Renin-anjiotensin sisteminin farmakolojisi

1
Renin-anjiotensin sisteminin farmakolojisi

• Doç.Dr.M.Kemal Yildirim

2

• Baslica üç etken renin salgilanmasini artirarak
  bu sistemi aktive eder
• A-Böbrekte jükstaglomerüler aparat hücrelerine
  giden sempatik sinirlerin uyarilmasiJükstaglomerü
  ler hücrelerin beta-reseptörleri araciligiyla
  renin salgilanmasini artirir.
• B-Böbrek kan akiminin azalmasi.
• C- Tubuluslardan geçen ultrafiltratin Na
  düzeyinin azalmasi.

3

• Renin plazmada bulunan renin substrati(anjiotensin
  ojen) üzerine etki yaparak anjiotensin
  (anjiotensin II) olusumunu artirir.
• Anjiotensinojen üzerine reninin etkisi sonucu
  anjiotensin I olusur.
• A-I, büyük kismi itibariyle akcigerlerde bulunan,
  anjiotensin dönüstürücü enzim (ADE, kininaz II,
  peptidil dipeptidaz) adi verilen bir enzim
  tarafindan anjiotensin IIye dönüstürülür.

4

• Söz konusu dönüstürücü enzim bir plazma kinini
  olan bradikinini inaktive eder.Kininaz II adi
  verilmesinin nedeni de budur.
• Plazma ve bazi dokularda bulunan a aminopeptidaz
  enzimi, anjiotensin IIyi anjiotensin IIIe
  dönüstürür.
• Adrenal korteks hariç diger yapilar üzerinde,
  A-IIIün etkinligi A-IIninkine göre oldukça
  düsüktür.

5
Farmakolojik etkileri

• Anjiotensinler içinde farmakolojik etkileri en
  fazla inceleneni anjiotensin (anjiotensin
  II)dir.
• Bu maddenin en önemli etkileri, kardiyovasküler
  sistemdekiler ve adrenal korteksinde aldosteron
  sentezi üzerindekilerdir.
• Kardiyovasküler etkilere AT1 reseptörleri
  aracilik eder ve bunlar losartan tarafindan
  selektif bir sekilde bloke edilir.

6

• Kardiyovasküler sistem
• Anjiotensin bilinen en güçlü vazokonstriktörlerden
  biridir.
• Özellikle arteriyolleri ve prekapiller
  sfinkterleri kasmak suretiyle total periferik
  damar rezistansini artirir.
• Kan basincini yükseltir.
• Venler ve venüller üzerindeki kasici etkisi
  zayiftir.

7

• Böbreklerdeki aferent ve eferent arteriyoller,
  kasici etkisine en duyarli damar segmentidirler.
• Eferent arteriyoller bazi kosullarda(renal arter
  stenozu gibi) anjiotensine aferent
  arteriyollerden daha duyarlidir.
• Kapiller permeabiliteyi artirir. Sonuçta dolasan
  plazma hacmini azaltir.

8

• Adrenal korteksi ve aldosteron salgilanmasi
• Anjiotensin ve anjiotensin III, kan basincini
  etkileyemeyecek kadar ufak dozlarda bile
  aldosteron sentezini ve sagilanmasini artirirlar.
• Böylece Na ve su dengesinin düzenlenmesinde rol
  oynarlar.

9
Anjiotensin dönüstürücü enzim (ADE) inhibitörleri

• ADE enziminin aktif merkezine reversibl olarak
  baglanip, A-Ie etki etmesini önlerler.
• En önemli temel etkileri plazma ve dokularda
  anjiotensin (A-II) düzeyini azaltmalaridir.
• Anjitensin reseptörlerine dokunmazlar ve
  disaridan verilen anjiotensinin etkilerini
  azaltmazlar.

10

• Bradikininin yikilmasini azalttiklari için,
  bradikininin vazodilatör, hipotansif ve diger
  etkilerini potansiyalize ederler.
• Bu ilaçlarin yaptigi yan tesirler olan anjioödem,
  öksürük, bogazda kuruma ve giciklanmadan
  dokularda bu kininlerin (bradikinin ve kalidin)
  birikmesinin kismen sorumlu oldugu sanilmaktadir.

11

• Kardiyovasküler sisteme etkileri
• Arteriyollerde vazodilatasyon yaparlar.
• Total periferik damar rezistansini azaltirlar.
• Kan basincini düsürürler.
• Venüller üzerindeki gevsetici etkileri,
  arteriyollere göre daha azdir.

12

• Renal etkileri
• ADE inhibitörleri diüretik ve natriüretik etki
  yaparlar.
• Potasyum itrahini azaltirlar.
• Kalemiyi yükseltebilirler.
• Bu etkiler, esas olarak aldosteron salgilanmasini
  inhibe etmelerine ve böbrekte vazodilatasyon
  yapmalarina baglidir.
• Renal arter stenozu olan böbrekte, eferent
  arteriyolleri açarak glomerüler filtrasyonu,
  basinç düsmesi nedeniyle durdurabilirler.

13
ILAÇLAR

• ADE inhibitörlerinden klinik uygulamaya ilk giren
  kaptoprildir.
• Molekülündeki sülfidril grubuna bagli kemik iligi
  depresyonu ve nefropati yapmasi nedeniyle
  sulfidril grubu içermeyen prolin türevleri sentez
  edilerek gelistirilmistir.

14

• Sülfidrilsiz ADE inhibitörleri arasinda
  enalapril, lizinopril, benazepril, rimapril,
  silazapril, trandolapril, fosinopril ve
  perindopril bulunur.
• Kaptopril ve lizinopril hariç, yukarida sayilan
  diger ADE inhibitörleri, mide-barsak kanalindan
  absorpsiyonlarini ve biyoyararlanimlarini
  artirmak için ön-ilaç olarak yapilmislardir
  vücutta karaciger ve diger yerlerdeki
  esterazlarla aktif sekilleri olan enalaprilat,
  benazeprilat, rimaprilat, silazaprilat ve
  benzerlerine dönüstürülürler.

15
Kullanilis yerleri

• 1.Hipertansiyon
• 2.Diyabetik nefropatinin önlenmesi ve
  tedavisiIntraglomerüler basinci düsürürler.
  Böylece glomerül harabiyetini ve protein
  sizmasini önlerler.
• 3.Diger kullanilis yerleriKadinlarda postüral su
  ve tuz retansiyonuna bagli olarak gelisen ve
  bacaklarda sisme ile kendini gösteren idiyopatik
  ödemin ve skleroderma olgularinda gelisen
  hipertansif krizin tedavisinde de yararli
  bulunmuslardir.

16
Anjiotensin reseptör blokörleri

• Anjiotensin reseptör blokörleri (antagonistleri)
  peptid yapili blokörler ve non-peptid (peptid
  olmayan) blokörler olarak ikiye ayrilirlar.
• Peptid blokörlerAnjiotensin molekülünden
  uçlardaki amino asidlerin türünü degistirmek
  suretiyle, anjiotensin analogu oktapeptid olan
  çesitli reseptör blokörleri sentez edilmistir.

17

• Bu degisiklikler sonucu ortaya çikan bilesikler
• (Sar1-Ala8)-anjiotensin (saralazin)
• (Sar1-Ilö8)-anjiotensin
• (Sar1-Tre8)-anjiotensindir.

18

• Non-peptid (peptid olmayan)
• Bunlar yeni ilaçlardir.
• En fazla denenmis olani AT1 reseptörlerin
  selektif blokörü olan losartandir.
• Klinik kullanima girmis olan diger blokörler
  valsartan, kandesartan, sileksetil ve
  irbesartandir.

19

• AT-1 reseptörlerini kompetitif antagonizma ile
  bloke ederler.
• Non-peptid blokörlerin, peptid blokörlere göre
  önemli bir üstünlügü agiz yolundan
  alinabilmeleridir.
• ADE inhibitörü ilaçlardan önemli bir farki,
  anjiotensin etkinligini inhibe etmesi,
• Fakat bunun yaninda dokularda bradikinin ve
  benzeri kinin peptidlerinin düzeyini
  yükseltmemesidir.

20
Diger anjiotensin antagonistleri

• Teprotid
• Anjiotensin dönüstürücü enzimi inhibe eder.
• Bu enzim bradikininin yikilmasini saglayan enzim
  oldugu için, bradikininin etkisini potansiyalize
  eder.
• Bu nedenle, bu maddeye bradikinini potansiyalize
  eden faktör (BPF) adi da verilmistir.

21

• Saralazin
• Anjiotensin molekülünde N ve C uçlarindaki amino
  asidlerin degistirilmesi suretiyle sentezle elde
  edilen bir peptiddir.
• Anjiotensin reseptör blokörüdür.
• Parsiyel agonist niteliginde bir antagonisttir.

22
PEPSTATIN

• Renini inhibe eden bir maddedir.
• Reninden baska pepsin ve kathepsin D gibi diger
  aspartil proteazlari da inhibe eder.
• Etkinligi düsüktür ve suda pek çözünmez.
• Kan basincini düsürücü etkinligi, ADE
  inhibitörlerine göre azdir.

23
(No Transcript)