Anomalie del fenomeno mestruale

1
Eziopatogenesi e diagnostica differenziale delle
amenorree
Prof. Campagnoli
(33 DIAS)
2
Anomalie del fenomeno mestruale

• Da alterazioni a livello uterino
• Da alterazioni della funzione ovarica

3
Amenorree da alterazioni a livello uterino

• Congenite
• Sindrome di Rokitansky-Kuster-Houser
• Agenesia vaginale, totale o parziale
• Ostruzione uterina
• Sindrome di Morris
• Acquisite
• Sindrome di Asherman
• Endometriti specifiche o aspecifiche

4
Anomalie della funzione ovarica

• Da anomalie interne all'asse ipotalamo-ipofiso-ova
  rico
• Da alterazioni esterne all'asse
  ipotalamo-ipofiso-ovarico

5
Alterazioni esterne all'asse ipotalamo-ipofiso-ova
rico

• Disordini metabolici
• Iper- o ipo-tiroidismi
• Iper- o ipo-cortisolismi

Gin Endo S Anna To
6
Alterazioni dell'asse ipotalamo-ipofiso-ovarico

• Anomalie a livello ipotalamico
• Anomalie a livello ipofisarico
• Interferenze nei meccanismi di "feed-back"
• Anomalie a livello ovarico

7
Iperprolattinemia

• Forme disfunzionali "idiopatiche"
• Adenomi ipofisarici
• Neoplasie o processi infiammatori
• (ipofisi - peduncolo - ipotalamo)
• Ipotiroidismo primario
• Da causa iatrogena
• Esiti di trauma cranico
• Stimolazione mammaria cronica
• Stimolazione neurogenica della parete toracica
• Produzione ectopica di PRL
• Insufficienza renale o epatica

Gin Endo S Anna To
8
Conseguenze delliperprolattinemia
Prolattina a Livelli crescenti livelli
normali di prolattina Ovulazione Deficit fase
Anovulazione Amenorrea luteale
9
Principali farmaci in grado di indurre
iperprolattinemia
C) Farmaci usati in varie affezioni
dellapparato digerente ?? Metoclopramide ??
Domperidone ?? Cisapride Cimetidina e
ranitidina D) Estrogeni ad alte dosi Ciproterone
acetato ad alte dosi E) Morfina - Eroina -
Metadone

• A) Psicofarmaci
• ? Fenotiazinici
• ? Butirrofenoni
• Inibitori delle MAO
• Clorimipramina
• Amitriptilina
• Nortriptilina
• ?? Sulpiride
• ? Pimozide
• A bis) Veralipride
• B) Antiipertensivi
• Alfa-metil-dopa

Gin Endo S Anna To
10
Tumori dellipofisi diagnosticati negli anni
1980-97 presso lIstituto di Endocrinologia
dellUniversità di Torino (Prof. F. Camanni)
Tumori funzionanti PRL secernenti 331 (53,9) GH
secernenti 138 (22,5) Adenomi MISTI 21
(3,4) (Adenomi GH e/o PRL e/o - subunità) ACTH
secernenti 23 (3,7) TSH secernenti 3
(0,5) FSH o LH secernenti 2 (0,3) Tumori
non funzionanti FSH, LH, alfa subun. 24
(3,9) Argirofili 10 (1,6) Null cells 33
(5,4) non identificati 6 (1) (Adenomi
non identificati mediante immunoistichimica e
microscopia elettronica)
E. Ciccarelli 1998
11
Manifestazioni cliniche dellacromegalia
Alterazioni Generali Ingrandimento di mani e
piedi, modificazioni della fisionomia del volto,
visceromegalia Alterazione di singoli organi ed
apparati Irsutismo, acne, tunnel carpale,
parestesie, ingrossamento e dolenzia
articolazioni, inspessimento della cute,
iperidrosi, fibromi cutanei, deformazione della
gabbia toracica, ipertrofia ventricolare
sinistra, aritmie ventricolari, cardiomiopatia,
insufficienza cardiaca congestizia, gozzo diffuso
o nodulare Effetti diabetogeni Irregolarità
mestruali Galattorea (rara) Cefalea Difetti del
campo visivo e del visus Allargamenti della sella
turcica Ipopituitarismo
SINTOMATOLOGIA DOVUTA ALLECCESSO DI
GH SINTOMATOLOGIA DOVUTA ALLECCESSO DI
PRL SINTOMATOLOGIA SECONDARIA AGLI EFFETTI
COMPRESSIVI DELLA NEOPLASIA IPOFISARIA
E. Ciccarelli 1998
12
Manifestazioni cliniche nella sindrome di Cushing
Sintomo Frequenza () Facies a luna
piena 90 Obesità centrale 85 Alterata
tolleranza glicidica 85 Ipertensione
arteriosa 80 Irregolarità mestruali 75 Osteoporo
si 65 Strie rubre, diatesi emorragica 60 Debolez
za muscolare 65 Irsutismo 70 Gibbo 55 Acne 55
Dolori vertebrali ed altri dolori
scheletrici 50 Alterazioni di tipo
mentale 45 Ecchimosi diffuse, ulcere
crurali 35 Poliuria e polidipsia 30 Cifosi 25 C
alcolosi renale 20 Policitemia 20
E. Ciccarelli 1998
13
Adenomi ipofisari non funzionanti
Sintomo Frequenza () Disturbi
visivi 56 Alterazioni mestruali 45 Galattorrea
10 Sintomi riconducibili ad ipocorticosurrenalismo
18 Sintomi riconducibili ad ipotiroidismo 24 Si
ntomi riconducibili a deficit di GH 50
E. Ciccarelli 1998
14
Lesioni espansive non ipofisarie in regione
ipotalamo-ipofisaria diagnosticate negli anni
1980 - 97 presso lIstituto di Endocrinologia
Università di Torino (Prof. F.Camanni)
Craniofaringiomi 24 (57,1) Meningiomi 9 (21,4) A
strocitomi 3 (7,1) Tumori dermoidi
1 (2,4) Pinealomi - Ependimomi - Cordomi
2 (4,8) Emangiopericitoma 1 (2,4) Ascessi
ipofisari 2 (4,8)
E. Ciccarelli 1998
15
Alterazioni dell'unità ipotalamo-ipofisarica - I

• Patologia organica
• tumori primitivi o metastatici,patologie
  infiltrative a carico della regione ipotalamica
  o dell'ipofisi
• sindrome di Sheean
• (sindrome della sella vuota)
• (segue)

16
Alterazioni dell'unità ipotalamo-ipofisarica - II

• Disfunzioni ipotalamiche
• Congenite
• deficit di GnRH- s. di Kallmann
• Acquisite
• "psicogena"
• associata ad esercizio fisico
• da malnutrizione (calo ponderale-anoressia
  nervosa)

17
SEGNI PRECOCI DI ANORESSIA NERVOSA
? Rapida e costante perdita di peso ? Perdita
di interessi ottenuta con restrizione
alimentare ? Eccessiva attività fisica ?
Mentalità da dieta ? Assenza di
mestruazioni ? Eccessiva preoccupazione per
(amenorrea) peso e forme corporee
? Comportamento alimentare ? Paura intensa
di diventare anomalo alimentazione
grassi vicaria ? Depressione,
irritabilità, isolamento sociale
? Preoccupazione per il cibo,
comportamenti ossessivi (rituali),
riduzione della concentrazione
Commissione Ministeriale su Anoressia e Bulimia,
2001
18
Quadro ormonale nelle amenorree ipotalamiche
FSH basso LH molto basso E2 molto
basso PRL normo-bassa (leggermente elevata se
forte impegno psico-fisico) Cortisolo normo-elevat
o FT3 limiti inferiori o sotto la
norma FT4 normale (limiti inferiori) TSH normale
Insulina bassa C-peptide basso SHBG elevata G
H elevato IGF-I basso
Gin Endo S Anna To
19
Ipercortisolismo
? E presente in circa un terzo delle anoressie,
ed anche nelle amenorree ipotalamiche e da
esercizio fisico ? Nelle anoressie, il recupero
di peso causa una significativa riduzione dei
livelli di cortisolo e, contestualmente, un
aumento dei livelli di osteocalcina (Vergely,
2002)
20
Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) (Somatomedina
C)
? Polipeptide ad elevata attività mitogena su
molti tessuti co-stimolante della produzione
di androgeni (ed estrogeni) surrenalici e
ovarici. A livello dellosso stimola la
formazione agendo sugli osteoblasti e sulla
produzione di collageno. ? E prodotto dal
fegato sotto lo stimolo dellOrmone
della Crescita (GH), cui è legato da un
meccanismo di feed-back ? La risposta epatica al
GH è condizionata da un adeguato stato
nutrizionale
21
Asse GH-IGF-I nellanoressia nervosa
15
400
m
GH (
g/l)
IGF-I (ng/ml)
300
Peso
10
normale
200
Basso
peso
5
100
Peso
ricuperato
0
0
200
700
IGFBP-1
IGFBP-2
(ng/ml)
600
(ng/ml)
150
500
400
100
300
Counts et al.
J Clin Endocr
200
50
Metab
100
75, 762, 1992
0
0
22
AMENORREA IPOTALAMICA
Oligomenorrea Ciclo Anovul. Insuff. corp. lut.
Ciclo normale
Progestinico - Clomifene -
Progestinico Clomifene -
Progestinico Clomifene
Secrezione LH - RH
10 mIU/ml
LH
FSH
E2 normale pre-ovulatorio
pg/ml
E2- feedbackpositivo

Progest
_
Gin Endo S Anna, To
23
Anovulazione cronica da anomalie dei sistemi di
feedback

• Sindrome dell'ovaio policistico
• Disfunzione iperandrogena surrenalica -
  collegata alla malattia di Cushing- iperplasia
  congenita (deficit enzimatici)- iperproduzione
  di androgeni disfunzionale
• Tumori producenti androgeni

24
Fallimenti ovarici primitivi (POF ). I.

• Deficit della 17-idrossilasi
• Disgenesia gonadica pura con normalità dei
  cromosomi sessuali
• Disgenesia gonadica con anomalie dei cromosomi
  sessuali (sindrome di Turner)
• (segue)

25
Fallimenti ovarici primitivi (POF ). II.

• Fallimento ovarico iatrogeno
• Menopausa prematura idiopatica
• (Sindrome dellovaio gonadotropino-resistente)
• Fallimento ovarico associato a patologia
  autoimmune

26
Fallimento ovarico primitivo (POF) associato a
patologia autoimmune

• In almeno il 40 dei casi di POF si evidenziano
  alterazioni concernenti limmunità cellulare e/o
  umorale.
• In almeno il 20 dei casi vi è associazione con
  altre patologie a documentata eziologia
  autoimmune a carico del sistema endocrino
  (soprattutto tiroide e surrene) o di altri
  sistemi.

27
Clinica delle amenorree. I
Tra i dati anamnestici, oltre ovviamente ai tempi
e alle modalità di comparsa dellamenorrea,
particolare rilievo assumono le variazioni
ponderali, il tipo di alimentazione, lentità
dellattività fisica, gli stati di disagio
psicologico, il rilievo di galattorrea spontanea
o provocata, luso di farmaci, la cefalea, le
modificazioni delle estremità è dei tratti del
viso, laumento di pelosità, la comparsa di
sintomi vasomotori (vampate di calore e/o accessi
di sudorazione).
Gin Endo S Anna To
28
Clinica delle amenorree. II
Tra i dati obiettivi generali sono di rilievo la
distribuzione delladipe, la pelosità, il
riscontro di strie rubre, la pressione
arteriosa. Anche i dati obiettivi ginecologici
possono fornire utili indicazioni una vagina
distrofica con cervice priva di muco è indicativa
di ipoestrogenismo, mentre una cervice con molto
muco suggerisce una produzione estrogenica. Il
controllo senologico può porre in rilievo la
presenza di galattorrea.
Gin Endo S Anna To
29
Estrogeno, Progestinico e "bleeding"
uterino "Bleeding" da "withdrawal" di estrogeno
e progestinico ESTROGENO ESTROGENO PROGEST. PR
OGEST. XXXXX XXXXX "Bleeding" da "withdrawal"
di progestinico ESTROGENO PROGEST. PROGEST.
XXXXX XXXXX Progestinico senza
estrogeno PROGEST. PROGEST. NO
"bleeding" NO "bleeding"
30
Amenorrea FSH LH E2 PRL test Prog. 1. funz.
ipotalamica òð ò ðò ð - 2. organica
ipot-ipof. ò ò ò ðñ ? - 3. iperPRL ðò ò
ðò ñ - 4. sovrappeso-PCOS ð ñ ð ñð 5.
ovarica (POF) ñ ñ ò ðò ? - 6. uterina ð
ð ð ð -
31
Il valore dell'SHBG come raccordo tra bilancio
energetico e asse ipotalamo-ipofiso-ovarico nel
singolo soggetto SHBG (nmol/l) Bilancio
energetico lt20 positivo gt20 lt40 tendente al
positivo gt40 lt70 equilibrato gt70 lt100 tendente
al negativo gt100 negativo anche con bilancio
energetico tendente al negativo quando vi sia
iperinsulinismo su base genetica
32
ITER DIAGNOSTICO PER LE AMENORREE(se di durata gt
6 mesi)
Escludere gravidanza
Servizio di GinecologiaEndocrinologica Osp. Gin.
S. Anna Torino
dosaggi FSH-LH-PRL (ev. T e DEAS FT3 - FT4-TSH)
Test al progestinico (didrogesterone 10 mg x 10
gg)
Positivo
Negativo
FSH medio-bassoLH elevato
Gonadotropinemedio-basse
Gonadotropine basse
Gonadotropine elevate
Iperprolattinemia
- SHBG, FT3,TSH - ev. TAC o RM(1) (se amenorrea
gt 3-4 anni )
- T, DEAS, androstendione, SHBG - ecografia
pelvica
- dosaggio FT4-TSH - TAC o RMN (1) - campo
visivo
- SHBG, FT3,TSH - TAC o RM(1) (2) - ev. campo
visivo
- ev.cariotipo - ecografia pelvica - screening
per proc. autoimmuni(3)
(1) regione sellare e sovrasellare (2) se mancano
concomitanze suggestive per una forma funzionale
o comunque se vi è cefalea e/o lieve
iper-prolattinemia, ovvero se amenorrea
ipoestrogenica gt1-2 aa (3) emocromo, VES,
glicemia, immunoglobuline, C3-C4, quadro
proteico, PRC, reumatest, cortisoluria (24 ore),
calcemia-fosforemia, FT4-TSH, anticorpi
anti-tiroide, antinucleo, anti-DNA
33
ITER DIAGNOSTICO PER LE AMENORREE(se di durata gt
6 mesi)
Escludere gravidanza
Servizio di GinecologiaEndocrinologica Osp. Gin.
S. Anna Torino
dosaggi FSH-LH-PRL (ev. T e DEAS FT3 - FT4-TSH)
Test al progestinico (didrogesterone 10 mg x 10
gg)
Positivo
Negativo
FSH medio-bassoLH elevato
Gonadotropinemedio-basse
Gonadotropine basse
Gonadotropine elevate
Iperprolattinemia
- SHBG, FT3,TSH - ev. TAC o RM(1) (se
amenorrea gt 3-4 anni )
- T, DEAS, androstendione, SHBG - ecografia
pelvica
- dosaggio FT4-TSH - TAC o RMN (1) - campo
visivo
- SHBG, FT3,TSH - TAC o RM(1) (2) - ev. campo
visivo
- ecografia pelvica - ev.cariotipo - screening
per proc. autoimmuni(3)
(1) regione sellare e sovrasellare (2) se mancano
concomitanze suggestive per una forma funzionale
o comunque se vi è cefalea e/o lieve
iper-prolattinemia, ovvero se amenorrea
ipoestrogenica gt1-2 aa (3) immunoglobuline,
C3-C4, quadro proteico, PRC, reumatest,
cortisoluria (24 ore), calcemia-fosforemia,
FT4-TSH, anticorpi anti-tiroide, anti-tissutali,
antinucleo, anti-DNA