Diapositiva 1

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Resistencia bacteriana Un reto en el siglo XXI
Dr. Lázaro E. Leyva García Médico adjunto
Servicio de Urgencias Master en Farmacia Clínica
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Qué es?
Es un fenómeno creciente caracterizado por una
refractariedad parcial o total de los
microorganismos al efecto del antibiótico,
generado principalmente por el uso indiscriminado
e irracional de estos y no sólo por la presión
evolutiva que se ejerce en el uso terapéutico.
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Implicaciones económicas y sociales

• Incremento de morbilidad y mortalidad
• Aumento de los costos de los tratamientos
• Largas estancias hospitalarias

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Factores que han contribuido a su aparición

• La presión selectiva ejercida al prescribir
  formal o libremente medicamentos para uso
  terapéutico en humanos o animales.

• La utilización generalizada de antimicrobianos
  en pacientes inmunocomprometidos y en la unidad
  de cuidados intensivos.

• El uso de dosis o duración inadecuada de la
  terapia antimicrobiana.

• El desconocimiento de los perfiles de
  sensibilidad de los diferentes gérmenes teniendo
  en cuenta la flora local de cada institución o
  comunidad.

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La resistencia puede ser
Adquirida En especies que son sensibles al
antibiótico pero ocasionalmente se aíslan
variantes que no lo son y crecen en presencia del
antibiótico.
Natural Grupos bacterianos que carecen del sitio
de acción del antibiótico o es inaccesible.

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Otras denominaciones de resistencia
Seudorresistencia
Resistencia relativa
Resistencia absoluta
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Cuándo hablamos de resistencia cruzada?

• Cuando aparece resistencia simultánea a varios
  antibióticos
• Que tienen estructura similar (resistencia
  cruzada homóloga)

• Que tienen un mecanismo de acción parecido
  (resistencia cruzada heteróloga)

• Que comparten el mismo sistema de transporte

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Una interrogante necesaria Cuál ha sido la
principal causa de este problema?

• EL ABUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS
• EN LA PRÁCTICA MÉDICA

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Origen de la resistencia La resistencia implica
necesariamente un cambio genético.
Gen de resistencia Es aquel que posee la nueva
capacidad de conferir resistencia a un
antibiótico a la bacteria que lo posee.

• Mecanismos que explican la aparición de un gen de
  resistencia
• Mutación de un gen bacteriano con actividad
  diferente.(Ej. gen mutado productor de
  cloranfenicol acetil transferasa, mutación en el
  gen que codifica a la proteína blanco)
• Bacterias productoras de antibióticos. ( Ej.
  Streptomyces)

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.
El uso de los antibióticos no ha determinado la
aparición de mutantes resistentes, pero sí los
selecciona y favorece su éxito evolutivo
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Resistencia bacteriana Un reto en el siglo XXI
La mutación puede ser Monofásica Es una
mutación de una sola fase, solo con una mutación
aparece el fenotipo resistente. Ocasiona un alto
grado de resistencia. Ej. Mutación ribosómica
(resistencia a la estreptomicina)
Escalonada La aparición de mutantes resistentes
necesitan de varias fases o pasos. Ej.
Resistencia de neumococos a ß-lactámicos.
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Localización de los genes de resistencia
Cromosoma bacteriano Ej.Resistencia al
Ac.Nalidíxico, rifampicina, todos en
Mycobacterium tuberculosis.
Elementos extracromosómicos autónomos Plásmidos.
Los plásmidos son un mecanismo general de
transferencia genética cuya existencia se
demostró en bacterias de la era preantibiótica,
que los albergaban como las bacterias actuales.
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Cómo los genes de resistencia han desembarcado
en plásmidos desde su posición cromósomica
original?
Trasposones
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Trasposón Elemento genético (secuencias de DNA)
presente en la mayoría de las bacterias, capaz de
moverse de una porción a otra del cromosoma, de
un cromosoma a un plásmido o de un plásmido a
otro dentro de la misma bacteria.
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(No Transcript)
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Resistencia bacteriana Un reto en el siglo XXI
Mecanismos moleculares de resistencia
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Resistencia bacteriana Un reto en el siglo XXI
Inactivación del antibiótico Se produce
mediante la producción de enzimas que lo
hidrolizan.

• Cómo se puede producir la inactivación?
• Producción de ß-lactamasas
• Modificación enzimática
• a) Enzimas modificadoras de aminoglucósidos(aceti
  l transferasa, fosfatidil transferasa y
  adenil transferasa.
• b) Eritromicina esterasas cataliza la
  hidrólisis del anillo de lactona.
• c) Cloranfenicol acetil transferasa cataliza
  los dos grupos hidroxilo.

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Resistencia bacteriana Un reto en el siglo XXI
Barreras de permeabilidad
Componentes básicos

Características físicoquímicas del antibiótico
Estructura de la membrana externa
Las porinas
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Entrada disminuida

1. Permeabilidad de la membrana externa membrana
   lipídica en los Gram negativos.
2. Permeabilidad de la membrana interna
   modificación energética que compromete el
   transportador aniónico que lleva el antibiótico
   hacia el interior de la bacteria.
3. Porinas Pueden modificarse por mutación y
   generar una disminución del paso del antibiótico,
   Ej. E. coli, Serratia marcescens y Pseudomona
   aeruginosa contra aminoglucósidos y carbapenems.

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Eflujo activo

• Obedece a la presencia de proteínas de membrana
  especializadas. Se altera la producción de
  energía disminuyendo la entrada del antibiótico y
  se promueve la extracción activa del mismo.

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(No Transcript)
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Alteración del sitio blanco

• Se modifican algunos sitios específicos de la
  anatomía celular como pared celular, subunidad
  30s, 50s ribosomales, etc.
• Ejemplos en la clínica
• a) Modificación de enzimas catalizadoras en la
  producción de proteoglicanos celulares
  resistencia a ß- lactámicos.
• b) Modificaciones de la dihidropteorato sintetasa
  y dihidrofolato reductasa resistencia a
  sulfonamidas y trimetoprim.

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c) Cambios en un aminoácido de la subunidad 13 de
la RNA polimerasa resistencia a la
Rifampicina. (Ej. Enterobacterias,
Staphylococcus, N. meningitidis y H. influenzae.)
d) Metilación ARN ribosomal de la subunidad
50S resistencia de S. aureus, Bacteroides
fragilis y Clostridium perfringens a
tetraciclinas, cloramfenicol y macrólidos.
e) Mutación del péptido S12 de la subunidad 30S
resistencia (ribosomal) a gentamicina,
tobramicina y amikacina.
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Mecanismos de resistencia a los principales
grupos de antibióticos
Mecanismos de resistencia a ß-lactámicos
Alteraciones del transporte Recordemos que Los
ß- lactámicos deben alcanzar sus puntos de
fijación (PFP) en la cara externa de la membrana
citoplasmática. Bacterias Gram membranas
citoplasmáticas fácilmente accesibles a moléculas
polares. Bacterias Gram - existe una membrana
externa que sirve como barrera y la membrana
citoplasmática se alcanza por difusión a través
de las porinas (OmpC).
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Esquema de la estructura de la pared celular
en bacterias gramnegativas y grampositivas
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Mutantes que no produzcan la porina OmpC son
resistentes a penicilinas
Los mutantes pueden ser resistentes en forma
cruzada a cloranfenicol, quinolonas y
tetraciclinas.

• Forma de resistencia frecuente en
• Salmonella.
• Enterobacter.
• Pseudomonas.

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Alteración de los sitios de acción

• Recordemos que El sitio de acción de los
  ß-lactámicos es un grupo de proteínas con
  actividad en la biosíntesis de mureína (PFP).

Producción de PFP con afinidad disminuida por los
ß-lactámicos.

• Resistencia del S. aureus a meticilina.
• Enterococos a muchos ß-lactámicos.
• Neumococos mutantes a ß- lactámicos.

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(No Transcript)
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Cómo se producen estas enzimas en las distintas
clases bacterianas?
Bacterias Gram
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Cómo se producen estas enzimas en las distintas
clases bacterianas?
Bacterias Gram -
Solución temporal Desarrollo de análogos
sintéticos de las penicilinas con capacidad de
inhibir la actividad de las ß-lactamasas. Ej.
ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam.
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(No Transcript)
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Mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos

• Alteraciones en los puntos de unión en el
  ribosoma bacteriano. Ej. Resistencia a la
  estreptomicina.

• Reducción e el acceso de los aminoglucósidos al
  citoplasma bacteriano (resistencia cruzada). Ej.
  Observado en bacilos Gram - y estafilococos.

• Síntesis de enzimas bacterianas capaces de
  modificar la estructura química de los diferentes
  aminoglucósidos. (Más importante desde el punto
  de vista clínico.)

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Consecuencias de la modificación enzimática
Bloqueo del paso del antibiótico a través de la
membrana.
Formación de un compuesto inactivo incapaz de
alterar las funciones de los ribosomas.
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Tipos de enzimas inactivadoras
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(No Transcript)
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Mecanismos de resistencia a los macrólidos

• Resistencia intrínseca de bacterias gramnegativas
  (enterobacterias) Dificultad del antibiótico
  para atravesar la membrana externa de la pared
  por ser una base débil.

• Mutación cromosómica provocando alteraciones en
  el sitio de fijación de la subunidad 50 S. Ej.
  S. pyogenes, E. coli, Bacillus subtilis

• Alteración en el ARN ribosómico de la subunidad
  50 S Son mediadas por la transferencia de
  plásmidos que contienen el gen de una
  ARN-metilasa metilación de la adenina.

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• Inactivación enzimática por esterasas y
  fosforilasas bacterianas.
• Ej. E. coli (esterasa que hidroliza el anillo
  lactónico en macrólidos de 14 átomos) CMI
  de 4.000µg/ml.

Las resistencias a los macrólidos pueden ser
cruzadas entre los diferentes componentes del
grupo, aunque, puede variar en dependencia de la
cantidad de átomos presentes en la molécula.
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Mecanismos de resistencia a las quinolonas
Resistencia de tipo cromosómico a)
Impermeabilidad de la pared celular b)
Mutación de la enzima sobre la que actúan
Resistencia por plásmidos (rara) a)
Modificación enzimática de la subunidad A de la
girasa. b) Impermeabilidad originada por
modificación de polisacáridos de la pared
celular alterándose consigo las porinas. Ej.
Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas.

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Alarmante
Con la comercialización y el uso probablemente
abusivo de las modernas fluorquinolonas se ha
observado un notable incremento de las
resistencias, especialmente en bacilos
gramnegativos. Esta situación obliga a considerar
de forma muy rigurosa las indicaciones de estos
quimioterápicos.
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Mecanismos de resistencia a las sulfamidas
Mutaciones cromosómicas espontáneas a)
Superproducción de PABA ( S. aurueus, N.
gonorrhoeae). b) Cambio estructural de la
tetrahidropteroico sintetasa. ( E. coli).
Transferencias de plásmidos (factor R) a)
Disminución de la permeabilidad celular a las
sulfamidas. b) Producción de enzimas
resistentes a su acción.
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Mecanismos de resistencia al Trimetoprim
Cambios en la permeabilidad celular.
Disminución de la capacidad de fijación
fármaco-bacteria.
Superproducción a alteración de la enzima
dihidrofolato reductasa.
Obedecen a mutaciones cromosómicas
Alteración enzimática codificada por un plásmido
(factor R)

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La resistencia de microorganismos a los
antibióticos es un problema progresivo con
tendencia a empeorar si no se toman medidas al
respecto.
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Cepas resistentes
Uso de antibiótico
Nuevas cepas resistentes
Nuevos antibióticos
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Sugerencia
Al construir una pared no debemos fijarnos sólo
como queda el ladrillo que nos toca colocar, sino
en como se ve la pared en su totalidad.
F I N