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Que hay de nuevo con tiotropio?
Mª Dolores Aicart. MEAP. Antonio Tramontano R4
de MFyC Centro de salud Rafalafena. Castellón
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Anticolinérgicos inhalados y riesgo de efectos
adversos cardiovasculares graves en pacientes con
EPOCSingh et al. JAMA 2008 300(12) 1439-50
Alerta cerrada por la FDA en 2009
Revisión sistemática Ensayos aleatorizados con
anticolinérgicos inhalados (ipratropio y
tiotropio) Variable principal mortalidad
cardiovascular, ictus e infarto 17 ensayos con
14783 pacientes con seguimiento entre 6 semanas y
5 años
Anticolinerg. Controles RR
Mortalidad CV 1,8 1,2 1,58 (IC95 1,21-2,06)
Los anticolinérgicos inhalados se asocian a un
aumento significativo del riesgo CV en paciente
con EPOC)
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(No Transcript)
4
Efectos adversos
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Cardiovascular safety of tiotropium in
patients with COPD.Celli B, Decramer M, Leimer
I, Vogel U, Kesten S, Tashkin DP.Chest 2010
Jan137(1)20-30.

• Evaluación de efectos adversos en un análisis de
  30 ensayos clínicos de tiotropio.
• Criterios Inclusión de los estudios gt4 semanas
  de duración, randomizados, doble ciego,
  controlados con placebo.
• Población similar en todos los estudios
• Diagnóstico clínico y espirométrico de EPOC
• gt10 paq-año de tabaquismo, edad gt40 años
• Criterios de exclusión asma, IAM dentro de 12
  meses, arritmias graves

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Incidencia de eventos cardiacos
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Incidencia acumulada estimada de laprobabilidad
de sufrir un evento cardiovascular
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Incidencia acumulada estimada de laprobabilidad
de sufrir un evento cardiovascularfatal
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Conclusiones

• Análisis combinado de seguridad con estudios
• randomizados, controlados, doble ciego (gt19,500
  pacientes
• incluidos), tiotropio se asoció a
• Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares
• Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares
  fatales
• No incremento del riesgo de ictus
• Posible reducción del riesgo de IAM
• Precaución en pacientes con arritmias

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• En 2009, Boehringer Ingelheim (BI) comunicó a la
  FDA y a la EMA lo siguiente
• Se encontró un incremento de la mortalidad por
  todas las causas respecto a placebo en 3 estudios
  de 1 año de duración y 1 estudio de 6 meses con
  Spiriva en el nuevo dispositivo Respimat.
• En concreto, el riesgo relativo utilizando el
  análisis que incluye el vital status (o sea,
  incluye también la información de los pacientes
  que abandonaron el estudio antes de su
  finalización) es de 1.3 (no estadísticamente
  significativo).

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• La EMA revisó la documentación y concluyó que no
  se podía establecer ninguna relación directa de
  estas muertes con sp respimat, que el fármaco
  tenía un perfil de seguridad adecuado y se acordó
  que se reflejara en la ficha técnica lo
  siguiente
• "Spiriva Respimat frente a placebo en pacientes
  con EPOC muestra mejor calidad de vida, menos
  exacerbaciones y mejor función pulmonar, pero se
  observa un incremento de mortalidad por todas las
  causas con este fármaco comparado con placebo.
  Este resultado se desprende de un análisis
  retrospectivo de casos agrupados a partir de
  datos de tres ensayos de un año de duración y un
  ensayo de 6 meses de duración con Spiriva
  Respimat que incluía 6.069 pacientes, encontrando
  un incremento no significativo en la mortalidad
  por todas las causas (RR 1,33 IC95 0,93-1,92).
  En el análisis posthoc por subgrupos de
  pacientes, se observó un significativo exceso de
  mortalidad en pacientes con antecedentes de
  desordenes en el ritmo cardíaco. Precaución en
  pacientes con trastornos del ritmo cardíaco

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Efficacy and safety of tiotropium Respimat SMI
in COPD in two 1-year randomized studiesEric
Bateman, Dave Singh, David Smith, Bernd Disse,
Lesley Towse, Dan Massey, Jon Blatchford,
Demetri Pavia, and Rick Hodder

• Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010 5
  197208.
• Adverse events were generally balanced except
  anticholinergic class effects, which were more
  frequent with active treatment. Fatal events
  occurred in 2.4 (5 µg), 2.7 (10 µg), and 1.6
  (placebo) of patients these differences were not
  significant. Tiotropium Respimat SMI 5 µg
  demonstrated sustained improvements in patients
  with COPD relative to placebo and similar to the
  10 µg dose but with a lower frequency of
  anticholinergic adverse events.

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Mortality associated with tiotropium mist
inhaler in patients with chronic obstructive
pulmonary disease systematic review and
meta-analysis of randomised controlled
trialsAutores Sonal Singh, Yoon K Loke, Paul L
Enright, Curt D Furberg

• Revista British Medical Journal, 2011
• Diseño se trata de una revisión sistemática en
  bases de datos como Medline y Embase, así como en
  bases de datos de ensayos clínicos como
  ClinicalTrials.gov. y posterior meta-análisis. Se
  incluyeron ensayos clínicos aleatorizados, dobre
  ciego, de grupos paralelos que comparaban
  Spiriva Respimat frente a placebo
• Variable Principal mortalidad por todas las
  causas.
• Variable Secundaria mortalidad por causas
  cardiovasculares
• Resultados
• Se identificaron 5 estudios que cumplían los
  criterios de selección para el análisis principal
  (6522 pacientes). Se identificó otro estudio
  (1205.14 no publicado en revista médica 847
  pacientes) que se excluyó del análisis principal,
  pero no del análisis de sensibilidad, por falta
  de información relacionada con las
  características del estudio

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• Spiriva Respimat se asoció con un aumento
  significativo de la mortalidad, comparado con
  placebo 2.6 vs 1.8 (Riesgo Relativo1.52 (IC
  1.06, 2.16), p0.02 52 de aumento del riesgo
  (diferencia en mortalidad riesgo absoluto de
  0,8)
• Spiriva Respimat 5µg se asoció con un aumento
  del riesgo de mortalidad del 46 (p0.04)
• Spiriva Respimat 10µg dobló el riesgo de
  mortalidad frente a placebo (RR2.15, p0.04)
  Est. Sign.
• Spiriva Respimat se asoció con un aumento
  significativo de la mortalidad por causas CV
  (RR2.05, p0.03)
• Al incluir en el análisis el estudio 1205.14. el
  riesgo relativo de la dosis de 5µg desciende a
  1.36, siendo este dato no significativo
• NNT (nº de pacientes tratados necesarios para
  encontrar una muerte asociada a Respimat) 124

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Limitaciones

• Falta de análisis de pacientes retirados
• Diferente duración de los ensayos incluidos y su
  influencia en la ponderación de los eventos
• Diferencias en cuanto a las poblaciones
  estudiadas
• Relación con la dosis de 10 microgramos con las
  complicaciones aparecidas

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Título Comparative safety of inhaled
medications in patients with chronic obstructive
pulmonary disease systematic review and mixed
treatment comparison. meta-analysis of randomized
controlled trials Autores Dong et al. Lin
HH, Shau WY, Wu YC, Chang CH, Lai MS
Descripción Se trata de un meta-análisis que
incluye 42 estudios con 52.516 pacientes
incluidos que tiene el objetivo de comparar el
riesgo de mortalidad por todas las causas y
cardiovasculares relacionadas con fármacos
inhalados para el tratamiento de la EPOC
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• Resultados
• Tiotropio Respimat conlleva un incremento en el
  riesgo de muerte por todas las causas
  (estadísticamente significativo) respecto a
• placebo (OR 1.51 95 CI 1.06 to 2.19),
• tiotropio HandiHaler (OR 1.65 95 CI 1.13 to
  2.43)
• LABA (OR 1.63 95 CI 1.10 to 2.44)
• LABA-ICS (OR 1.90 95 CI 1.28 to 2.86)
• En relación a muerte cardiovascular, tiotropio
  Respimat incrementa el riesgo (estadísticamente
  significativo) vs
• placebo (OR 2.07 95 CI 1.09-4.16)
• tiotropium HandiHaler (OR 2.38 95 CI
  1.20-4.99),
• LABA (OR 3.04 95 CI 1.48-6.55),
• LABA-ICS (OR 2.79 95 CI 1.37-6.02)
• ICS (OR 2.39 95 CI 1.18-5.12).

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A la espera de..

• Estudio aleatorizado, doble ciego que compara
  Spiriva HandiHaler 18 mcg vs Spiriva RMT 2,5mcg
  vs Spiriva RMT 5mcg
• Objetivo Comparar eficacia y seguridad de SpHH
  vs 2 dosis de Sp RMT (2,5 y 5 mcg) en pacientes
  con EPOC
• Tiempo hasta la 1ª exacerbación
• Tiempo hasta la muerte (mortalidad por todas las
  causas)
• Pacientes incluidos 17.250
• Inicio estudio mayo 2010
• Duración estudio denominado event driven . Es
  decir , se para cuando se alcanza un nº de
  eventos determinados (muertes)
• Previsión fin estudio Abril 2013

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GRACIAS