NEFROTOXICIDAD

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NEFROTOXICIDAD

• Ponente
• J. F. Delgado

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NEFROTOXICIDAD

• FACTORES ETIOLÓGICOS IMPLICADOS EN LA
  NEFROTOXICIDAD POR CICLOSPORINA
• Aumento de la reactividad vascular a ciertos
  vasoconstrictores.
• Baja reactividad a ciertos vasodilatadores.
• Activación del sistema renina-angiotensina II.
• Aumento del calcio intracelular.
• Lesión endotelial y liberación de endotelina.
• Baja producción de prostaciclinas vasodilatadoras.

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MECANISMO DE LA TOXICIDAD RENAL CRÓNICA DE LA
CICLOSPORINA
? Prostaglandina E2
? TXA2
? Óxido nítrico
Vasoconstricción renal
? Endotelina
? Calcio citoplásmico
? Magnesio citoplásmico
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TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD

• ASPECTOS ESPECÍFICOS
• DEL TRASPLANTE CARDIACO
• Insuficiencia cardiaca crónica
• Activación crónica del sistema renina-angiotensina
  
• Circulación extracorpórea
• Mayores dosis de ciclosporina (30)

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TRASPLANTE HEPÁTICO Y NEFROTOXICIDAD

• Aspectos específicos del trasplante hepático
• Insuficiencia renal funcional (Síndrome
  hepatorrenal)
• Glomerulopatías intrínsecas
• Inespecíficas Gloméruloesclerosis Hepática
• Específicas
• Procesos comórbidos Diabetes

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TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD

• NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CsA
• Básicamente, "funcional".
• Responde a la suspensión/reducción CsA.
• Interacción farmacológica.
• Medidas para reducir su incidencia.

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TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD

• HISTOPATOLOGÍA EN NEFROTOXICIDAD AGUDA
• Epitelio tubular vacuolización, calcificación y
  necrosis
• Vascular
• Daño de la célula endotelial
• Engrosamiento de la íntima
• Hialinosis de grado variable

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NEFROTOXICIDAD

• PROFILAXIS DE LA NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CsA
• Retrasar su introducción
• Inicio a dosis bajas
• Terapia de inducción
• Perfusión intravenosa continua
• Uso de fármacos que mejoran el FPR

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NEFROTOXICIDAD AGUDA
FORMAS CLÍNICAS

• Retraso de la función inicial del injerto.
• Disfunción renal aguda transitoria.
• Vasculopatía aguda síndrome hemolítico urémico.
• Acidosis tubular IV (hipercaliemia y acidosis
  metabólica).
• Hipomagnesemia.

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NEFROTOXICIDAD

• NEFROTOXICIDAD CRÓNICA
• Es un proceso patológico irreversible (?).
• Se correlaciona con dosis y tiempo de exposición
  a CsA.
• La pérdida de función renal en los primeros 6
  meses es un marcador pronóstico.
• El daño histológico es progresivo (?)
• Existe un componente idiosincrásico.

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NEFROTOXICIDAD CRÓNICA

• PATOGENIA
• Toxicidad tubular directa.
• Lesión vascular.
• Fibrosis tubulointersticial

• HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
• Atrofia tubular
• Hialinosis arteriolar
• Glomérulo esclerosis focal
• Fibrosis tubulointersticial

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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TRASPLANTE Y NEFROTOXICIDAD

• FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE
  NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CICLOSPORINA
• Número de episodios de IR inducidos por CsA
• Niveles de CsA en los tres primeros meses
• Número de episodios de IR inexplicados
• Número de fármacos nefrotóxicos
• Número de episodios de rechazo
• Función renal previa al trasplante

Mihatsch, Cli Nephrol 1988.
19
TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD
1 año
4 años
ISHLT. Informe 1999.
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TRASPLANTE HEPÁTICO Y NEFROTOXICIDAD

• 883 receptores de TH (ciclosporina).
• I. renal crónica leve-moderada (Cr gt1,5 mg/dl) en
  78 de los ptes con supervivencia ?5 años.
• 2,8 (25 ptes) desarrollaron IRC grave
  (creatinina gt2,8 mg/dl).
• La mitad de los pacientes con IRC grave
  evolucionaron hacia IRC terminal y 11 (44)
  fallecieron.

Fisher NC et al. Transplantation 1998.
21
TRASPLANTE RENAL Y NEFROTOXICIDAD

• Nefrotoxicidad aguda
• 20 con Tacrolimus y 14 con CsA.
• Nefrotoxicidad crónica
• Difícil individualizar el problema.
• En el 6 de los pacientes es el único factor
  implicado en la nefropatía crónica del injerto.
• A los 2 años, histológicamente está presente en
  el 21 con Tacrolimus y el 17 con CsA.

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NEFROTOXICIDAD

• Estudio de la función renal
• Creatinina sérica
• Aclaramiento de creatinina
• Proteinuria
• Aclaramiento de inulina
• Biopsia renal

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TRASPLANTE NEFROTOXICIDAD
Manejo clínico
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NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CsAACTITUD CLÍNICA
(AÑOS 80-95)

• Triple terapia disminuyendo la dosis de CsA.
• Retirada de CsA y tratamiento con Aza y
  prednisona
• Metaanálisis TxR (Kasiske 2000).
• Resultados dispares en TxH.
• Efecto negativo en TxC.
• Administración de calcioantagonistas.

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TRASPLANTE Y NEFROTOXICIDAD
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NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS.ESTRATEGIA
. NUEVA ERA.

• Adecuado tratamiento de la HTA
  calcioantagonistas/IECA-ARA II.
• Asociar MMF o RAPA y disminuir la dosis de
  CsA/FK506
• TxR, Weir 1998.
• TxH, 4 estudios no comparativos (1999-2000).
• TxC, Estudio multicéntrico español, 2000.

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NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS.ESTRATEGIA
. NUEVA ERA.

• Asociar MMF y/o RAPA y suspender CsA/FK506
• Con MMF es seguro en Tx Renal y hepático. Menos
  datos en Tx Cardiaco.
• Con Rapamicina no hay datos concluyentes.
• Lancet 2000 Rapamicina vs. azatioprina.
• Congreso Mundial de Trasplante 2000 inducción
  con CsA, Rapamicina y esteroides, retirando CsA.
• Los estudios con FK, Rapamicina y esteroides, con
  retirada precoz de FK están en marcha.

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NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS.ESTRATEGIA
. NUEVA ERA.

• Inmunosupresión de inducción sin
  anticalcineurínicos.
• MMF como inmunosupresión básica la incidencia de
  RA es alta para la nueva era inmunosupresora.
• Resultados preliminares de Rapamicina como
  inmunosupresión básica, junto a esteroides y
  AZA/MMF, han mostrado resultados esperanzadores
  en Tx Renal.
• Rapamicina-Tacrolimus se ha mostrado como
  combinación eficaz en un reciente estudio piloto
  en trasplante hepático (Lancet 2000).