S

1
Südamepuudulikkuse molekulaarsed mehhanismid

• Koostaja Irina Sherstiuk
• HA 3.kursus, 1 rühm

2010
2

• Südamepuudulikkus- südame kui pumba funktsiooni
  nõrkus

• Südamepuudulikkusega patsientide klassifikatsioon
• (vasaku vatsakese düsfunktsiooni alusel)
• Isheemilise etioloogiaga SP (40-74)
• Mitteisheemiline SH
• (26-35)
• Mitteisheemilise SH põhjused
• Hüpertensioon (17)
• Klappirikked (13)
• Idiopaatiline KM (10)

3

• Kardiomüopaatia on definitsiooni järgi
  müokardiumi haigused seotud südame
  düsfunktsiooniga, mis võib avalduda

Sümptomiteta vormid

• Tõsised terviseprobleemid
• Progressiivne südamepuudulikkus
• Arütmia
• Trombemboolia
• Äkksurm

• Morfoloogiliselt saab kardiomüopaatiaid jaotada
• hüpertroofiline ( HCM)
• dilatatiivne ( DCM)
• arütmogeenne parema vatsakese ( ARVC)
• restriktiivne ( RCM )

4
Kardiomüopaatiate iseloomustus Tabel 1. SP
südamepuudulikkus, LV left ventricle, BV both
ventricles, RV right ventricle, ND not
determined, BA both atria, LA left atrium, RA
right atrium
HCM DCM ARCV RCM
Kliiniline pilt SP, arütmia Harva LV, koda ja vatsakese arütmia Sage ( LV või BV), koda ja vatsakese arütmia, juhtivuse defektid Sage ( RV), vatsake tahhükardia (RV), juhtivuse defektid Sage ( BV), kodade fibrillatsioon
Äkksurm 0,7-11 aastas Sage ( ND) Sage ( ND) 1-5 aastas
Hemodünaamika Süstoolne funktsioon Hüperdünaamiline, väljutustee raskendatud (harva) Madal Normaalne-madal Normi juures
Diastoolne funktsioon Madal Madal Madal Raskelt madal
Morfoloogia
Kaviteedi suurus
Vatsake Vähenenud ( LV) Suurenenud (LV või BA) Suurenenud (RV) Normaalse või vähenenud (BV)
Koda Normaalne või suurenenud (LA) Suurenenud (LA või BA) Suurenenud (RV) Surenenud (BA)
Seina paksus Suurenenud, asümeetriline (RV) Normaalne vähenenud (LV, BV) Normaalne-vähenenud (RV) Normaalne (BV)
5
Hüpertroofiline kardiomüopaatia ( HCM)

• Kõige sagedasem pärilik südamehaigus, HCM esineb
  ühel 500-st noorest täiskasvanust
• HCMi iseloomustab vasaku vatsakese hüpertroofia,
  tavaliselt asümptomaatiline.
• Histomorfoloogilised muutused kardiomüotsüütide
  hüpertroofia ja müofibrillide ruumiline
  orienteerituse häire.
• Diagnoos on tihti pandud südamekahinate, EKG ja
  ehhokardiogrammi tulemuste põhjal.
• Haiguse progresseerumisel võib areneda 10-15
  patsientidest DCM-tüüpi vasaku vatsakese
  dilatatsioon.

6
(No Transcript)
7
Geneetika

• 50 patsientidest, autosomaalne dominantne
  perekondlik haigus.
• Leitud on 9 erinevat HCM-ga seotud
  kromosoomilookust, neist 8-s geenis kodeeritakse
  südame sarkomeerivalke, üheksas PRKA?2 kodeerib
  AMP-aktiveeritava proteiinkinaasi ( AMPK) ?2
  subühikut.
• a- müosiini raske ahel
• ß- müosiini raske ahel
• troponiin T
• troponiin I
• a- tropomüosiin
• müosiini kerege ahel-1
• müosiini kerge ahel- 2
• müosiini siduv proteiin C
• titiin

Mõjustavad aktiini filamentidega ATP hüdrolüüsil
mehhanilise jõu arendamiseks
Regulatoorne funktsioon
Struktuurne roll
Osaleb jõu ülekandmisel
8
Geenide defektid seotud HCM-ga Tabel 2
Geeniprodukt Äkksurma risk Seletus
a- müosiini raske ahel madal Hiline algus, harva
ß-müosiini raske ahel kõrge Hüpertroofia tase korreleerub äkksurma kõrge riskiga
Troponiin T kõrge Kerge hüpertroofia
Troponiin I kõrge Harva vanematel patsientidel DCM-tüüpi vorm
a-tropomüosiin kõrge Hea prognoos, kõrge fenotüübiline erinevus
Müosiini siduv valk C madal Kerge kliiniline kulg, progressiivne hüpertroofia hilja algusega
Müosiini kerge ahel-1 Madal Papillaarsete lihaste paksenemine,harv
Müosiini kerge ahel-2 Madal Papillaarsete lihaste paksenemine, harv
Aktiin Madal Mutatsioonid võivad põhjustada ka DCMi
PRKA?2 Madal Seotud Wolff-Parkinson-White sündroomiga
a-müosiini raske ahel Madal Hiline algus, harv
Titiin Teadmata Registreetud 1 patsient
9

• Kodeerivate geenide defektid HCMi puhul
• 35 juhtudest on ß-müosiin raske ahel
• 20 müosiini siduv valk C
• 15 tropiniin T
• lt3 a-tropomüosiin
• Enamik ß-müosiini raske ahela mutatsioonidest on
  missense-mutatsioonid.Osa neist on seotud
  healoomulise kliinilise kulu ja normaalse
  eeldatava elueaga. Maliigsed e. pahaloomulised
  mutatsioonid (R403Q, R453C, R719W) on seotud
  märkimisväärse hüpertroofia ja 50 eeldatava
  eluea langusega võrreldes healoomulise geenide
  defektidega.
• Hüpertroofia võib tekkiga madala jõu tootmise
  kompentsatsiooniks.

10

• Suurenenud südame kontraktiilsus esineb
  haruldaste müosiini kerge ahela-1, müosiini kerge
  ahela-2, a-tropomüosiini defektide korral, mis
  põhjustab suurenenud Ca²? tundlikkust ning seega
  suureneb ka jõu produktsioon.
• Hüperkontraktiilsusmüosiini siduva proteiini C
  defektide korral. Müosiini siduv proteiin C
  seostub müosiini raske ahelaga jämedates
  filamentides ja titiiniga elastsetes
  filamentides. Mutantne müosiini siduv proteiin C
  ei sisestu sarkomeeri. Sellel juhul
  hüpertroofiamehhanismiks on funktsionaalse valgu
  puudumine.
• Suurenenud äkksurma risk troponiin T mutatsiooni
  korral muutub südame energiatarve, suureneb jõu
  tootmiseks metaboolne kulu. Müokardi
  energiavajadust ei suudeta geneetiliselt muutunud
  troponiin T-ga kardiomüotsüütides katta.
• PRKA?2 geeni produkt- AMPK toimib tsentraalse
  tajumismehhanismina, mis kaitseb rakke ATP varude
  vähenemise eest. Defekti korral, see kaitse
  puudub.
• Järeldus kõigi HCM-laadsete haiguste ühine
  patogeneesimehhanism seisneb energiavarude
  vähenemisel, millest tuluneb müokardi
  düsfunktsioonihäire.

11
Fenotüübilised muutused

• Põhjus- keskonnafaktorid (füüsiline aktiivsus või
  väiksemad kardiovaskulaarsed anomaaliad -
  hüpertensioon, väikesed vatsakesesisesed
  rõhugradiendid).
• On leitud muutjageenid, mis kodeerivad
  reniin-angiotensiin süsteemi valke. DD genotüübi
  puhul( deletsiooni suhtes homosügootne), esineb
  angiotensiini konverteeriva ensüümi plasmatase
  tõus, mis korreleerub hüpertroofia ulatuse ja
  äkksurma esinemisega.
• Südame kümaasi, mis peamiselt toodab müokardis
  angiotensiin II, polümorfism paistab samuti
  modifitseerivat HCM fenotüüpi.
• Angeotensinogeeni ja angeotensiin II retseptor-1
  geenide polümorfism on eelsoodustavad faktorid
  südame hüpertrofeerumiseks HCMi puhul.
• Endoteliin-1 ja TNFa geenid on HCM-ga seotud
  muutjageenid.

12
Dilatatiivne kardiomüopaatia ( DCM)

• DCM on krooniline südamelihasehaigus, mida
  iseloomustab halva kontraktsiooni võimega
  laienenud vasak vatsake. Tulemusena on
  progresseeruv südamepuudulikkus ja äkksurm
  vatsakese arütmiast.
• Esinemissagedus 40-50 juhtu 100 000 inimese kohta
• Histomorfoloogilised muutused tavaliselt
  sisaldavad laialdasi subendokardiaalseid,
  fokaalseid interstitsiaalseid ja perivaskulaarse
  fibroosi ning hüpertrofeerunud kui ka
  atrofeerunud lihaskiududega alasid.
• Väsimus, nõrkus ja koormustalumatus vähenenud
  südame väljutusmahu tõttu on tihti
  progresseeruvad.
• Umbes kolmandikul patsientidest esineb valu
  rinnas.

13
(No Transcript)
14
Geneetika

• Klassifikatsioon kliinilise pildi järgi
• 1) kiiresti progresseeruv DCM noortel
  meestel,
• 2) peamiselt vasaku vatsakese
  funktsioonihäirega DCM,
• 3) varase ülejuhtehäirega DCM
• 4) sensorineuraalse kuulmiskaotusega DCM.
• Mutatsioonid
• Düstrofiini ja düstrofiin-seotud molekulaarse
  kompleksi mutatsioonid
• Defektne desmiin
• Aktiini geenide mutatsioonid
• Lamiin A/C mutatsioon
• Spetsiifilised mitokondriaalse DNA mutatsioonid

15
(No Transcript)
16
Arütmogeenne parema vatsakese kardiomüopaatia (
ARVC)

• ARVC on arütmogeenne parema vatsakese düsplaasia,
  mida iseloomustab progresseeruv parema vatsakese
  müokardi fibroosne rasvdegeneratsioon, mis
  progresseeruvalt mõjutab parema vatsakese
  funktsiooni.
• Kliiniline pilt parema vatsakese arütmia, mis
  algab enneaegsetest löökidest, mis muutuvad
  pikaajalisteks ning lõpuks põhjustavad äkksurma.
• Geneetika 30 patsientidest on ARVC
  perekondlik pärandumine toimub autosomaalselt
  dominantselt.
• Mutatsioone rüanodiiniretseptoris.
  Rüanodiiniretseptoril on oluline roll
  elektromehhanilises sidestuses, kuna ta
  kontrollib Ca²? vabanemist sarkoplasmaatilisest
  retiikulumist tsütosooli. Selle retseptori
  defektid võivad põhjustada Ca²? - homöostaasi
  häirumist ning rakusurma.
• Plasmoglobiini ja desmoglobiini geenide
  mutatsioonid. Plasmoglobiin ja desmoglobiin
  säilitavad desmosoomsete rakuühenduste
  terviklikkust. Defektsetest valkudest tingitud
  desmosoomide funktsioonihäire võib põhjustada
  mehhanilise stressi korral müotsüütide surma.

17
Restriktiivne kardiomüopaatia ( RCM)
RCM puhul on vatsakesed normaalse
suurusega. Häirunud on vatsakese diastoonle
täitumine. Diastoolse düsfunktsiooni tõttu on
kojad enamasti suurenenud. Esiplaanil on parema
südamepoole puudulikkuse kliiniline pilt, mis
varjutab vasaku vatsakese puudulikkuse
sümptomid. Haigust raskendab fibrooskoe
vohamisest ja õõnte-siseste trombidest tingitud
vatsakeste mahu vähenemine.
18
Kokkuvõtte

• Kardiomüopaatiate põhjustavate mutatsioonide
  avastamine heitis valgust molekulaarsetele ja
  funktsionaalsetele mehhanismidele ning kuidas
  defekti lokalisatsiooni avastamine geenis mõjutab
  kliinilisele fenotüübile. Funktsionaalsed
  uuringud ja transgeensete mudelite areng on vaja
  selleks, et saada aru teed, mis viivad muutunud
  geenidest kliinilise fenotüübini.

19
Kasutatud kirjandus

• Ettekanne põhineb artiklil Cardiomyopathies
  from genetics to the prospect of treatment
  Wolfgang-M Franz, Oliver J Müller, Hugo A Katus,
  THE LANCET,Vol 358 , November 10, 2001
• Täiendavalt kasutatud infoallikad
• http//www.kliinikum.ee/distants/kardiomyopaatiad.
  htm
• http//www.inimene.ee/?diseases
  sisudiseasedid943
•