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Síndrome doX-frágil
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Síndrome do X-frágil

• é a forma herdada mais comum de deficiência
  mental pode causar também dificuldades de
  aprendizagem e comportamentais
• causada pela repetição ( de 200) CGG (citosina
  e guanina) no gene FMR1 localizado no braço longo
  do cromossomo X
• o fenótipo foi descrito em 1943 por Martin e Bell

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Síndrome do X-frágil

• esta condição é responsável por 30 dos casos de
  deficiência mental ligada ao cromossomo X
• até o momento foram identificadas 105 síndromes
  ligadas ao cromossomo X que cursam com DM (Lubs
  et al., 1996)
• foram identificadas duas desordens associadas a
  sítios frágeis na área Xq27.3
• FRAXE habitualmente associada a formas mais
  leves de DM
• FRAXF que não cursa, obrigatoriamente DM
• para a correta identificação da desordem presente
  é necessário o teste de DNA

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Síndrome do X-frágil

• Lubs (1969) foi o primeiro a identificar um sítio
  frágil no cromossomo X
• Sutherland (1977) mostrou a importância de se
  cultivar as células em meio deficiente em ácido
  fólico
• Turner et al. (1980) reconheceram a associação de
  macroorquidismo, deficiência mental e um sítio
  frágil no cromossomo X como constituindo uma
  condição clínica distinta

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Síndrome do X-frágil
em 1991 foi identificado um defeito ( uma
mutação) no gene FMR1 que determina a síndrome do
X-frágil este gene é responsável pela
codificação de uma proteína essencial (FMR1) para
o funcionamento normal do cérebro
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Síndrome do X-frágil

• a expressão da proteína FMR1 parece ser mais
  abundante em neurônios e testículos o que sugere
  que ela desempenhe alguma função especial nestes
  tecidos
• em ratos (Witt et al., 1995) elevadas
  concentrações foram assinaladas nas sinapses,
  principalmente em áreas envolvidas com
  sinaptogênese no hipocampo, córtex cerebral e
  cerebelo
• a síntese desta proteína parece aumentar quando
  os animais são criados em ambientes enriquecidos,
  levando à modificações nas estruturas sinápticas

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Síndrome do X-frágil

• há evidências de que a proteína FMR1 é importante
  no processo de poda das conexões neuronais que
  ocorre no processo normal de desenvolvimento
• o maior tamanho do hipocampo, núcleo caudado e
  tálamo, descrito em pacientes com X(fra) é
  consistente com uma alteração localizada do
  processo de poda

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Síndrome do X-frágil

• estima-se que esta condição afete 1 2 000 homens
  e
• 14 000 mulheres
• 1260 mulheres é portadora da pré-mutação
• na Inglaterra (Webb et al., 1986 1991)
  encontrou-se a prevalência de 11 040 crianças em
  idade escolar posteriormente corrigiu-se este
  número para 12 200
• em Quebec (Rousseau et al., 1995) encontraram
  pré-mutação em 1259 mulheres doadoras de sangue
  em 1996 os mesmos autores encontraram pré-mutação
  em 1755 homens da população geral em Quebec

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Síndrome do X-frágil

• processo de antecipação foi identificado nesta
  condição
• filhas de homens portadores assintomáticos não
  demonstram DM enquanto que mulheres portadoras
  têm risco de 30 de terem filhas com a síndrome
  do X-frágil com o risco de descendentes afetados
  aumentando a cada geração
• mulheres com pré-mutação não são comprometidas do
  ponto de vista cognitivo mas a pré-mutação tem
  uma grande probabilidade de se expandir para uma
  mutação em gerações subseqüentes
• expansão para mutação completa ocorre apenas
  quando a pré-mutação é transmitida por uma mulher
• homens portadores transmitirão apenas pré-mutação
  porem todas as suas filhas serão portadoras da
  mesma

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Síndrome do X-frágil
a proporção de células afetadas varia de menos de
5 a mais de 60 em média, entre 10 e 40 40
a 50 dos heterozigotos são X-frágil
negativos hoje contamos com a possibilidade do
diagnóstico molecular
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Síndrome do X-frágil

• a combinação CGG (citosina, guanina, guanina) se
  repete de 6 a 52 vezes na população normal, em
  portadores (pré-mutação) de 53 a 200 vezes
  enquanto que em indivíduos afetados repetem-se
  mais de 230 vezes, freqüentemente, mais de 1 000
• nos portadores da mutação completa a proteína
  FMR1 não é produzida e sua ausência causa a
  síndrome do X-frágil

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Síndrome do X-frágil fenótipo

• macroorquidismo
• características faciais
• macrocefalia
• face longa e estreita
• mandíbula proeminente
• orelhas compridas
• filtro longo
• lábio superior fino
• palato arqueado
• mal oclusões
• ptose palpebral

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Síndrome do X-frágil fenótipo

• frouxidão articular
• pés planos
• hérnias
• pectus excavatum
• pele lisa

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Síndrome do X-frágil fenótipo

• a estatura costuma ser aumentada na infância mas
  diminuída na vida adulta
• disfunção hipotalâmica tem sido descrita e seria
  responsável pelas anormalidades no crescimento e
  macroorquidismo
• já foi descrito o fenótipo Sotos na síndrome do
  X-frágil
• nas mulheres, as alterações fenotípicas descritas
  são mais freqüentes naquelas com os maiores
  prejuízos cognitivos

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Síndrome do X-frágil fenótipo

• otites médias recorrentes
• sinusites
• prolapso da válvula mitral (50 dos casos)
• deslocamentos articulares e hérnias são comuns
• convulsões (20 dos casos)
• distúrbios do sono
• estrabismo (30 a 40 dos casos)

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Síndrome do X-frágil fenótipo

• deficiência mental é a manifestação mais
  importante
• mais severa em homens, com QI em torno de 40
• o QI parece declinar
• prejuízos viso-perceptuais
• dispraxias e desajeitamento motor

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Síndrome do X-frágil fenótipo comportamental

• comportamentos autísticos flapping, pobre
  contacto visual, perseveração e defensibilidade
  táctil
• impulsividade
• curto período de atenção
• hiperatividade
• em ambientes muito estimulantes tornam-se
  hiper-alertas

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Síndrome do X-frágil fenótipo comportamental

• muitos pacientes apresentam características de
  autismo mas não se enquadram nos critérios
  diagnósticos aceitos
• aproximadamente 15 dos homens com x-frágil têm
  autismo e aproximadamente 6 dos homens com
  autismo têm X(fra)
• 12 das mulheres autistas têm X(fra)

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Síndrome do X-frágil fenótipo comportamental

• TDAH está presente na maioria dos homens e em
  1/3 das mulheres com X(fra)
• a maioria das meninas com X(fra) demonstra
  timidez e ansiedade social
• alterações do humor são comuns da mesma forma que
  episódios de birra e agressividade

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Síndrome do X-frágil fenótipo comportamental

• 50 das mulheres com a mutação completa têm
  deficiência mental
• as que apresentam a mutação completa e não têm DM
  apresentam um perfil cognitivo que parece ser
  consistente quanto ao padrão porem variável
  quanto ao grau de severidade
• déficits em habilidades viso-espaciais e
  matemáticas
• boas habilidades verbais

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Síndrome do X-frágil fenótipo comportamental

• indivíduos com a pré-mutação podem apresentar
  algumas características fenotípicas da condição
  apesar de serem normais do ponto de vista
  cognitivo
• Franke et al. (1996) descreveram incidência
  aumentada de desordens de ansiedade em mulheres
  com a pré-mutação
• mulheres com a pré-mutação podem ter orelhas
  proeminentes e outras alterações físicas
  habitualmente associadas ao X(fra)

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Síndrome do X-frágil fenótipo comportamental

• Dorn et al. (1994) relataram incidência aumentada
  de problemas do tipo TDAH, alcoolismo, sintomas
  obsessivo-compulsivos e déficits sociais em pais
  portadores comparados a pais não portadores
• Hagerman et al. (1996) descreveram 3 pacientes do
  sexo masculino com pré-mutação (CGG entre 130 e
  210 repetições) com TDAH, dificuldades
  acadêmicas sem deficiência mental, timidez e
  orelhas proeminentes os 3 apresentavam níveis de
  FMR1 ligeiramente diminuídos (entre 70 e 90 dos
  níveis normais)

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Síndrome do X-frágil achados neuroanatômicos

• em 14 homens e 12 mulheres estudados foram
  observados volumes diminuídos do volume cerebelar
  posterior (particularmente lóbulos VI e VII)
• foram descritos aumentos no tamanho do núcleo
  caudado, hipocampo e ventrículos laterais

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Síndrome do sítio frágil do cromossomo X (fra-X)
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Síndrome do sítio frágil do cromossomo X (fra-X)
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Síndrome do X-frágil 22 anos
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Irmãos com a síndrome do X-frágil
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