Erlotinib (Tarceva )

1
Erlotinib (Tarceva ) v lécbe nemalobunecného
plicního karcinomu
TM
2
Výsledky aktivace HER1/EGFR
Extracelulární cást
Intracelulární cást
Transaktivace
Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC
Ras
Abl
JNK
PI3K Akt MAPK
Migrace, proliferace, adheze, invaze,
angiogeneza, inhibice apoptózy
3
Výsledky aktivace HER1/EGFR
Extracelulární cást
Intracelulární cást
Transaktivace
Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC
Ras
Abl
JNK
PI3K Akt MAPK
Migrace, proliferace, adheze, invaze,
angiogeneza, inhibice apoptózy
4
Výsledky aktivace HER1/EGFR
Extracelulární cást
Intracelulární cást
Transaktivace
Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC
Ras
Abl
JNK
PI3K Akt MAPK
Migrace, proliferace, adheze, invaze,
angiogeneza, inhibice apoptózy
5
Výsledky aktivace HER1/EGFR
Extracelulární cást
Intracelulární cást
Transaktivace
Mutovaný gen ? inhibice apoptózy Lécba TK
inhibitorem ? apoptóza ? regrese nádoru
Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC
Ras
Abl
JNK
PI3K Akt MAPK
Migrace, proliferace, adheze, invaze,
angiogeneza, inhibice apoptózy
6
Výsledky aktivace HER1/EGFR
Extracelulární cást
Nemutovaný gen ? zvýšená proliferace Lécba TK
inhibitorem ? zastavení proliferace ? prodloužení
doby do progrese a prežití (bez regrese nádoru)
Intracelulární cást
Transaktivace
Mutace genu ? inhibice apoptózy Lécba TK
inhibitorem ? apoptóza ? regrese nádoru
Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC
Ras
Abl
JNK
PI3K Akt MAPK
Migrace, proliferace, adheze, invaze,
angiogeneza, inhibice apoptózy
7
Erlotinib v lécbe NSCLC

• Výsledky studií fáze III
• TALENT
• TRIBUTE
• BR.21

8
Studie TALENT a TRIBUTE
TALENT gemcitabin cisplatina
erlotinib/placebo, n 1 137 TRIBUTE
karboplatina paklitaxel erlotinib/placebo, n
1 079
TALENT TALENT TRIBUTE TRIBUTE
Erlotinib Placebo Erlotinib Placebo
Cetnost odpovedí () Medián prežití (mesíce) 31,5 9,9 29,9 10,2 21,5 10,8 19,3 10,6
1-leté prežití () 41 42 47 44
Záver pridání erlotinibu k chemoterapii v 1.
linii nevedlo k zlepšení výsledku
9
Studie BR.21 schéma studie
Vek ? 18 let Potvrzený NSCLC stádia IIIB / IV PS
0, 1, 2, 3 Meritelné nebo nemeritelné
onemocnení 1 nebo 2 linie predchozí
chemoterapie EGFR pozitivita nevyžadována Bez
predchozí lécby inhibitory EGFR Bez
nekontrolovaných mozkových metastáz
EGFR pozitivita nevyžadována
21
10
BR.21- Charakteristika souboru
Charakteristika Tarceva N 488 Placebo N 243
Medián veku (roky) 62 59
Ženy () 35 34
PS 0 / 1 () 13 / 52 14 / 54
PS 2 / 3 () 26 / 9 23 / 9
Adenokarcinomy () 50 49
Pocet predchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 50 / 49 / 1
Odpoved na predchozí chemoterapii
CR/PR 40 40
SD 39 39
PD 21 21
Meritelné onemocnení () 88 87
11
BR.21- Charakteristika souboru
Charakteristika Tarceva N 488 Placebo N 243
Medián veku (roky) 62 59
Ženy () 35 34
PS 0 / 1 () 13 / 52 14 / 54
PS 2 / 3 () 26 / 9 23 / 9
Adenokarcinomy () 50 49
Pocet predchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 50 / 49 / 1
Odpoved na predchozí chemoterapii
CR/PR 40 40
SD 39 39
PD 21 21
Meritelné onemocnení () 88 87
12
BR.21- Charakteristika souboru
Charakteristika Tarceva N 488 Placebo N 243
Medián veku (roky) 62 59
Ženy () 35 34
PS 0 / 1 () 13 / 52 14 / 54
PS 2 / 3 () 26 / 9 23 / 9
Adenokarcinomy () 50 49
Pocet predchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 50 / 49 / 1
Odpoved na predchozí chemoterapii
CR/PR 40 40
SD 39 39
PD 21 21
Meritelné onemocnení () 88 87
13
BR.21- Charakteristika souboru
Charakteristika Tarceva N 488 Placebo N 243
Medián veku (roky) 62 59
Ženy () 35 34
PS 0 / 1 () 13 / 52 14 / 54
PS 2 / 3 () 26 / 9 23 / 9
Adenokarcinomy () 50 49
Pocet predchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 50 / 49 / 1
Odpoved na predchozí chemoterapii
CR/PR 40 40
SD 39 39
PD 21 21
Meritelné onemocnení () 88 87
14
Studie BR.21 Výsledky - odpoved na lécbu
15
BR.21 Odpoved na lécbuMeritelné onemocnení N
638
Odpoved Tarceva N 427 Placebo N 211
CR 1 lt 1
PR 8 lt 1
CR PR 95 interval spolehlivosti 9 6,4 12,0 lt 1 0,1 - 3,4

16
BR.21 odpoved na lécbu v jednotlivých
podskupinách
Podskupina RR p
Ženy 14,4 0,0065
Muži 6,0 0,0065

Adenokarcinom 13,9
Dlaždicobunecný 3,8 0,0020
Jiný 4,5

Nekuráci 24,7 lt0,0001
Kuráci 3,9 lt0,0001
17
BR.21 odpoved na lécbu v jednotlivých
podskupinách
Podskupina RR p
Ženy 14,4 0,0065
Muži 6,0 0,0065

Adenkarcinom 13,9
Dlaždicobunecný 3,8 0,0020
Jiný 4,5

Nekuráci 24,7 lt0,0001
Kuráci 3,9 lt0,0001
18
BR.21 odpoved na lécbu v jednotlivých
podskupinách
Podskupina RR p
Ženy 14,4 0,0065
Muži 6,0 0,0065

Adenkarcinom 13,9
Dlaždicobunecný 3,8 0,0020
Jiný 4,5

Nekuráci 24,7 lt0,0001
Kuráci 3,9 lt0,0001
19
BR.21 odpoved na lécbu v jednotlivých
podskupinách
Podskupina RR p
Ženy 14,4 0,0065
Muži 6,0 0,0065

Adenkarcinom 13,9
Dlaždicobunecný 3,8 0,0020
Jiný 4,5

Nekuráci 24,7 lt 0,0001
Kuráci 3,9 lt 0,0001
20
BR.21 Frekvence mutací v jednotlivých
podskupinách
Pocet pacientu Procento mutací P
Adenokarcinom 95 28 0,05
Jiná histologie 82 16 0,05
Ženy 66 24 NS
Muži 111 22 NS
Nekuráci 42 31 NS
Kuráci 131 21 NS
Asiati 12 50 0,03
Jiná rasa 165 21 0,03
rozdíl mezi podskupinami neznámo u 4 pacientu
21
BR.21 Odpoved na lécbu dle prítomnosti mutace
Pocet pacientu Pocet hodnocených Celková odpoved (95 interval spolehlivosti) P
Mutace neprítomna 137 81 7,4 (3,5 15,4) 0,37
Mutace prítomna 40 19 15,8 (6,1 - 39,6) 0,37
22
BR.21 Odpoved na lécbu dle exprese EGFR (IHC)
Pocet pacientu Pocet hodnocených Celková odpoved (95 interval spolehlivosti) P
Všichni 731 427 8,9 (6,6 12,0)
IHC 184 106 11,3 (6,7 18,9) 0,1
IHC - 141 80 3,8 (1,4 10,6) 0,1
23
BR.21 Odpoved na lécbu dle amplifikace genu
EGFR (FISH)
EGFR gen Pocet pacientu Pocet hodnocených Celková odpoved (95 interval spolehlivosti) P
Nízký pocet kopií 69 41 2,4 (0,6 12,9) 0,03
Vysoký pocet kopií 56 25 20 (9,4 40,7) 0,03
24
Studie BR.21 Výsledky - prežití
25
BR.21 Prežití bez progrese
26
BR.21 - Celkové prežití
Pravdepodobnost prežití
Placebo medián 4,7 mes. (n 243) Prežití 1
rok 21
27
(No Transcript)
28
BR.21 - Prežití dle podskupin
29
BR.21 - Výhoda prežitídle podskupin
Pomer rizik (erlotinib versus placebo) 95 interval spolehlivosti P (rozdíl mezi podskupinami)
Muži (475) 0,8 0,6-0,9 0,76
Ženy (256) 0,8 0,6-1,1 0,76
Adenokarcinom (365) 0,7 0,6-0,9 0,37
Jiná histologie 0,8 0,6-1,0 0,37
Asiati (91) 0,6 0,4-1,0 0,44
Jiná rasa (640) 0,8 0,7-0,9 0,44
Kuráci (545) 0,9 0,7-1,0 0,02
Nekuráci (146) 0,4 0,3-0,6 0,02
Neznámo (40) 1,1 0,5-2,6 0,02
30
BR.21 - Výhoda prežitídle podskupin
Pomer rizik (erlotinib versus placebo) 95 interval spolehlivosti P (rozdíl mezi podskupinami)
Muži (475) 0,8 0,6-0,9 0,76
Ženy (256) 0,8 0,6-1,1 0,76
Adenokarcinom (365) 0,7 0,6-0,9 0,37
Jiná histologie 0,8 0,6-1,0 0,37
Asiati (91) 0,6 0,4-1,0 0,44
Jiná rasa (640) 0,8 0,7-0,9 0,44
Kuráci (545) 0,9 0,7-1,0 0,02
Nekuráci (146) 0,4 0,3-0,6 0,02
Neznámo (40) 1,1 0,5-2,6 0,02
31
BR.21 Prežití dle pohlaví
Muži
Ženy
Erlotinib
Placebo
32
BR.21 Prežití dle histologického typu
Dlaždicobunecný karcinom
Adenokarcinom
1,00 0,50 0,00
HR0,71 (95 CI 0,560,92)
HR0,67 (95 CI 0,500,90)
Pravdepodobnost prežití
TarcevaTM (n 246)
TarcevaTM (n 144)
Placebo (n 119)
Placebo (n 78)
0 12 25
0 15 30
Mesíce
33
BR.21 Prežití dle kourení
Kuráci
Nekuráci

Erlotinib
Placebo
34
BR.21 výhoda prežitídle prítomnosti mutace
Pocet pacientu Pomer rizik (95 interval spolehlivosti) P (erlotinib versus placebo) P (srovnání podskupin)
Mutace neprítomna 137 0,73 ( 0,49 - 1,10) 0,13 0,97
Mutace prítomna 40 0,77 (0,40 - 1,50) 0,45 0,97
35
BR.21 Prežitídle prítomnosti mutace
Mutace neprítomna
Mutace prítomna
P (rozdíl podskupin) 0,97
36
BR.21 Výhoda prežití dle exprese EGFR (IHC)
Pocet pacientu Pomer rizik (95 interval spolehlivosti) P (erlotinib versus placebo) P (srovnání podskupin)
IHC 184 0.68 (0,49 - 0,95) 0.02 0.25
IHC - 141 0.93 (0,63 - 1,36) 0.70 0.25
37
BR.21 Prežití dle exprese EGFR (IHC)
EGFR -
EGFR
38
BR.21 Výhoda prežití dle amplifikace genu EGFR
(FISH)
EGFR gen Pocet pacientu Pomer rizik (95 interval spolehlivosti) P (erlotinib versus placebo) P (srovnání podskupin)
Nízký pocet kopií 69 0,86 (0,48-1,51) 0,59 0,10
Vysoký pocet kopií 56 0,44 (0,23-0,82) 0,008 0,10
39
BR.21 Prežití dle amplifikace genu EGFR (FISH)
Nízký pocet kopií genu
Vysoký pocet kopií genu
40
Studie BR.21 Výsledky - kvalita života
41
BR.21- Doba do zhoršení symptomu
Medián doby do zhoršení symptomu (týdny) Medián doby do zhoršení symptomu (týdny) Medián doby do zhoršení symptomu (týdny) Medián doby do zhoršení symptomu (týdny)
Parametr Tarceva Placebo p
Kašel 28,14 15,71 0,041
Dušnost 20,43 12,14 0,010
Bolest 12,14 8,14 0,020
Lécba Tarcevou prodlužuje dobu do zhoršení
nejduležitejších symptomu spojených s NSCLC
42
Studie BR.21 Výsledky - bezpecnost
43
BR.21 - Nežádoucí príhodyvšechny stupne ()
Pri lécbe Tarcevou je významne castejší pouze
kožní toxicita a prujem
44
BR.21 - Nežádoucí príhodystupne 3/4 ()
45
Studie BR.21 Záver
46
Záver (1)
Studie BR.21 prokázala že
TARCEVA

• je prvým inhibitorem EGFR, který významne
  prodlužuje prežití (ve srovnání s placebem) u
  nemocných s NSCLC

• prodlužuje dobu do progrese onemocnení

• prodlužuje dobu do zhoršení symptomu

• je dobre tolerována

47
Záver (2)

• Odpoved na lécbu Tarcevou je ovlivnena
• (statisticky významne)
• pohlavím (více odpovedí u žen)
• histologickým typem (více odpovedí u
  adenokarcinomu)
• kourením (více odpovedí u nekuráku)
• poctem genu pro EGFR (více odpovedí pri
  amplifikaci)
• (statisticky nevýznamne)
• prítomností mutace
• expresí EGFR

Prodloužení prežití není vázáno na odpoved
48
Záver (3)

• Prežití pri lécbe Tarcevou je ovlivneno
• poctem genu pro EGFR
• (delší prežití pri amplifikaci, rozdíl mezi
  prežitím pacientu s amplifikací a bez amplifikace
  je nevýznamný)
• expresí EGFR
• (delší prežití u IHC, rozdíl mezi prežitím
  pacientu s expresi a bez exprese je nevýznamný)
• kourením
• (delší prežití u nekuráku, ale i u kuráku je
  výhoda delšího prežití ve srovnání s placebem)

Pro délku prežití nemocných s NSCLC lécených
Tarcevou není rozhodující prítomnost mutace EGFR
49
BR.21 Publikace výsledku

• FA Shepherd, J Pereira, T Ciuleanu, E Tan, V
  Hirsh, S Thongprasert, A Bezjak, D Tu, P
  Santabárbara, L Seymour
• A Randomized Placebo Controlled Study of
  Erlotinib (OSI-774, Tarceva?) versus Placebo in
  Patients with Incurable Non-Small Cell Lung
  Cancer Who Have Failed Standard Therapy for
  Advanced or Metastatic Disease
• ASCO 2004
• M. S. Tsao, A. Sakurada, I. Lorimer, J. Cutz, S.
  Kamel-Reid, J. Squire, K. Ding, F. Richardson, L.
  Seymour, F. Shepherd
• Molecular analysis of the epidermal growth factor
  receptor (EGFR) gene and protein expression in
  patients treated with erlotinib in National
  Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group
  (NCIC CTG) trial BR.21
• ASCO 2005

50

• Na základe výsledku studie BR.21 je erlotinib
  registrován k lécbe NSCLC v USA a ve Švýcarsku,
  v EU registracní rízení probíhá

51
Dekuji za pozornost
52
Porovnání nákladu na lécbu

Srovnání režimu Taxotere 75 mg/m2 Erlotinib 150 mg
Cena léku/1 mesíc 39 49.000 Kc (dle povrchu 1,6 2,0 m2) ???
Náklady na aplikaci Práce lékárníka, sestry, infúzní roztok, sety, infúzní pumpa Žádné
Návštevy lékare Každé 3 týdny Každé 4 týdny (nebo méne)
Hlavní toxicita a její zvládání Hematologická Rustové faktory, antibiotika, hospitalizace Kožní Redukce dávky, lokální ošetrení
Laboratorní vyšetrení Hematologie a biochemie každé 3 týdny, pri toxicite casteji
Celkem