hypertonique est parallèle au pouvoir
  anti-inflammatoire des corticoïdes.

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Cataracte corticoïdes

• Def dépôts dans le cristallin ainsi que les
  opacifications complètes de celui ci, d'origine
  médicamenteuse
• Les corticostéroïdes 15 mg / j, 11 des patients
  traités développent une cataracte sous capsulaire
  postérieure.
• Le risque est d'autant plus grand que la dose est
  élevée et que le traitement est de longue durée.
  L'évolution à l'arrêt est imprévisible.

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Rétinopathies

• les médicaments les plus pourvoyeurs de
  rétinopathie sont les quinidiniques.
• -La quinine les lésions obligatoires si une
  dose totale gt 4g chez l'adulte a été administrée.
  
• Certains patients ont une sensibilité
  individuelle et peuvent développer un accident
  aigu dès la première prise se traduisant par une
  baisse brutale de l'acuité visuelle avec pupilles
  aréflexiques et en mydriase.
• - les antipaludéens de synthèse
• utilisés en préventif et en curatif dans le
  paludisme, mais aussi dans le traitement du lupus
  et du Sjogren. La toxicité est dose dépendante.
  Seule les lésions précoces sont réversibles à
  l'arrêt.

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Conclusion

• En cas datteinte oculaire inexpliquée vérifier
  linnocuité des médicaments pris au long cours
• Les collyres diffusent dans la circulation
  systémique
• Les médicaments les plus concernés
• Corticoïdes, amiodarone, antipaludéens de
  synthèse, phenothiazines

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Médicaments systémiques et oeil

• la réversibilité est fonction
• de la durée d'exposition au produit toxique,
• de l'état oculaire préalable,
• d'une susceptibilité individuelle.