Universit

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MALATTIE DEMIELINIZZANTI
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SCLEROSI MULTIPLA EPIDEMIOLOGIA
Molto diffusa tra le popolazioni caucasiche, poco
fra gli asiatici e gli africani. La prevalenza
della malattia varia da regione a regione in
Italia sono 50 casi ogni 100.000 abitanti, con
picchi in Sardegna (140 per 100.000) ed in
Sicilia. Lincidenza della SM è maggiore nel
sesso femminile con un rapporto femmine/maschi di
2-3/1 a seconda delle casistiche prediletta
letà giovane-adulta, con un picco massimo di
incidenza intorno ai 30 anni.
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La mielina è un componente essenziale delle
cellule nervose, costituita dalla membrana
assoplasmatica prodotta dagli oligodendrociti,
che avvolge a guisa di manicotto lintero assone
a partire dal cono di emergenza. Ha una
funzione trofica, ma soprattutto rappresenta il
sistema isolante che permette la conduzione
dellimpulso elettrico lungo la fibra nervosa. In
alcuni punti dellassone la guaina mielinica si
riduce lasciando dei punti scoperti (nodi di
Ranvier) è a questo livello che la corrente
ionica, che si trasmette eletrotonicamente nelle
porzioni mielinizzate dellassone, si rigenera
dando luogo al fenomeno della conduzione
saltatoria.
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(No Transcript)
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Per malattia demielinizzante si intende una
patologia che vede il suo momento
eziopatogenetico in una alterazione dei
meccanismi omeostatici dellorganismo che hanno
come secondo target lattacco della mielina del
SNC si tratta quindi di malattie che distruggono
la mielina normalmente strutturata e vengono,
pertanto, anche definite malattie
mieli-noclastiche. Per malattia
dismielinizzante si intende unaffezione che è
primitivamente insita nella mielina,
rappresentata da un errore di sintesi o di
metabolismo della mielina stessa.
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SCLEROSI MULTIPLA
La Sclerosi Multipla (SM), o Sclerosi a Placche,
rappre-senta la patologia demielinizzante o
mielinoclastica più frequente. Si tratta di una
patologia infiammatoria, demielinizzante,
multifocale sia temporalmente sia spazial-mente,
del sistema nervoso centrale a verosimile
patoge-nesi autoimmune. Colpisce
preferenzialmente soggetti giovani e, essendo una
patologia cronica, costituisce unimportante
fonte di disabili civili.
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(No Transcript)
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Le lesioni della SM sono rappresentate dalle
placche di demielinizzazione esse colpiscono la
sostanza bianca del SNC con interessamento
precipuo del corpo calloso, della sostanza bianca
periventricolare e del cervelletto.
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SCLEROSI MULTIPLA dalla infiammazione alla
degenerazione

• Placca acuta attiva demielinizzazione associata
  a ad infiltrati infiammatori ed edema.
• Placca cronica attiva demielinizzazione in
  periferia con gliosi al centro.
• Placca cronica silente demielinizzazione
  completa, deplezione oligodendrocitaria ed
  intensa gliosi astrocitaria

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(No Transcript)
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SCLEROSI MULTIPLA EZIOLOGIA

• Leziopatogenesi della SM è tuttora ignota
• Ipotesi autoimmunitaria
• Fattori genetici (HLA-B7, -DR2, -DQW1)
• Infezioni virali (Epstein-Barr, virus del
  morbillo, virus della parotite, paramyxovirus,
  Herpes virus, Retrovirus) e reattività crociata

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SCLEROSI MULTIPLA FISIOPATOLOGIA
Il danno mielinico, con la conseguente perdita
della funzione coibente elettrica di questa
struttura lipidica, è responsabile di una
riduzione della velocità di conduzione nervosa.
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(No Transcript)
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SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI
La SM rappresenta una malattia altamente
imprevedibile, sia per decorso clinico sia per
prognosi, ed è caratterizzata da una
sintomatologia altamente polimorfa
caratteristica fondamentale di questa malattia è
la estrema variabilità temporale e spaziale, con
cui essa si manifesta.
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SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI
I sintomi tipici allesordio (spesso acuto o
subacuto) riguardano

1. funzioni visive
2. funzioni piramidali
3. funzioni cerebellari
4. funzioni del tronco encefalico
5. funzioni sensitive
6. funzioni sessuali e sfinteriche
7. funzioni del tratto intestinale
8. Funzioni mentali

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SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI

1. FUNZIONI VISIVE

Sensazione di calo del visus che si sviluppa in
alcuni giorni e spesso legata uninfiammazione
del nervo ottico denomi-nata neurite ottica
retrobulbare spesso preceduta da dolore retro o
sovra orbitario. Scotoma centrale allargamento
della macchia cieca. Hippus ritmico alternarsi
di contrazione e dilatazione della pupilla
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(No Transcript)
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SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI

1. FUNZIONI PIRAMIDALI

Il sistema piramidale rappresenta il sistema
funzionale maggiormente interessato in corso di
SM. La manifestazione più tipica è lipostenia,
che, a seconda del distretto interessato, può
manifestarsi con monoparesi, emiparesi o
paraparesi. La fatica è un sintomo spesso
invalidante e può anche rappresentare lunico
segno di riacutizzazione di malattia. La
spasticità (sia in flessione che in estensione) è
un sintomo altrettanto invalidante essa, oltre
che interferire con il fisiologico movimento
degli arti, se grave e non trattata può condurre
ad alterazioni tendinee con anchilosi delle
articolazioni interessate.
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(No Transcript)
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SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI

1. FUNZIONI CEREBELLARI

I sintomi di interessamento cerebellare vengono
riassunti nella classica triade (di Charcot)
nistagmo, tremore intenzionale e parola scandita.
Il sintomo maggiormente frequente è latassia,
statica e dinamica, che nelle forme più gravi
interessa sia gli arti inferiori, sia il tronco
(andatura atasso-spastica). Inoltre sono spesso
presenti dismetria ed adiadococinesia agli arti
superiori e soprattutto il tremore intenzionale e
posturale.
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI

1. FUNZIONI DEL TRONCO ENCEFALICO

• Diplopia, per interessamento dei nervi
  delloculomozione, ed in particolare
  dellabducente (oftalmoplegia internucleare).
• Paralisi faciale, spesso di tipo periferico,
  insorgente talora allesordio di malattia.
• Nelle forme più gravi danno dei nervi cranici
  bulbari (IX, X, XII), con disfagia, disfonia e
  disartria.
• Nevralgie e disestesie nel territorio del
  trigemino.
• Molto tipico linteressamento del sistema
  vestibolare che comporta alterazioni
  dellequilibrio alla stazione eretta ed alla
  deambulazione.

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(No Transcript)
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SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI

1. FUNZIONI SENSITIVE

Le anomalie della sensibilità più frequenti sono
legate al danno delle vie lemniscali lungo il
midollo con mani-festazioni parestesiche ed
alterazione della pallestesia agli arti. Molto
frequente è inoltre lipoestesia tattile
epicritica con astereognosia. Il segno di
Lhermitte è caratterizzato da una sensazione di
scossa elettrica che si propaga lungo la colonna
agli arti inferiori e, talora, agli arti
superiori.
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(No Transcript)
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SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI

1. FUNZIONI SESSUALI E SFINTERICHE

Approssimativamente il 90 dei pazienti con SM
accusa disfunzioni sfinteriche nel corso della
sua storia clinica. La manifestazione più tipica
è rappresentata dalla instabilità o iperreflessia
destrusoriale i pazienti avvertono tale anomalia
come urgenza minzionale. Altre alterazioni
urologiche includono la dissinergia-sfinterica e
nelle forme più severe e datate di malattia
lareflessia destrusoriale con incapacità allo
svuotamento. Deficit di erezione ed eiaculazione
retrograda nelluomo. Disestesie ed anorgasmia
nella donna. Perdita di libido in entrambi.
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(No Transcript)
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SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI

1. FUNZIONI DEL TRATTO INTESTINALE

I disturbi del tratto intestinale sono
rappresentati dalla stipsi ed in minor misura da
diarrea e incontinenza. La costipa-zione si
correla a riduzione del riflesso gastrocolico,
riduzio-ne del torchio addominale, spasticità
della muscolatura pelvica, riduzione
dellattività fisica con conseguente ridotta
motilità intestinale ed aumento del tempo di
transito, eventuale influenza dei farmaci.
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SCLEROSI MULTIPLA ASPETTI CLINICI

1. FUNZIONI MENTALI

Le manifestazioni più tipiche sono quelle della
demenza sottocorticale, con una perdita della
memoria di fissazione e, quindi, a lungo termine,
mantenimento dellattenzione, fluenza verbale e
riduzione delle capacità critiche e di
astrazione. Molto frequente è lo sviluppo di
disturbi del tono affettivo e di una vera e
propria depressione, che, se in fase iniziale ha
solo laspetto di una forma reattiva, nelle fasi
più avanzate di malattia rappresenta il sintomo
di un interessamento cerebrale organico.
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SCLEROSI MULTIPLA VARIANTI CLINICHE

• La SM può assumere numerosi decorsi clinici
• A riacutizzazioni e remissioni (SM-RR) 45 dei
  casi
• SM-benigna 10 dei casi RR
• Secondariamente progressiva (SM-SP) 35 dei casi
• Primitivamente progressiva (SM-PP) 10 dei casi
• Progressiva con riacutizzazioni (SM-RP) 10 dei
  casi
• Maligno 5

50 dei casi
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Sclerosi multiplaConfini nosologici

• Sclerosi diffusa tipo Schilder demielinizzazione
  e sclerosi diffusa degli emisferi cerebrali.
• Ritenuta una variante infantile della SM, ad
  esordio subdolo ed andamento rapidamente
  progressivo.
• Risposta variabile agli steroidi, prognosi
  spesso infausta.
• Neuromielite ottica di Devic interessamento
  simultaneo o successivo del del nervo ottico
  (neurite ottica mono- o bilaterale) e del midollo
  spinale (mielite trasversa).
• Caratteristiche peculiari frequente riscontro
  RM di lesioni cavitarie midollari, frequente
  assenza di BO e frequente riscontro di
  pleiocitosi liquorale.
• Esordio acuto, andamento progressivo, prognosi
  peggiore rispetto alla classica SM. Gli anticorpi
  sierici anti-acquaporina potrebbero avere
  significato patogenetico.

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Sclerosi multiplaConfini nosologici

• Sclerosi multipla fulminante tipo Marburg forma
  iperacuta di SM, ad esordio fulminate,
  progressione rapida senza remissioni ed infausta
  in pochi mesi.
• Simile alla Encefalite acuta disseminata (ADEM),
  se ne differenzia per non esser preceduta da
  malattie esantematiche, infettive o vaccinazioni.
• Sclerosi concentrica di Von Balò aree di
  demielinizzazione concentriche alternate ad aree
  apparentemente risparmiate.
• acuto e progressivo (più spesso)
• decorso
• RR
  (talvolta)

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SCLEROSI MULTIPLA CRITERI DIAGNOSTICI

• Clinica
• Strumentale

Risonanza Magnetica Nucleare (disseminazione
spaziale e temporale) Potenziali evocati (PEV,
PESS, BAEPs, MEPs) Rachicentesi (indice di Link e
bande oligoclonali)
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Sclerosi multiplaIncertezza della prognosi

• benigna esordio giovanile, sintomi monofocali
  prevalentemente sensitivi, troncali ed ottici,
  recupero completo dopo un attacco, ricadute molto
  distanziate nel tempo.
• - benigna esordio tardivo, plurisintomatico con
  precoce interessamento piramidale o cerebellare,
  forma progressiva o RR con frequenti ricadute,
  sesso maschile.
• Dopo 15 anni solo il 20 non presenta limitazioni
  funzionali.
• Dopo 25 anni, l80 ha bisogno di assistenza
  nella deambulazione.
• Difficile prevedere la prognosi del singolo
  individuo, ma, circa il 20 dei pazienti
  presenterebbe un decorso benigno senza disabilità
  evidenti (storia naturale).

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SCLEROSI MULTIPLA TERAPIA
Terapia dellattacco Terapia della
spasticità Terapia della fatica Terapia dei
disturbi sessuali

• Sintomatica
• Terapie modificanti il decorso di malattia (DMA)
• Interferoni
• Glatiramer acetato (o copolimero)
• Immunosoppressori mitoxantrone, azatioprina,
  metotrexate, ciclofosfamide
• Terapie sperimentali

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SCLEROSI MULTIPLAINTERFERONE BETA

• Gli IFN sono glicoproteine ad azione antivirale,
  prodotte dal sistema ematopoietico con azione
  modulante sul sistema immunitario a livello
  periferico, riducendone lattivazione. NellSM si
  usano gli IFN di tipo I (IFNß-Ia e Ib).
• Indicazione principale ? SM-RR
• - riduzione del 30-40 del rischio di ricadute
• - lieve riduzione della progressione di
  malattia
• - riduzione numero lesione attive alla RM e del
  carico lesionale.
• Effetti collaterali sindrome pseudo-influenzale,
  astenia, depressione, induzione di Ab
  anti-tessuto (anti-nucleo, anti-tiroide),
  ipertransaminasemia transitorio, leucopenia,
  reazioni locali in sede di iniezione.
• NABs 10-30 dei paz, entro 1 anno, sviluppa Ab
  neutralizzanti anti-IFN.

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SCLEROSI MULTIPLATERAPIE SPERIMENTALI

• Autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche
• Trapianto di cellule staminali neurali
• Natalizumab Ab monoclonale contro lintegrina ß1
  (VLA-4) ? blocca ladesione dei linfociti alla
  parete dei vasi, limitando il loro ingresso nel
  SNC
• Estrogeni
• Neuroprotettori vit B12, statine,

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Altre malattie demielinizzanti

• Encefalomielite acuta disseminata (ADEM) o
  encefalomielite perivenosa o encefalite
  post-infettiva o post-vaccinica
• Sindrome di Sjögren
• Sindrome di Behçet
• Vasculiti, sarcoidosi, LES, sclerodermia.

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VASCULITI

• Gruppo eterogeneo di affezioni caratterizzate da
  fenomeni flogistici e necrotici a carico della
  parete dei vasi, con conseguente ischemia dei
  tessuti tributari.
• Possono essere confinate al SNC (VPSNC) o dare
  segni di interessamento sistemico/multiorgano.
• Le VPSNC sono rare, mentre le complicanze
  neurologiche in corso di vasculite sistemica
  possono raggiungere il 70-80 dei casi.
• Terapia generale immunosoppressiva (steroidi,
  ciclofosfamide, )

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VASCULITIMANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

• Encefalopatia da vasculite intracranica deficit
  della vigilanza, deterioramento cognitivo,
  allucinazioni, cefalea
• Multinevriti su base ischemica (per occlusione
  dei vasa nervorum)
• Emorragia intraparenchimale o subaracnoidea,
  spesso complicate da crisi comiziali e meningiti
  asettiche

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VASCULITI e ICTUS

• Causa rara di ictus (raramente lictus o il TIA
  sono la manifestazione iniziale o principale)
• Di solito coinvolgono arterie di piccolo calibro
  e arteriole.
• Forme più comuni arterite di Horton, LES,
  sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.
• Quadro clinico cefalea, deficit neurologici
  focali associati o preceduti da segni di
  disfunzione cerebrale diffusa (confusione
  mentale, rallentamento ideomotorio, sonnolenza).
• Andamento fluttuante, ma lentamente progressivo.

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VASCULITIDIAGNOSI

• Es. di laboratorio aumento markers infiammatori
  (VES, PCR, fibrinogeno), tranne che nelle VPSNC.
• Neuroimaging multiple lesioni focali o
  puntiformi a livello della sostanza bianca
  sottocorticale, captanti Gadolinio, con associate
  note di atrofia cortico-sottocorticale.
• EEG rallentamenti diffusi e focali
• Liquor pleiocitosi linfocitaria,
  iperprotidorrachia
• Angiografia arterie irregolari e tortuose
  (aspetto a corona di rosario)
• Biopsia cerebrale necrosi fibrinoide e
  infiltrati infiammatori a carico delle arterie

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(No Transcript)
45
(No Transcript)
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(No Transcript)
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MALATTIE DISMIELINIZZANTI
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Le malattie dismielinizzanti sono un folto gruppo
di malattie geneticamente determinate,
caratterizzate da una alterazione primitiva della
sintesi o del metabolismo della mielina
correttamente sintetizzata, che conduce allo
sviluppo di alterazioni simmetriche e diffuse
della sostanza bianca encefalica e, spesso, a
demielinizzazione periferica. Queste malattie,
che vanno anche sotto il nome di leucodistrofie,
sono caratterizzate dal decorso inesora-bilmente
progressivo, con interessamento multifocale di
diversi sistemi funzionali neurologici, con
deterioramento mentale progressivo, o ritardo ed
arresto di sviluppo psico-motorio (qualora
laffezione esordisca in età infantile),
associati a quadri di interessamento del sistema
nervoso periferico.
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MALATTIE DISMIELINIZZANTI VARIANTI CLINICHE
SPECIFICHE

• Leucodistrofia a cellule globoidi o malattia di
  Krabbe
• Leucodistrofia metacromatica
• Adrenoleucodistrofia
• Malattia di Zellweger
• Malattia di Pelizaeus-Merzbacher
• Malattia di Canavan
• Malattia di Alexander

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MALATTIA DI FABRY

• Malattia ereditaria legata al cromosoma X,
  caratterizzata da difetto del catabolismo dei
  glicosfingolipidi per una attività deficitaria
  dell enzima lisosomiale a-galattosidasi A
  (a-Gal-A).
• Il deficit enzimatico causa un progressivo
  accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) e
  glicosfingolipidi correlati nei lisosomi delle
  cellule endoteliali e, in minor grado, delle
  cellule epiteliali, periteliali e cellule
  muscolari lisce.
• I maschi sono sempre affetti e sintomatici. Le
  femmine portatrici possono essere asintomatiche o
  sintomatiche, a seconda del fenomeno di
  lyonizzazione (inattivazione random di uno dei
  due cromosomi X delle donne).

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MALATTIA DI FABRY
4 degli ictus giovanili criptogenetici!
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Angiocheratomi
Cornea verticillata
Lesioni della sostanza bianca alla RMN encefalo
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MALATTIA DI FABRYDIAGNOSI E TERAPIA

• Dosaggio a-galattosidasi A nel plasma o nei
  leucociti
• Ricerca mutazioni/polimorfismi sul gene GLA
• Ricerca GB3 urinari
• Studio del gentilizio
• Terapia enzimatica sostitutiva.