Mol

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(No Transcript)
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Moléculas Quirais as novidades da indústria
farmacêutica que estão deixando os genéricos
obsoletos!
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Um mercado que, em 2000, irá ultrapassar a
barreira dos 100 bilhões. As drogas quirais já
são uma realidade na indústria farmacêutica.
Algumas delas são novidades completas, mas muitas
são apenas enantiômeros puros obtidos de
racematos que, hoje, são vendidas como genéricos.
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A indústria farmacêutica já está liberando no
mercado produtos resultantes dos mais avançados
centros de pesquisa, tornando os atuais genéricos
uma coisa do passado a estereoseletividade já é
uma tecnologia dominada por grande parte dos
maiores laboratórios.
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Tudo graças ao trabalho de pesquisa de muitos
químicos, que há tempos desenvolvem rotas
sintéticas estereoseletivas e métodos de
separação enantiomérica, hoje aplicados na
indústria.
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O fármaco conhecido como clorazepate era vendido,
até 1998, por 11 cada frasco com 500 tabletes do
racemato. A empresa italiana Profarmaco passou a
produzir um enantiômero puro do mesmo fármaco e,
hoje, esta droga é vendida por 377 por frasco.
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O mesmo aconteceu com o lorazepam, cujo racemato
é vendida por 7,30 e o enantiômero puro a
191,50, nos EUA. Ambos os racematos já possuem
patente por quase 20 anos, ou seja, logo irão
para os genéricos.
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Os enantiômeros puros, por outro lado, acabaram
de ser lançados no mercado, e os preços
continuaram exorbitantes por muito tempo.
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Por enquanto, barato só o racêmico - como, na
maioria das vezes, apenas um dos enantiômeros tem
atividade biológica, continuaremos a engolir boa
parte de B.O. juntamente com a substância
ativa...
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Em alguns casos, o racemato pode provocar efeitos
colaterais não observados com apenas um dos
enantiômeros - é o caso das glitazonas, drogas
utilizadas no tratamento da diabetes tipo II.
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O fármaco consiste da mistura de 4
diasteroisômeros da substância. Uma pequena
porcentagem dos pacientes que tomam estas drogas
acabam sendo acometidos de uma grave lesão
hepática, podendo levar à morte.
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Estudos mostraram que apenas 2 dos quatro
diasteroisômeros provocam esta lesão. O
laboratório Parke-Davis já está produzindo uma
nova versão da droga, sem os isômeros "ruins". O
preço, obviamente, é bem maior.
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A indústria se vale de métodos descobertos na
pesquisa acadêmica. Em qualquer jornal de química
orgânica dos últimos 10 anos é possível se
encontrar artigos relatando alguma rota sintética
estereoseletiva.
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Além de aprimorar os métodos de síntese, as
técnicas para separação de estereoisômeros também
estão sendo aperfeiçoadas ano a ano, graças ao
trabalho incessante de pesquisadores do mundo
inteiro.
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Atividade Biológica

• Os estereoisômeros podem apresentar atividades
  biológicas diferentes um deles pode ser muito
  ativo, e o outro inativo ou fracamente ativo.

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As ilustrações abaixo mostram como a orientação
espacial de uma molécula é importante na
interação com o seu receptor biológico.
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Neste caso, somente o primeiro enantiômero possui
a configuração correta para o receptor quando os
grupos A estão em trans a molécula não "encaixa"
com o sítio receptor.
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Neste caso, o grupo C do segundo enantiômero está
em uma posição desfavorável à interação com o
receptor.
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O que é uma molécula quiral?
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A palavra "quiral" se refere à alusão destas
moléculas com as mãos (quiromancia, lembra?).
Olhe para suas mãos a direita e esquerda são
muito similares, mas não são idênticas.
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Por mais que você se esforce, não consegue
sobrepô-las - não há como colocar uma sobre a
outra, perfeitamente - os dedões ficam em lados
opostos!.
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O mesmo acontece com as moléculas quirais -
moléculas não superponíveis com sua imagem no
espelho.
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Um centro de quiralidade é definido como um átomo
que possui um conjunto de ligantes cujo arranjo
espacial não é superponível com sua imagem no
espelho.
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Em compostos orgânicos, é um carbono de
hibridização sp3 que está ligado a quatro átomos
ou grupos diferentes.
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A molécula 2-bromobutano é um exemplo. O carbono
ligado ao bromo (C2) é um centro de quiralidade,
pois está ligado a quatro grupos diferentes
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A mistura formada por quantidades equimolares dos
estereoisômeros é chamada de racemato. A maior
parte das rotas sintéticas da química orgânica
leva à produção de racematos, e não somente de um
dos enantiômeros.
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Se este for o objetivo, a rota é sempre mais
complicada e demanda mais tecnologia.
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Enantiômeros são moléculas que são imagens no
espelho uma da outra e não são superponíveis.
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Diasteroisômeros são estereoisômeros que, ao
contrário dos enantiômeros, não possuem uma
relação objeto-imagem especular.
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Embora a diferença entre os enantiômeros pareça
irrelevante, estes compostos podem apresentar
atividade biológica completamente diferentes. A
maioria das moléculas presentes na estrutura dos
organismos vivos são quirais.
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Exemplos de sínteses estereoseletivas
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As técnicas para a síntese enantioseletiva são
recentes. Um professor de química orgânica da
Stockholm University, combinou a ação da enzima
lipase e um catalisador de metal de transição,
para a produção de um éster com pureza
enantiomérica de 100.
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No processo, a enzima lipase catalisa a
acilação de um dos enantiômeros com muito mais
rapidez do que do outro. O catalisador racemiza
continuamente o enantiômero do álcool não
desejado, que novamente é acilado pela enzima. No
final do processo, obtém-se apenas o enantiômero
desejado.
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Os professores de química orgânica E. J. Corey,
da Harvard University, e Amir Hoveyda, do Boston
College, chegaram, independentemente, a sínteses
de alfa-amino ácidos com pureza enantiomérica.
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Corey utilizou uma base de Schiff do benzaldeído
com benzidrilamina. Esta base, ao reagir com
ácido cianídrico na presença de um catalisador,
resulta na (R)-fenilglicina, com uma excesso
enantiomérico gt96.
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Na síntese feita por Hoveyda, o substrato é a
base de Schiff do p-anisaldeído e benzidrilamina,
que reage com cianeto de trimetilsilano,
resultando no amino nitrila correspondente ao
(S)-p-metoxifenilglicina, com excesso
enantiomérico gt99.
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Estereoisômeros e a Vida
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A maioria dos compostos no organismos vivos são
quirais, incluindo o DNA, enzimas, anticorpos e
hormônios. Cada enantiômero tem características
diferentes.
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O limoneno é um exemplo clássico enquanto que a
forma R apresenta o odor de laranjas, a forma S
apresenta o odor de limão!
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R-()limonenolaranja S-(-)-limonenolimão
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A atividade de fármacos também depende da
quiralidade a talidomida, por exemplo, causou a
má formação de milhares de fetos, quando
administrada, na década de 1960, a várias
gestantes.
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Descobriu-se que apenas um dos enantiômeros,
entretanto, causava a má formação congênita,
enquanto que o outro não era prejudicial.
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O carbono marcado é um centro de quiralidade.
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Vários pesquisadores do Japão também estudam
sínteses estereoseletivas. Na University of
Tókio, Shibasaki, um químico professor,
desenvolveu uma reação de condensação aldólica
assimétrica direta.
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Sem passar pelo derivado enólico, com o uso de um
catalisador que é um trímero de um sal de
lítio-lantânio do binaftol. No exemplo, o
b-fenilpivalaldeído reage com metil etil cetona,
resultando no produto aldólico assimétrico, com
94 de excesso enantiomérico.
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Shibasaki também obteve bons rendimentos e
excesso enantiomérico a partir de ciclopentanona
com vários aldeídos e de hexanal com várias
cetonas.
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Outra síntese desenvolvida por Corey é a do
(5S)-trimetilsilil-2-ciclohexenona. A síntese
inicia com anisole, que é convertido ao
trimetilsililciclohexenol.
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A assimetria é induzida por uma enzima lipase,
que acetila um dos estereoisômeros
preferencialmente em relação ao outro. A remoção
do grupo acetila, oxidação do álcool resultante e
isomerização da ligação dupla dá o produto
desejado.
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Este mesmo produto é vendido comercialmente pela
Daiso Co., de Osaka, no Japão. O método,
entretanto, é diferente, e foi desenvolvido por
Fumie Sato, do Tokyo Institute of Technology.
Sato adiciona mais dois carbonos à molécula
inicial, com um reagente de Grignard vinílico.
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Após converter o grupo hidroxila a um
tributilsililóxi, ele cicliza esta molécula,
formando o (5S)-tributillsililóxi-2-ciclohexenona.

Fonte QMCWEB