Kocaeli

1

• Kocaeli Üniversitesi Tip Fakültesi
• Çocuk Sagligi ve Hastaliklari
• Anabilim Dali
• Alerji-Immünoloji Bilim Dali
• Olgu Sunumu
• 23 Eylül 2014 Sali
• Uzm. Dr. Isil Eser Simsek

2
ÇOCUK ALLERJI-IMMUNOLOJI BILIM DALI OLGU SUNUMU

• 23/09/2014

3
11 yasinda, Kiz hasta

• Sikayet Vucutta döküntü,saçlarda dökülme,sik
  hasta olmak,boy kisaligi.

4

• Hikaye 6 aylikken tüm vucutta egzamatöz
  lezyonlari baslayan hastaya 3 yasinda kalp
  çarpintisi ve döküntü sikayeti ile gittigi
  Erzurum Atatürk Üniversitesinde hipertroidi
  tanisi konmus ve PTU baslanmis. 4 yasinda kendi
  istegi ile HÜne basvuran hasta cilt biopsisinde
  nonspesifik lenfositik infiltrasyon saptanmis ve
  atopik dermatit denilmis.
• Yaklasik 1 yasinda baslayan karin sislikleri,
  ishal, karin agrisi,anemi olmasi nedeniyle HÜTF
  de barsak biopsisi yapilmis, villüs atrofisi
  saptanmis, takipe alinmis fakat aile gidememis.
• Farkli merkezlerden dermatit ve hipertroidi
  nedeniyle takip edilen hasta 6 yasinda bakilan Kc
  enzimleri yüksek olmasi üzerine KOUTF sevk
  edilmis.(AST609U/L,ALT578U/L)

5

• Çocuk Gastroenteroloji tarafindan degerlendirilen
  hastanin enzim yüksekligi PTU ya baglanmis, ilaç
  kesilerek metimazol baslanmis, daha sonra
  enzimler normal düzeylere inmis.
• EBV,CMV,HBV,HCV,HAV negatif
• ANA,AMA,TTG IgA/IgG,EMA IgA negatif
• Batin USG de hepatosplenomegali
• ASMA() saptanmis,kc enzimleri düsme egiliminde
  oldugu için otoimmün hepatit
  düsünülmemis.)
• Hasta 2009 yilindan beri KOU Çocuk Endokrinoloji
  Bölümünden hipertroidi, boy kisaligi nedeniyle
  takipli..TFT stabil olarak 2 yildir tedavisiz
  izleniyor.(IGF düzeyleri yasa göre düsük
  saptanmis, klonidin ve l-dopa uyari testlerine
  yeterli yanit alinmamasi nedeniyle hastaya BH
  tedavisi baslanmis.)

6

• Son bir kaç yildir grip sonrasi 1 ay süren
  balgamli öksürükleri oluyormus, bronsit oldugu
  söylenmis,ayaktan antibiotik kullanmis ve birkaç
  kere acilde bronkodilatatör tedavi almis.
• Ailede immun yetmezlik tanisi konulan yada immün
  yetmezlik düsündüren öyküsü olan birey yok, bebek
  ölümü öyküsü yok.
• Geçirilmis pnömoni,tekrarlayan sinüzit, otit
  öyküsü yok.

7

• Özgeçmis Özellik yok.
• Soygeçmis
• Anne 32 yasinda, sag-saglikli
• Baba 40 yasinda, sag- saglikli
• Anne ve baba arasinda akrabalik var.(Amca
  çocuklari.)
• 1. çocuk Hastamiz
• 2. çocuk 8 yasinda , kiz , sag-saglikli

8

• Ates 36C
• Nabiz 80/dk
• Tansiyon 100 /60 mmHg
• Boy 123 cm(lt3 p)
• Kilo 24.5 kg(lt3 p)
• BCG skari

9

• Genel durum Iyi
• Cilt Turgor, tonus dogal. Ödem yok.Tüm cillte
  üzeri skuamli egzamatöz döküntüleri mevcut.
• Bas boyun yaygin alopesi mevcut.. Sag servikal
  2x2 cm boyutunda hareketli agrisiz LAP.
• Kulak-burun- bogaz Orofarenks ve tonsiller dogal
• Kardiyovasküler S1, S2 dogal. S3 yok. Üfürüm
  yok.
• Solunum sistemi Her iki hemitoraks solunuma esit
  katiliyor Dinlemekle bilateral krepitan ralleri
  mevcut. Ekspiryum uzunlugu mevcut. Toraks
  deformitesi yok. Retraksiyon yok.
• Gastrointestinal sistem Batin rahat. Defans,
  rebound yok. Hepatosplenomegali(4-5 cm) ve
  splenomegali(6cm) mevcut.

10

• Üre 17 mg/dl
• Kre 0,49 mg/dl
• Glukoz89 mg/dl
• AST 46 IU/l
• ALT 34 IU/l
• Na 135 mEq/l
• K 3,99 mEq/l

• BK5240/mm3
• ANS 3050/mm3
• Hb 12.1 mg/dl
• Hct 37.1
• Eozinofil 6.39
• PLT 308/mm3
• ESR13mm/saat
• D.coombs pozitif

11

• IgA 380 mg/dl
• IgG 1998 mg/dl(IgG2161 mg/dl)
• IgM 207 mg/dl
• IgE9.6 mg/dl
• C3139mg/dl
• C416.2 mg/dl
• ANTIHBS 19.9 IU/L
• HBSAgnegatif
• Izohemaglutininanti A 1/4096

• CD3 68,2
• CD439,02
• CD828,4
• CD1910,5
• CD2010,2
• HLA-DR42
• HLA-ABC26,4

12

• antiTPO35.9 IU/mL
• antiTG40.9IU/mL
• antiTSHR1.31
• antiICAnegatif
• antiGADnegatif
• Kortizol12.3 mcg/dl
• ACTH15.7 pg/ml
• Antiinsülin0,82U/ml
• Insulin11.19 uU/ml

• TSH3.5 mIU/L
• sT33.63 pg/mL
• sT41.02 ng/dL

13

• BATIN USGhepatosplenomegali,dalak parankiminde
  heterojenite
• Tiroid USG parankim heterojenitesi
• Tiroid sintigrafi Artmis RAI alimi
• SFT Normal
• Inhaler / gida prikt test negatif

14

• Özet bulgular
• Erken baslangiçli egzema
• Enteropati
• Hipertiroidi
• Boy kisaligi
• Hepatosplenomegali
• lenfadenopati
• Astim

15

• Hastanin öyküsü, ve laboratuar bulgulari
  birlikte degerlendirildiginde IPEX Like Sendromu
  düsünüldü.

16
IPEX SENDROMU

• Sistemik otoimmünite ve inflamasyon ile
  karaktarize , immün disregülasyon hastaligidir.
• Erken baslangiçli tip 1 DM,
• Sidetti otoimmün enteropati
• Ekzema
• Genellikle erken infant ölümü
• FOXP3 geninde spesifik mutasyon (CD4CD25Treg
  hücre gelisimi ve fonksiyonunda ana rol oynar.)
• Xe bagli geçis

17
(No Transcript)
18
Suppression of Th17 effector cells
induction of IgG4 suppression of IgE
Suppression of Th1 effector cells
Th17
Th1
Suppression of effector T cell migration to
tissues
Suppression of Th2 effector cells
Th2
TReg
endothelial cells
mast cell
basophil
remodelling in the tissues
Suppression of inflammatory dendritic
cells. Induction of IL-10-producing dendritic
cells
eosinophil
Direct and indirect suppressive effects on mast
cells, basophils and eosinophils
akdis
19
CD4 regülatör hücreler(CD4 Treg) iki yoldan
ortaya çikabilir

• CD4 CD25 T hücreleri dogal olarak timusta
  olusur.
• Periferde regülatör olmayan T-hücrelerin degisimi
  ile de Tregortaya çikabilir. Bunlar indüklenmis
  Treglerdir. CD4 T hücrelerinin 5-10 unun
  olusturur.
• CD25 eksprese ederler ve IL-2 ye baglidirlar.

20
CD4 CD25Treg hücreler dogal olarak olusur

• CD4CD25 T hücrelerin immün regülatör
  fonksiyonlari uzun zamandir bilinmektedir.
• Treg hücreleri organizmanin kendisine karsi
  gelisen reaktiviteyi engellemektedir. Treg
  hücrelerinden arindirilmis farede otoimmünite
  ortaya çikmis, Treg hücrelerinin tekrar
  verilmesiyle otoimmün hastaliklar engellenmistir.

21
CLINICAL MANIFESTATIONS OF IPEX
22
KLINIK

• Diyare Hayatin ilk 3 ayinda baslangiç
• Sekretuar yapida (diski Na gt 100 mEq/L),mukuslu
  veya kanli olabilir.
• protein kaybettiren enteropatiye neden olabilir.(
  diskida ? a1-antitiripsin, hipoalbuminemi),elektro
  lit imbalansi gelisebilir.
• Dermatit diffüz egzematöz,eritematöz,eksfoliatif
  dermatit,psöriazis benzeri döküntü. hastalarin
  2/3 sinde görülür.
• Otoimmün tiroidit
• Hematolojik anomaliler Coombs pozitif
  anemi,nötropeni,trombositopeni
• Diffüz LAP
• HSMNormal KCFT
• Renal tutulumnefrotik sendrom,glomerulonefrit
• Akciger Tutulumudiffüz interstisyel lenfoid
  infiltrasyonlar

23
LABORATUAR

• Lenfosit sayisi normal
• T- ve B- subgruplari, CD4/ CD8 orani normal
• Lenfositlerin mitojenlere (fitohemaglütinin, CD3,
  veya spesifik antijenler, tetanoz veya candida)
  karsi in vitro proliferatif yanitlari normaldir.
• Normal humoral immünite , normal asi yanitlari,
  normal IgG, IgM, IgA.
• Artmis IgE düzeyleri ,Persistan veya periyodik
  eozinofili
• Pankreas adacik antikorlari, insülin antikorlari,
  anti-tiroid antikorlari (anti-mikrozomal,
  anti-tiroglobulin), böbrek spesifik antijen
  (AIE-75), ince barsak epiteline karsi olan
  antikorlar.
• Otoimmün anemi, trombositopeni ve nötropeni

24

• IPEX sendromu klinigi ile basvuran hastalarin
  60- 90inda FOXP3 geninde mutasyon saptanirken
  10-40 unda mutasyon bulunamamis ve bu tabloya
  IPEX-Like sendromu denmistir.(baslangiç yasi ve
  klinik prezentasyonunda degiskenlik)
• IPEX- like sendrom
• CD25 eksikligi
• STAT5b eksikligi
• STAT1 mutasyonu

25

• Hastamizda IPEX e uymayan bulgular
• Xe bagli geçis olmasi
• IDDM
• IgE yüksekligi
• Infant döneminde genelde hastalar kaybedilir.
• IPEX LIKE SENDROMU?

26

• Treg hücre belirteçleri flow sitometri ile
  degerlendirildi.
• FOXP3CD4 24.92
• CD250
• CD4CD250.7

27
TANI

• CD 25 EKSIKLIGI(IL2R-alfa eksikligi)

28

• Proc Natl Acad Sci U S A. Apr 1, 1997 94(7)
  31683171.
• PMCID PMC20340
• Human immune disorder arising from
  mutation of the alpha chain of the interleukin-2
  receptor.
• Profound cellular immunodeficiency occurs as the
  result of mutations in proteins involved in both
  the differentiation and function of mature
  lymphoid cells. We describe here a novel human
  immune aberration arising from a truncation
  mutation of the interleukin-2 receptor alpha
  chain (CD25), a subunit of the tripartite
  high-affinity receptor for interleukin 2. This
  immunodeficiency is characterized by decreased
  numbers of peripheral T cells displaying abnormal
  proliferation but normal B cell development.
  Extensive lymphocytic infiltration of tissues,
  including lung, liver, gut, and bone, is
  observed, accompanied by tissue atrophy and
  inflammation. Although mature T cells are
  present, the absence of CD25 does affect the
  differentiation of thymocytes. While displaying
  normal development of CD2, CD3, CD4, and CD8
  expression, CD25-deficient cortical thymocytes do
  not express CD1, and furthermore they fail to
  normally down-regulate levels of the
  anti-apoptotic protein bcl-2.

29
Proc Notl Acad Sci USA (1997) 943168-71 JACI(2007) 119482-487 ClinImmunol(2013) 146248-261 Clin Exp Immunol (2014)175227-34 Hastamiz
Baslama Yasi 6 ay 6 hafta 1 ay 6 gün 6 ay
Akrabalik - ?
Enteropati
Siddetli egzema -
Alopesi üniversalis - -
IDDM - - - -
Otoimmün hemolitik A. - - -
Otoimmün tiroidit - - -
hipotiroid - - - -
HSM - -
LAP -
Viral enfeksiyon CMV pnömoni,adenoviral gastroenterit CMV pnömoni,kronik intestinal inf. Intestinal CMV infeksiyonu Siddetli varisella CMV Pnömoni
Diger Candida özafajit,primer bilier siroz astim Bülloz pemfigoid,psöriasiform dermatit astim astim,boy kisaligi
30

• IPEX/IPEX LIKE SENDROM TEDAVI
• Akut alevlenmelerin tedavi
• Nazokomial enfeksiyonlari önlemek için izalasyon
• Multidisipliner bakim
• Artmis immunsupresyon
• Akut enteropati ataklarinin tedavisi

31

• Uzun Dönem Tedavi
• Immunsupresif tedavi
• Beslenme destegi
• Asilardan kaçinma
• IVIG
• HSCT